CN117567392A - 一种紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

一种紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物、其制备方法及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通式(Ⅰ)所示的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物，该类化合物能够调控肿瘤细胞的凋亡及相关蛋白表达而发挥优异地抗肿瘤作用，可应用于包括骨肉瘤、肺癌、肝癌在内的多种肿瘤疾病的治疗中，具有潜在的抗肿瘤研究价值和应用前景，并且制备这些化合物所采用的方法具有原料易得、操作简便、收率高的特点；

Description

一种紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物、其制备方法及医药用途，该类化合物对肿瘤细胞具有抑制作用，其中部分化合物在一定浓度范围内对HDAC1和HDAC2的抑制作用较为突出，可用于制备抗肿瘤药物。
背景技术
紫檀芪是一种天然活性成分，主要存在于紫檀、葡萄及蓝莓中，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等生理活性。与白藜芦醇相比，因其结构中多出的两个甲氧基使之脂溶性更强，细胞穿透能力更强，所以其抗肿瘤活性更好。但是紫檀芪结构稳定性低、生物半衰期短，影响了其进一步开发应用。
另外，丹皮酚作为中药丹皮的主要活性成分，其抗肿瘤作用的研究也受到广泛关注。研究发现丹皮酚对肝癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤均具有抗癌作用。丹皮酚可以通过抑制肿瘤细胞增殖，影响肿瘤细胞周期，调控凋亡相关因子及相关通路，从而抑制肿瘤细胞转移，发挥抗肿瘤作用。但是丹皮酚存在易升华、水溶性差及在体内代谢速率较快等不足，使其临床应用受到一定的限制。
因此，无论是紫檀芪还是丹皮酚，这些抗肿瘤作用已得到证实的有效成分，在实际应用方面均存在局限性使得难以真正发挥其在抗肿瘤方面的潜力。通过药物化学结构修饰将二者结合，设计、合成一些新型结构紫檀芪类化合物，以增强抗肿瘤活性，改善理化性质，提高其应用性，为抗肿瘤药物的研发提供物质支持具有重要意义。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物、其制备方法及医药用途。利用药物化学生物电子等排体和拼合原理，以紫檀芪为先导化合物，与经过结构修饰的丹皮酚结合，设计、合成出一系列抗肿瘤效果突出，化合物结构稳定性好，应用性强的新型结构的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物，具有非常重要的临床应用前景和实际价值。
本发明的第一方面，提供一种通式(Ⅰ)所示的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物；
其中，R为含氮基团。
根据本发明的具体实施方式，含氮基团选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、N-(2-羟基烷基)哌嗪基、N-烷基哌嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、N-烷基-1-苯基烷胺基、4-羟基哌啶基、哌嗪-1-甲酸烷基酯基中的任意一种；优选地，N-(2-羟基烷基)哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-烷基-1-苯基烷胺基、哌嗪-1-甲酸烷基酯基中的烷基为C1～C4的烷基，优选为C1～C2的烷基。
本发明的第二方面，提供一种前述的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、在碱性条件下，将紫檀芪、甲醚化试剂与溶剂接触进行甲醚化反应，得到如式(1)所示的化合物，反应式如下：
S2、在冰浴条件下，将甲酰化试剂、酸性氯化物与式(1)所示化合物接触进行Vilsmeier-Haack反应，得到如式(2)所示的化合物，反应式如下：
S3、在碱性条件下，将式(3)所示化合物、式(4)所示化合物与溶剂接触进行亲核取代反应，得到如式(5)所示的化合物，反应式如下：
其中，X为卤素；
S4、在碱性条件下，将式(2)所示化合物、式(5)所示化合物与溶剂接触进行羟醛缩合反应，得到如式(6)所示化合物，反应式如下：
S5、在碱性条件下，将式(6)所示化合物、式(7)所示化合物、缩合剂与溶剂接触进行酸铵缩合反应，得到如式(I)所示的化合物，反应式如下：
其中，式(7)所示化合物为含氮化合物，优选为吗啉、吡咯烷、哌啶、N-(2-羟基烷基)哌嗪、N-烷基哌嗪、1,2,3,4-四氢异喹啉、N-烷基-1-苯基烷胺、4-羟基哌啶、哌嗪-1-甲酸烷基酯中的任意一种；优选地，N-(2-羟基烷基)哌嗪、N-烷基哌嗪、N-烷基-1-苯基烷胺、哌嗪-1-甲酸烷基酯中的烷基为C1～C4的烷基，优选为C1～C2的烷基；R的定义同权利要求1。
根据本发明的具体实施方式，步骤S1中，紫檀芪与甲醚化试剂的摩尔比为1:2～4；优选地，碱包括氢氧化钠，溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺；优选地，反应温度为40～80℃，反应时间为4～8h。
根据本发明的具体实施方式，步骤S2中，式(1)所示化合物与酸性氯化物的摩尔比为1:5～10；优选地，甲酰化试剂包括N,N-二甲基甲酰胺；优选地，反应温度为30～60℃，反应时间为1～2h。
根据本发明的具体实施方式，步骤S3中，式(4)所示化合物与式(3)所示化合物的摩尔比为1:2～4；优选地，碱包括氢氧化钠，溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺；优选地，反应温度为40～80℃，反应时间为2～4h。
根据本发明的具体实施方式，步骤S4中，式(2)所示化合物与式(5)所示化合物的摩尔比为1:2～4；优选地，碱包括吡咯烷，溶剂包括无水乙醇；优选地，反应温度为30～60℃，反应时间为24～36h。
根据本发明的具体实施方式，步骤S5中，式(6)所示化合物与式(7)所示化合物的摩尔比为1:2.5～5；优选地，碱包括N,N-二异丙基乙胺，缩合剂包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺；优选地，反应温度为30～60℃，反应时间为4～8h。
本发明的第三方面，提供一种药物制剂，它是以前述的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物为唯一有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成的药学上可接受的任何药物剂型；优选地，药物制剂的剂型为片剂、滴丸、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂、纳米制剂中的任意一种。
本发明的第四方面，提供前述的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物或药物制剂在制备抗肿瘤药物中的用途；优选地，前述的肿瘤为骨肉瘤、肺癌、肝癌中的任意一种。
本发明的有益效果为：
本发明设计并合成了一系列具有新型结构的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物，通过将紫檀芪结构中的酚羟基甲氧基化提高了抗氧化稳定性，通过引入醛基与丹皮酚乙酸进行拼合形成查尔酮类衍生物以提升抗肿瘤活性。然后再与不同的有机胺形成酰胺结构。本发明化合物能够调控肿瘤细胞的凋亡及相关蛋白表达而发挥优异地抗肿瘤作用，其中化合物I1对U-2OS细胞的IC50值达到了6.10±1.11μmol/L，该化合物在25μmol/L时，对HDAC1和HDAC2的抑制率可达40％左右，明显优于阳性对照，可见抗肿瘤作用显著。本发明化合物可应用于包括骨肉瘤、肺癌、肝癌在内的多种肿瘤疾病的治疗中，具有潜在的抗肿瘤研究价值和应用前景。并且，制备这些化合物所采用的方法具有原料易得、操作简便、收率高的特点。
附图说明
图1为本发明紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物的结构示意图；
图2化合物I1、I7和西达本胺对HDAC1的抑制率；
图3为化合物I1、I7和西达本胺对HDAC2的抑制率。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物Ⅰ1的合成
(E)-1,3-二甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯基)苯(化合物1)的合成：
将紫檀芪(5.00g，19.53mmol)加入干净的100mL圆底烧瓶，然后加入DMF(30mL)、氢氧化钠(1.56g，39.06mmol)搅拌15min，再向其中加入硫酸二甲酯(3.70mL，39.06mmol)，60℃反应4h后，TLC监测反应基本完成，将反应液倒入300mL水中，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得粗品，经柱层析(DCM:PE＝1：3)纯化，得白色产物4.68g，即化合物1，收率88.75％。
化合物1的表征数据：HRMS(m/z)：271.1283[M+H]+(理论值：271.1256)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.04(d,J＝16.3Hz,1H),6.94–6.88(m,3H),6.65(d,J＝2.2Hz,2H),6.38(t,J＝2.1Hz,1H),3.83(s,9H)。
(E)-2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲醛(化合物2)的合成：
将化合物1(4g，14.81mmol))加入干净的100mL圆底烧瓶，然后加入DMF(20mL)，冰盐浴至0℃以下，缓慢滴加三氯氧磷(5.20mL，74.07mmol)，滴毕，升温至40℃开始反应，TLC监测反应，待反应结束，将反应液缓慢滴加至冰水中，并用NaHCO3将反应液pH调至中性，抽滤，得粗产品，乙酸乙酯重结晶，得黄色固体2.17g，即化合物2，收率为49.17％。
化合物b的表征数据：HRMS(m/z)：299.1237[M+H]+(理论值：299.1205)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.53(d,J＝5.5Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.25(d,J＝3.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),6.38(d,J＝7.1Hz,1H),3.93–3.87(m,6H),3.85–3.81(m,3H)。
3-甲氧基-5-乙酰基-苯氧乙酸(化合物5)的合成：
将丹皮酚(5g，30.12mmol)加入干净得100mL圆底烧瓶，然后向反应瓶中加入DMF(20mL)，NaOH(7.23g，180.72mmol)搅拌15min，再向其中加入溴乙酸(8.37g，60.24mmol)，60℃反应2h后，TLC监测反应基本完成，将反应液倒入冰水中，稀盐酸调pH至1～2，抽滤，无水乙醇重结晶得白色固体3.92g，即化合物(5)，收率为58.10％。
化合物(5)的表征数据：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),4.73(d,2H),3.88(s,3H),2.61(d,3H).HRMS(m/z)：225.0692[M+H]+(理论值：225.0685)。
2-(2-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基)丙烯酰基)-5-甲氧基苯氧基)乙酸(化合物6)的合成：
将化合物(2)(2g，6.71mmol)加入干净的50mL圆底烧瓶，然后向反应瓶中依次加入无水乙醇(10mL)，化合物(5)(2.25g，10.07mmol)，吡咯烷(1.11mL，13.42mmol)，40℃反应24h后，TLC监测反应基本完成，将反应液倒入冰水中，稀盐酸调pH至1～2，抽滤，乙酸乙酯重结晶得黄色固体3.14g，即化合物(6)，收率为92.85％。
化合物(6)的表征数据：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.19(d,J＝15.7Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.48–7.43(m,2H),7.37(d,J＝15.7Hz,1H),7.29(d,J＝16.0Hz,1H),6.96–6.91(m,2H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.56–6.52(m,2H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),4.79(s,2H),3.91(s,6H),3.85(d,J＝2.2Hz,6H).HRMS(m/z)：505.1798[M+H]+(理论值：505.1784)。
化合物I1的合成：
将吗啉(0.10mL，0.10mmol)加入干净的25mL圆底烧瓶，然后加入DMF(3mL)，再依次加入化合物(d)(0.20g，0.40mmol)，HATU(33.32g，0.87mmol)，DIPEA(11.33mg，0.87mmol)，40℃搅拌反应，TLC监测反应至结束，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤回收滤液得黄色油状物，柱层析(DCM:MeOH＝60:1)得黄色固体0.12g，即化合物I1，收率为52.36％，m.p.116.8～117.4℃。
化合物I1的表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝15.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝30.3Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(d,J＝11.7Hz,2H),6.88(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.60–6.49(m,2H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),4.56(s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.48(dt,J＝15.4,5.4Hz,8H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.27,166.58,166.47,165.73,161.51,159.92,156.73,137.84,135.46,130.59,129.71,129.26,125.76,124.49,122.78,120.35,118.93,113.28,109.68,109.30,102.11,99.09,66.73,64.35,64.33,55.21,55.10,54.64,54.32,43.29,43.27.HRMS(m/z)：574.2375[M+H]+(理论值：574.2363)。
实施例2：化合物Ⅰ2的合成
制备方法同实施例1，只是将实施例1中的吗啉替换为吡咯烷，得到化合物Ⅰ2。
化合物Ⅰ2的表征数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝15.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(d,J＝16.0Hz,1H),6.95–6.88(m,2H),6.87(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.55(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.41(d,J＝2.3Hz,1H),4.45(s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.37(t,J＝6.9Hz,2H),3.31(t,J＝6.7Hz,2H),1.80–1.67(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.29,166.89,166.77,165.73,160.51,159.38,156.83,138.84,134.46,129.59,128.71,128.46,125.76,124.39,123.78,120.75,118.44,113.36,110.38,110.80,103.11,99.05,66.25,54.91,54.73,54.64,54.32,45.43,45.58,24.86,22.47.HRMS(m/z)：558.2436[M+H]+(理论值：558.2414)。
实施例3：化合物Ⅰ3的合成
制备方法同实施例1，只是将实施例1中的吗啉替换为哌啶，得到化合物Ⅰ3。
化合物Ⅰ3的表征数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝15.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(d,J＝16.0Hz,1H),6.92(d,J＝16.1Hz,2H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),6.57–6.51(m,2H),6.42(d,J＝2.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.40(t,J＝5.5Hz,2H),3.30(t,J＝5.5Hz,2H),1.48(d,J＝5.1Hz,2H),1.38(d,J＝7.0Hz,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.27,166.57,166.17,165.82,160.21,159.64,156.25,138.69,134.51,129.73,128.62,128.45,125.66,124.83,123.71,120.69,118.49,113.29,110.25,110.05,103.61,99.41,66.35,54.74,54.58,54.37,54.28,44.59,44.53,24.63,24.61,22.25.HRMS(m/z)：572.2593[M+H]+(理论值：572.2570)。
实施例4：化合物Ⅰ4的合成
制备方法同实施例1，只是将实施例1中的吗啉替换为N-(2-羟乙基)哌嗪，得到化合物Ⅰ4。
化合物Ⅰ4的表征数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(d,J＝15.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),6.94–6.88(m,2H),6.88(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.3Hz,1H),4.55(s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.59(q,J＝5.8,5.3Hz,1H),3.51(q,J＝4.5,3.8Hz,4H),3.44(t,J＝4.9Hz,2H),2.39(t,J＝5.3Hz,2H),2.31(p,J＝4.8Hz,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.85,166.95,166.87,165.69,161.13,159.47,156.62,138.75,134.52,129.77,128.63,128.36,125.87,124.71,123.64,120.81,118.55,113.47,110.64,110.35,103.29,99.15,66.37,58.71,57.61,54.85,54.73,54.64,54.19,50.56,50.53,43.42,43.38.HRMS(m/z)：617.2792[M+H]+(理论值：617.2785)。
实施例5：化合物Ⅰ5的合成
制备方法同实施例1，只是将实施例1中的吗啉替换为N-甲基哌嗪，得到化合物Ⅰ5。
化合物Ⅰ5的表征数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝15.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝15.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝15.8Hz,1H),6.95–6.86(m,3H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(dd,1H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(d,J＝2.3Hz,1H),4.54(s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.52(t,J＝5.0Hz,2H),3.43(t,J＝5.0Hz,2H),2.26–2.17(m,4H),2.15(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.35,166.72,166.84,165.65,160.82,159.27,156.73,138.93,134.58,129.58,128.65,128.55,125.73,124.47,123.86,120.72,118.38,113.40,110.42,110.74,103.29,99.15,66.06,54.91,54.70,54.64,54.32,54.15,54.12,45.59,45.45,44.17.HRMS(m/z)：587.2693[M+H]+(理论值：587.2679)。
实施例6：化合物Ⅰ6的合成
制备方法同实施例1，只是将实施例1中的吗啉替换为N-乙基哌嗪，得到化合物Ⅰ6。
化合物Ⅰ6的表征数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝15.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝15.9Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),7.33–7.27(m,1H),6.94–6.86(m,4H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.2Hz,1H),6.41(d,J＝2.3Hz,1H),4.54(s,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,4H),3.52(t,J＝5.2Hz,2H),3.43(t,J＝5.0Hz,2H),2.30–2.19(m,4H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.85,166.38,166.77,165.68,160.35,159.28,156.73,138.76,134.39,129.68,128.73,128.66,125.71,124.27,123.53,120.75,118.64,113.56,110.33,110.65,100.26,99.15,66.36,54.81,54.72,54.54,54.32,51.42,51.07,45.42,12.15.HRMS(m/z)：601.2851[M+H]+(理论值：601.2836)。
实施例7：化合物Ⅰ7的合成
制备方法同实施例1，只是将实施例1中的吗啉替换为1,2,3,4-四氢异喹啉，得到化合物Ⅰ7。
化合物Ⅰ7的表征数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(dd,J＝15.8,8.0Hz,1H),7.78–7.70(m,1H),7.54–7.27(m,4H),7.18–7.03(m,3H),7.02–6.77(m,4H),6.69(dd,J＝11.2,2.3Hz,1H),6.61–6.49(m,2H),6.43–6.31(m,1H),4.69–4.40(m,4H),3.96–3.86(m,3H),3.86–3.69(m,9H),3.69–3.59(m,2H),2.82–2.61(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.15,166.73,166.68,165.79,162.17,159.69,156.73,138.94,134.59,132.87,130.42,129.37,128.86,128.58,125.71,124.51,124.42,124.32,124.07,123.43,122.71,120.88,118.52,113.46,110.32,110.73,103.14,99.06,66.18,54.87,54.65,54.62,54.28,50.23,45.72,29.89.HRMS(m/z)：620.2692[M+H]+(理论值：620.2570)。
实施例8：化合物Ⅰ8的合成
制备方法同实施例1，只是将实施例1中的吗啉替换为N-甲基-1-苯基甲胺，得到化合物Ⅰ8。
化合物Ⅰ8的表征数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(dd,J＝22.3,15.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.54–7.27(m,4H),7.25–7.19(m,3H),7.10(dd,J＝6.7,2.9Hz,1H),6.99–6.92(m,1H),6.92–6.78(m,3H),6.73–6.65(m,1H),6.60–6.52(m,1H),6.50(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(t,J＝2.6Hz,1H),4.55(d,J＝13.9Hz,2H),4.44(d,J＝6.6Hz,2H),3.89(d,J＝1.3Hz,3H),3.87–3.81(m,6H),3.80(d,J＝2.8Hz,3H),2.80(t,J＝6.4Hz,3H),0.92–0.80(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.30,166.65,166.53,165.72,161.52,159.32,156.81,139.77,138.81,134.52,129.54,128.71,128.54,125.68,125.14,124.35,124.17,124.06,123.78,120.71,118.36,113.73,110.46,110.92,103.12,99.27,66.57,54.81,54.70,54.64,54.32,52.18,32.49.HRMS(m/z)：608.2593[M+H]+(理论值：608.2570)。
实施例9：化合物Ⅰ9的合成
制备方法同实施例1，只是将实施例1中的吗啉替换为4-羟基哌啶，得到化合物Ⅰ9。
化合物Ⅰ9的表征数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝15.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),7.42(t,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝16.0Hz,1H),6.95–6.88(m,2H),6.88(t,J＝2.1Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.51(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.92(d,J＝5.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.78–3.71(m,1H),3.17–3.05(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.59(s,2H),1.37–1.26(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.76,166.25,166.13,165.69,160.51,159.42,156.73,138.92,134.55,129.68,128.82,128.52,125.81,124.25,123.83,120.57,118.51,113.39,110.45,110.71,103.16,99.07,66.05,64.23,54.71,54.60,54.44,54.32,41.02,32.03.HRMS(m/z)：588.2537[M+H]+(理论值：588.2519)。
实施例10：化合物Ⅰ10的合成
制备方法同实施例1，只是将实施例1中的吗啉替换为哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到化合物Ⅰ10。
化合物Ⅰ10的表征数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝15.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.46–7.43(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.29(d,J＝12.0Hz,1H),6.95–6.89(m,2H),6.89(d,J＝1.9Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),4.56(s,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.48–3.35(m,4H),3.33–3.22(m,4H),1.44(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.36,166.50,166.41,165.72,160.51,159.29,156.73,152.82,138.76,134.42,129.65,128.61,128.36,125.76,124.25,123.66,120.74,118.41,113.28,110.34,110.82,103.11,99.05,76.41,66.06,54.51,54.46,54.24,54.12,44.54,43.97,26.39.HRMS(m/z)：673.3071[M+H]+(理论值：673.3047)。
实验例抗肿瘤活性研究
1、体外抗肿瘤细胞活性实验
采用MTT法评价目标化合物对人肝癌细胞HepG2、人非小细胞肺癌细胞A549、人骨肉瘤细胞U-2OS的体外抗肿瘤活性，以先导化合物紫檀芪、5-氟尿嘧啶和顺铂作为阳性对照。将对数生长期的3种细胞均接种到96孔板中，细胞密度约为3000个/孔，药物浓度设置为6.25、12.5、25、50、100μmol/L；作用24h后，每孔加入MTT溶液10mL，放在相同条件下培养2h左右。最后，用酶标仪测定450nm处的吸光度(OD值)。每组实验重复三次，每次实验相互独立。
用公式算出不同浓度化合物对应的抑制率后，使用Origin软件拟合抑制曲线，可得IC50值。IC50值以均数±标准差的形式置于表2中。
表2目标化合物Ⅰ1～I10对三种细胞的IC50值
实验结果表明大多数目标化合物对所选的肿瘤细胞都显示了较好的抑制活性，而人骨肉瘤细胞U-2OS细胞对大部分目标化合物更为敏感，说明目标化合物对于U-2OS细胞的抑制效果更好。化合物I1的抗肿瘤活性明显优于其他化合物和紫檀芪，对HepG2、U-2OS、A549三种细胞的IC50值分别为17.02、6.10、7.31μM；相比于化合物I3，化合物I7对三种细胞的抑制活性均优于先导化合物紫檀芪，其中对人骨肉瘤细胞U-2OS最好，IC50值为7.08μM，说明苯环的引入能够增强化合物的活性。
因此，优选出化合物I1和I7进行深入体外抗肿瘤活性研究。
2、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制实验
取对数生长期的贴壁细胞U-2OS细胞，将细胞悬液密度调整为1×10/Ml，接种于六孔板中，设不同浓度给药组和阴性对照组，细胞接种24h待细胞贴壁完全之后，吸出培养基给药培养24h后，吸出培养基再加PBS洗涤之后，加胰酶将贴壁细胞消化成单细胞悬液，然后加培养基终止消化。随后将细胞溶液加入EP管中离心弃上清液，再加入预冷的PBS洗涤一次，最后加入100μL裂解液在超声破碎仪上超声破碎30s，离心取上清液。得到细胞内蛋白样品，将样品放置于-20℃保存。
使用人组蛋白去乙酰化酶酶联免疫分析试剂盒，分别设空白孔，阴性对照孔，标准孔和给药孔。得育完成后，使用酶标仪测定450nm波长下OD值，根据标准品得到标准曲线，再计算不同浓度给药组的HDAC浓度浓度。每组实验重复三次，每次实验相互独立。通过下式计算去乙酰化蛋白酶活性抑制率。
HDAC是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。在肿瘤细胞中，HDAC的过度表达导致去乙酰化作用增强，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因的表达，通过抑制HDAC的活性，从而调控细胞凋亡及相关蛋白的表达，达到抗肿瘤的目的。以西达本胺为阳性对照药，使用酶联免疫法计算化合物I1和I7不同浓度给药组的HDAC1和HDAC2的浓度，同时计算化合物I1和I7不同浓度给药组的抑制率。
结果如图2和图3所示，当浓度达到25μmol/L时，化合物I1对HDAC1和HDAC2的抑制率均可达到40％左右，抑制活性与阳性对照药西达本胺相当，且此浓度范围内与抑制率之间呈量效关系。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.通式(Ⅰ)所示的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物；
其中，R为含氮基团。
2.根据权利要求1所述的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物，其特征在于，所述含氮基团选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、N-(2-羟基烷基)哌嗪基、N-烷基哌嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、N-烷基-1-苯基烷胺基、4-羟基哌啶基、哌嗪-1-甲酸烷基酯基中的任意一种；
优选地，所述N-(2-羟基烷基)哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-烷基-1-苯基烷胺基、哌嗪-1-甲酸烷基酯基中的烷基为C1～C4的烷基，优选为C1～C2的烷基。
3.一种权利要求1或2所述的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在碱性条件下，将紫檀芪、甲醚化试剂与溶剂接触进行甲醚化反应，得到如式(1)所示的化合物，反应式如下：
S2、在冰浴条件下，将甲酰化试剂、酸性氯化物与式(1)所示化合物接触进行Vilsmeier-Haack反应，得到如式(2)所示的化合物，反应式如下：
S3、在碱性条件下，将式(3)所示化合物、式(4)所示化合物与溶剂接触进行亲核取代反应，得到如式(5)所示的化合物，反应式如下：
其中，X为卤素；
S4、在碱性条件下，将式(2)所示化合物、式(5)所示化合物与溶剂接触进行羟醛缩合反应，得到如式(6)所示化合物，反应式如下：
S5、在碱性条件下，将式(6)所示化合物、式(7)所示化合物、缩合剂与溶剂接触进行酸铵缩合反应，得到如式(I)所示的化合物，反应式如下：
其中，式(7)所示化合物为含氮化合物，优选为吗啉、吡咯烷、哌啶、N-(2-羟基烷基)哌嗪、N-烷基哌嗪、1,2,3,4-四氢异喹啉、N-烷基-1-苯基烷胺、4-羟基哌啶、哌嗪-1-甲酸烷基酯中的任意一种；
优选地，所述N-(2-羟基烷基)哌嗪、N-烷基哌嗪、N-烷基-1-苯基烷胺、哌嗪-1-甲酸烷基酯中的烷基为C1～C4的烷基，优选为C1～C2的烷基；
R的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，紫檀芪与甲醚化试剂的摩尔比为1:2～4；
优选地，所述碱包括氢氧化钠，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，所述反应温度为40～80℃，反应时间为4～8h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，式(1)所示化合物与酸性氯化物的摩尔比为1:5～10；
优选地，所述甲酰化试剂包括N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，所述反应温度为30～60℃，反应时间为1～2h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，式(4)所示化合物与式(3)所示化合物的摩尔比为1:2～4；
优选地，所述碱包括氢氧化钠，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，所述反应温度为40～80℃，反应时间为2～4h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，式(2)所示化合物与式(5)所示化合物的摩尔比为1:2～4；
优选地，所述碱包括吡咯烷，所述溶剂包括无水乙醇；
优选地，所述反应温度为30～60℃，反应时间为24～36h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中，式(6)所示化合物与式(7)所示化合物的摩尔比为1:2.5～5；
优选地，所述碱包括N,N-二异丙基乙胺，所述缩合剂包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，所述反应温度为30～60℃，反应时间为4～8h。
9.一种药物制剂，其特征在于：它是以权利要求1或2所述的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物为唯一有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成的药学上可接受的任何药物剂型；
优选地，所述药物制剂的剂型为片剂、滴丸、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂、纳米制剂中的任意一种。
10.权利要求1或2所述的紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物或权利要求9所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的用途；优选地，所述肿瘤为骨肉瘤、肺癌、肝癌中的任意一种。
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