CN111620816A - 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种通式(I)所示的化合物及其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为AT2R调节剂的用途，其中R1如说明书中所定义。

Description

螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及对AT2R具有调节功能的螺桨烷类衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。
背景技术
血管紧张素II2型受体（Angiotensin II type 2 receptor，AT2R）是血管紧张素II（Angiotensin II，Ang II）的结合受体。Ang II是由血管紧张素I（Angiotensin I，AngI）在血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的作用下生成的寡肽类激素，具有多种生理功能。已知参与介导Ang II活性的受体主要有两种，分别是Ang II 1型受体（AT1R）和2型受体（AT2R）。
根据其发病原因，慢性痛可以分为炎性痛、神经病理性痛和癌性痛等三种主要类型。目前，对于神经病理性痛和癌性痛的治疗最为棘手。现有的临床用药主要存在药效弱、中枢副作用明显等问题。多项研究显示，AT2R特异性拮抗剂对神经病理性痛(Rice, Dworkin etal. The Lancet 2014,383(9929): 1637-1647)，癌症诱发的骨痛(Muralidharan, Wyseet al. Pain Med 2014, 15(1): 93-110.)和炎性痛(Chakrabarty, Liao et al. J Pain2013, 14(10): 1053-1065)等多种类型的疼痛都具有一定的疗效。与传统镇痛药物主要通过作用于中枢神经系统靶点发挥镇痛作用不同，多项研究表明，AT2R特异性拮抗剂的镇痛机制主要作用于外周神经系统(Shepherd, Mickle et al. Proc Natl Acad Sci U S A2018,115(34): E8057-E8066.)，因此，AT2R特异性拮抗剂药物不必进入中枢神经系统即可发挥镇痛作用，从而可以避免传统镇痛药物常见的中枢副作用。综上，AT2R特异性拮抗剂有望开发成更安全，更有效，更广谱的新一代镇痛药物。
骨质疏松症是骨质形成与吸收的平衡发生紊乱导致的骨病,以骨质疼痛，易骨折为特征。研究显示，AT2R及ACE等血管紧张素系统中的关键蛋白在骨质中均有表达。AT2R特异性拮抗剂能够增加骨骼中的骨质含量，具有潜在的预防或治疗骨质疏松症的功效(Izu,Mizoguchi et al. J Biol Chem 2009,284(8): 4857-4864.)。肿瘤的发生是由细胞的异常增生引起的。在肿瘤的发生过程中，还常伴随血管的异常生成，为肿瘤组织的生长提供营养物质。研究显示，AT2R特异性拮抗剂可以同时抑制肿瘤细胞增生及血管生成，具有抗肿瘤的功效(Clere, Corre et al. Int J Cancer 2010,127(10): 2279-2291.)。甲状腺功能亢进导致甲状腺激素分泌过多，可引起心脏肥大。研究显示，AT2R特异性拮抗剂可以减缓由甲亢导致的心脏肥大，具有预防或治疗甲亢性心脏病的功效(Carneiro-Ramos, Diniz etal. Basic Res Cardiol 2010,105(3): 325-335.)。肺纤维化是由于肺脏受到损伤后过度纤维化修复导致的肺部病变，患者由于肺部功能受到损害，影响正常的呼吸功能。Waseda等的研究报道了抑制AT2R的功能可以延缓肺纤维化的发生，提示AT2R特异性拮抗剂具有潜在的延缓肺纤维化功效(Waseda, Yasui et al. Respir Res 2008,9: 43.)。记忆能力是大脑的重要功能。有研究显示，Ang II特异的通过作用于AT2R阻碍记忆的形成，提示AT2R特异的拮抗剂可以用来改善大脑的记忆功能(Kerr, Bevilaqua et al. Psychopharmacology2004,179(3): 529-535.)。肥胖症是当代社会常见的慢性代谢性疾病。有研究显示，AT2R敲除的实验小鼠，在高脂饮食的条件下不易发生肥胖，AT2R特异的拮抗剂可以有效减少脂肪细胞中葡萄糖向脂肪的转化，提示AT2R拮抗剂具有潜在的预防肥胖的功效(Yvan-Charvet,Even et al. Diabetes 2005,54(4): 991-999)。肾衰竭是肾功能部分或全部丧失的一种病理状态，对于该疾病的治疗目前最有效的手段为肾脏移植。Cao等人研究发现，AT2R特异性拮抗剂具有保护肾脏，延缓肾衰竭的功效(Cao et al.Journal of the AmericanSociety of Nephrology 2002,13(7): 1773-1787.)。
发明内容
本发明的一个目的在于提供通式(
Figure RE-983217DEST_PATH_IMAGE001
)所示的化合物。
本发明的另一个目的在于提供通式(
Figure RE-250250DEST_PATH_IMAGE001
)所示化合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供通式(
Figure RE-511467DEST_PATH_IMAGE001
)所示化合物作为AT2R调节剂的用途，从而在制备用于预防、治疗或改善与AT2R有关的疾病的药物中的应用，所述疾病如疼痛、骨质疏松症、肿瘤、甲亢性心脏病、肺纤维化、肥胖症和肾衰竭。
本发明的另一个目的在于提供通式(
Figure RE-242663DEST_PATH_IMAGE001
)所示化合物作为AT2R调节剂的用途，从而在制备用于预防、治疗或改善疼痛药物中的应用，所述疼痛所述的疼痛选自神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。
本发明提供了一种如式I所示的化合物，
Figure RE-236027DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R1独立地选自H、卤素、CN、取代的C1-3烷基、苯基、-NR2R3、-NC(=O)R2R3，所述取代基独立地选自：羟基和C1-3烷氧基；
R2或R3独立地选自H、C1-3烷基和叔丁氧羰基。
在一优选的实施方式中，所述的化合物独立地选自:
Figure RE-52673DEST_PATH_IMAGE003
Figure RE-55264DEST_PATH_IMAGE004
Figure RE-578649DEST_PATH_IMAGE005
Figure RE-805231DEST_PATH_IMAGE006
本发明还提供上文所述的化合物在制备治疗或预防下列疾病的药物中的用途：疼痛、骨质疏松症、肿瘤、甲亢性心脏病、肺纤维化、肥胖症和肾衰竭。
在一优选的实施方式中，所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。
本发明还提供一种化合物I的制备方法，如下所示，包括以下步骤：
Figure RE-46857DEST_PATH_IMAGE007
化合物Ia和化合物B反应得到Ib，Ib水解得到化合物I，其中W和Z独立地选自Cl、Br、I、OH、OTs、OTf和OMs，其中R1上文中所定义。
具体实施方式
除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本发明时使用的各种术语的意义和范围。
无论是单独出现还是组合出现，一般术语的下列定义均适用。
本申请中使用的命名规则是基于ChemDraw产生的IUPAC 系统命名。在本文中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。
除特别说明外，术语“取代的”是指指定的基团或部分可以具有1、2、3、4、5 或6个取代基。当基团上可以具有多个取代基并且给出了多种可能的取代基时，所述取代基独立选择，不必是相同的。
术语“未取代的”是指指定的基团上不具有取代基。
术语“任选取代的”是指指定的基团是未取代的或者是被一个或多个独立选自可能的取代基所取代的。
当指明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指一个取代至取代的最多可能的数目，即取代一个氢至所有的氢均被取代基取代。除特别指明外，优选1、2、3、4或5个取代基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
制备方法
本发明还涉及生产上文定义的通式(I)化合物的方法，该方法如下所示
Figure RE-587560DEST_PATH_IMAGE008
化合物Ia和化合物B反应得到Ib，Ib水解得到化合物I，其中W和Z选自Cl、Br、I、OH、OTs、OTf和OMs，其中R1、R2或R3如上文所定义。反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，所述反应可以在LDA、Cs2CO4、K2CO4、NaH、叔丁醇钾或钠等下、在适当的溶剂( 如二氧六环) 中、在室温下( 如20℃ ) 下进行。或者是利用Mitsunobu条件（PPh3，DEAD）、相转移催化剂（TBAB，冠醚）等生成醚的生产条件。
药物组合物
本发明提供含治疗有效量的AT2R拮抗剂的药物合物的用途。尽管用于本发明治疗的AT2R拮抗剂可以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种添加剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和／或其它常规的药物辅料一起混合成药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供含AT2R拮抗剂的药物组合物，其中AT2R拮抗剂与一种或多种药学上可接受的载体、和任选地与其它本领域已知的或使用的治疗性的和／或预防性的组份混合。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。
用于本发明的药物组合物可以是那些适合于经口、直肠、支气管、鼻腔、肺、局部（包括颊内和舌下）、经皮、阴道或肠胃外（包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内的、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注）给药的组合物，或那些以适合于吸入或喷洒给药的形式，包括粉末和液体气雾剂给药、或缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的例子包括含本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，其中基质可以是成形的制品形式，例如膜或微囊。
因此可将用于本发明的化合物与常规的添加剂、或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。诸如此类的形式包括固体（尤其是片剂、填充胶囊、粉末以及丸剂的形式）、和液体（尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂）、和填充上述形式的胶囊、所有口服给药的形式、直肠给药的栓剂、以及肠胃外给药的无菌可注射的溶液。诸如此类药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分，这类单位剂量形式可含与所需的每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
用于本发明的化合物可以各种的口服的和胃肠外的剂型给药。对本说领域的技术人员来说下述的剂型可含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
为将用于本发明的化合物制成药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、九剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。
粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。
片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末和片剂优选地含5%或10%到约70%的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。术语“制剂”包括含与作为载体的囊化材料配制的活性化合物，囊化材料提供囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，这样与其结合在一起。同样地，制剂包括扁囊剂和锭剂( lozenges)。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
为制备栓剂，首先将低熔点的蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将该熔化的均匀混合物倒入适当大小模具中，让其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，组合物除含活性成分外还含本领域已知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。
因此用于本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药（例如注射，如快速浓注或连续输注）的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和／或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。
适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和／或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口腔局部给药的组合物包括在调味基质通常为蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶中含有活性成分的锭剂(lozenges)；在惰性的基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含活性成分的锭剂( pastilles)；以及在合适的液体载体中含活性成分的漱口药。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用到鼻腔。该组合物可以是单剂量或多剂量的形式。
呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。
另外活性成分可以是干粉的形式，例如化合物与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒（如明胶的胶裘或药筒）中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。
在用于呼吸道给药的组合物（包括鼻内用的组合物）中，通常化合物具有小的粒度，例如为5微米或更小数量级的粒度。这样的粒度可以用本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分成合适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是封装的制剂，其中密封包装中含分离的大量制剂，如封装的片剂、胶囊和装入小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁裘剂或锭剂(lozenge)本身，或可以是任何封装形式的适量上述胶囊、片剂等。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续的输液为优选的组合物。关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学) (MaackPublishingCo.,Easton,PA)的最新的版本上见到。
本发明的药物组合物还可同时与其它治疗疼痛、骨质疏松症、肿瘤、甲亢性心脏病、肺纤维化、肥胖症和肾衰竭的药物联合使用，包括但不限于吗啡、加巴喷丁等。因此，本发明提供了一种用于治疗疼痛、骨质疏松症、肿瘤、甲亢性心脏病、肺纤维化、肥胖症和肾衰竭的药物，该药物不仅有效，而且没有明显的副作用。
化合物实施例及制备方法
实施例1
Figure RE-27768DEST_PATH_IMAGE009
Figure RE-628514DEST_PATH_IMAGE010
冰浴下，将双环[1.1.1]戊-1-基 - 甲醇（350 mg，3.57 mmol）(CAS号： 22287-32-7），4-二甲氨基吡啶（871 mg，7.14 mmol）加入到二氯甲烷（30 mL）中，将4-甲基苯磺酰氯（743mg，3.9 mmol）分批加入，加完后室温搅拌3天。过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯=3/1(v/v)的混合液（5mLx2）洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到1a (410mg,45.6%)，为白色固体，LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=253。
Figure RE-154173DEST_PATH_IMAGE011
将1a（410 mg，1.74 mmol），2-(2,2-二苯基乙酰基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（774 mg，1.74 mmol）（参考文献US5246943A），碳酸铯（851 mg，2.61mmol）加入乙腈（50mL）中，加热外温50度搅拌反应过夜。冷至室温，旋干，柱层析纯化，得到1b(483 mg，52.9%)，为黄色固体；LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=526。
Figure RE-498567DEST_PATH_IMAGE012
将1b（483 mg，0.92 mmol）加入到四氢呋喃（9.2 mL）中，再加入1N的氢氧化钠水溶液9.2 mL，室温下搅拌16 h。用1N的稀盐酸调水相的pH值至2～3，用乙醚（10 mL x 4）萃取，合并乙醚萃取液，无水硫酸钠干燥，蒸干，用乙醚30mL打浆后抽滤，得到化合物1 (376 mg，75.7%)，为白色固体。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.34-7.24(m, 10H)6.69-6.67(d, J=8.31 Hz, 1H) 6.55-6.53(d, J=8.31 Hz, 1H), 5.38-5.31(m, 2H)4.63-4.60(m, 1H) 4.49-4.40(m, 1H)3.96-3.94(m, 1H) 3.82 - 3.79(m, 4H) 3.46-3.41(m, 1H)3.06-3.00(m, 1H) 2.55 -2.53(m, 1H)1.85-1.79(m, 6H) ；LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=498。
实施例2
Figure RE-793282DEST_PATH_IMAGE013
Figure RE-564929DEST_PATH_IMAGE014
将（3（甲氧甲基）双环[1.1.1]戊基-1-基）甲醇（96mg，0.66mmol）（参考文献CN107200734A），4-二甲氨基吡啶（122mg，1mmol）加入到二氯甲烷（5mL）中，将4-甲基苯磺酰氯（154mg，0.81mmol）加到反应液中，加完后室温搅拌3小时。浓缩除去大部分二氯甲烷，加入5mL石油醚，搅拌后过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯=3/1（v/v）的混合液（3mL x 2）洗，合并有机相，干燥旋干，柱层析纯化，得到2a(114mg，57%)，为无色油状物，LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=297。
Figure RE-515567DEST_PATH_IMAGE015
将2a（64mg，0.18mmol），2-（2,2-二苯基乙酰基）-5-羟基-6-甲氧基-1,2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（80mg，0.18mmol），碳酸铯（120mg，0.36mmol）加入到乙腈（5mL）中，加热外温50度搅拌反应过夜。冷至室温，抽滤，滤饼用少量乙腈洗一次，合并有机相，旋干，柱层析纯化，得到4b（53 mg, 42.7%）,为白色固体，LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=570。
Figure RE-457460DEST_PATH_IMAGE016
将2b（53mg，0.09mmol）加入到四氢呋喃（1mL）中，再加入1N的氢氧化钠水溶液1mL，室温下搅拌过夜。加入石油醚2mL，搅拌萃取，水相用石油醚/乙醚=1/1(v/v)的混合溶剂（3mLx2）萃取，然后用1N的稀盐酸调水相的pH值至2～3，用乙酸乙酯（5mLx3）萃取，合并乙酸乙酯萃取液，干燥，蒸干，制备薄层色谱法纯化，得到化合物2（15.3 mg, 30.5%），为白色固体。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.38-7.25(m, 10 H) 6.68(d, J=8.31Hz, 1H) 6.54(d, J=8.31Hz, 1H) 5.34(s, 2H) 4.68-4.42(m, 2 H) 4.05-3.90(m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.47(m, 1H) 3.41 (s, 2H) 3.37 (s, 3H) 3.00 (m, 1H) 1.84-1.68 (m, 6H) ；LC-MS: m/z(ES+) [M+H]+=542。
实施例3
Figure RE-809944DEST_PATH_IMAGE017
Figure RE-814809DEST_PATH_IMAGE018
将（双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇（60 mg，0.42 mmol）（参考文献： WO2015/36964A1），4-二甲氨基吡啶（102mg，0.84 mmol）加入到二氯甲烷（5mL）中，再加入4-甲基苯磺酰氯（104 mg，0.55 mmol），加完后室温搅拌16小时。浓缩，柱层析纯化，得到3a（42 mg,35.3%），为白色固体，LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=283。
Figure RE-252744DEST_PATH_IMAGE019
将3a（42 mg，0.14 mmol），2-(2,2-二苯基乙酰基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（63 mg，0.14 mmol），碳酸铯（69 mg，0.21 mmol）加入乙腈（8mL）中，加热外温50度搅拌反应过夜。冷至室温，抽滤，滤饼用少量乙腈洗一次，合并有机相，旋干，柱层析纯化，得到化合物3b（54 mg, 69%），为无色油状物，LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=556。
Figure RE-1257DEST_PATH_IMAGE020
将3b（54 mg，0.097 mmol）加入到四氢呋喃（0.97 mL）中，再加入1N的氢氧化钠水溶液0.97 mL，室温下搅拌过夜。用1N的稀盐酸调水相的pH值至2~3，用乙醚（5mL x 3）萃取，合并萃取液，干燥，浓缩至约1mL，石油醚-乙醚（5 mL-1 mL）重结晶，得到化合物3（22 mg, 43%），为白色固体。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ=7.40-7.30(m, 7H) 7.25-7.15(m, 3H) 6.69-6.67(d, J=7.83 Hz, 1H) 6.56-6.54 (d, J=7.83 Hz, 1H), 5.36-5.27(m, 2H)4.62-4.59(m, 1H) 4.49-4.45(m, 1H) 4.07-4.04(m, 1H) 3.97-3.90(m, 1H) 3.79 (s, 3H)3.63 (s, 2H) 3.52-3.46 (m, 2H) 3.02-2.99 (m, 1H) 1.74-1.68(m, 6H)；LC-MS: m/z(ES+) [M+H]+=528。
实施例4
Figure RE-208247DEST_PATH_IMAGE021
Figure RE-384014DEST_PATH_IMAGE022
将3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸（1.5g，11.5mmol）（参考文献：Kokhan, Serhii O.;Valter, Yevheniia B.; Tymtsunik, Andriy V.; Komarov, Igor V.; Grygorenko,Oleksandr O.; European Journal of Organic Chemistry,2017, vol. 2017, # 43, p.6450～6456）加入到无水四氢呋喃（50mL）中，冰浴下加入氢化铝锂（0.44g，11.5mmol），撤去冰浴，室温下搅拌2小时。加入0.5mL水，搅拌后抽滤，滤饼用乙酸乙酯（10mL x 3）洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到4a（1.4 g, >99%），为无色油状物，LC-MS: m/z (ES+)[M+H]+=117。
Figure RE-309244DEST_PATH_IMAGE023
冰浴下，将4a（1.78g，15.3mmol），4-二甲氨基吡啶（3.7g，30.6mmol）加入到二氯甲烷（70mL）中，将4-甲基苯磺酰氯（3.8g，20 mmol）的二氯甲烷（30 mL）溶滴加到反应液中，加完后室温搅拌3小时。浓缩大部分二氯甲烷，加入40mL石油醚，搅拌后过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯=3/1(v/v)的混合液（10 mL x 2）洗涤，合并有机相，干燥旋干，柱层析纯化，得到4b（2.1 g, 90.5%），为白色固体，LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=271。
Figure RE-533552DEST_PATH_IMAGE024
将4b（2.1g，7.78mmol），2-（2,2-二苯基乙酰基）-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（3.4g，7.78mmol），碳酸铯（5g，15.5mmol）加入乙腈（200mL）中，加热外温50度搅拌反应过夜。冷至室温，抽滤，滤饼用少量乙腈洗一次，合并有机相，旋干，柱层析纯化，得到4c（2.4 g, 56.8%），为浅黄色油状物。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=544。
Figure RE-922945DEST_PATH_IMAGE025
将4c（2.4g，4.4mmol）加入到四氢呋喃（45mL）中，再加入1N的氢氧化钠水溶液45mL，室温下搅拌过夜。加入石油醚60mL，搅拌萃取，水相用石油醚/乙醚=1/1(v/v)的混合溶剂（40mL x 2）萃取，然后用1N的稀盐酸调水相的pH值至2～3，用乙酸乙酯（30mL x 3）萃取，合并乙酸乙酯萃取液，干燥，蒸干，用乙醚30mL打浆后抽滤，得到化合物4（1.6 g, 70.4%），为白色固体。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.38-7.18(m, 10H)6.70(d, J=8.31Hz, 1H)6.57(d, J=8.31 Hz, 1H) 5.39-5.29(m, 2H) 4.61(m, 1 H) 4.47(m, 1H) 4.24 (m, 1H) 4.13-4.01(m, 1H) 3.80(s, 3H) 3.42(m, 1H) 2.96(m, 1H) 2.20-2.01(m, 6H)；LC-MS: m/z (ES+)[M+H]+=516。
实施例5
Figure RE-941717DEST_PATH_IMAGE026
Figure RE-416560DEST_PATH_IMAGE027
将（3-苯基-双环[1.1.1]戊基-1-基）甲醇（130 mg，0.52 mmol）（参考文献：Kokhan,Serhii O.; Valter, Yevheniia B.; Tymtsunik, Andriy V.; Komarov, Igor V.;Grygorenko, Oleksandr O.; European Journal of Organic Chemistry, 2017, vol.2017, # 43, p. 6450～6456），4-二甲氨基吡啶（127 mg，1.04 mmol）加入到二氯甲烷（5mL）中，将4-甲基苯磺酰氯（198 mg，1.04 mmol）加到反应液中，加完后室温搅拌2天。浓缩除去大部分二氯甲烷，加入5mL石油醚，搅拌后过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯=3/1(v/v)的混合液（3mLx2）洗，合并有机相，干燥旋干，柱层析纯化，得到5a（98 mg，59.6%），为白色固体。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=329。
Figure RE-444559DEST_PATH_IMAGE028
将5a（50 mg，0.15 mmol），2-(2,2-二苯基乙酰基）-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（68 mg，0.15 mmol），碳酸铯（147 mg，0.45 mmol）加入乙腈（2 mL）中，加热外温50度搅拌反应过夜。冷至室温，抽滤，滤饼用0.5 mL乙腈洗3次，合并有机相，旋干，得到粗产品5b(150 mg，>99%)，为粉红色油。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=602。
Figure RE-688459DEST_PATH_IMAGE029
将5b（150 mg，0.15 mmol, 粗产品）加入到四氢呋喃（0.5 mL）中，再加入1N的氢氧化钠水溶液1mL，室温下搅拌过夜。然后用1N的稀盐酸调水相的pH值至2～3，用乙醚（5mL x 4）萃取，合并萃取液，干燥，浓缩至约1mL，石油醚-乙醚（5 mL-1 mL）重结晶，得到化合物5（27.59mg, 两步收率32%），为白色固体。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ=7.35-7.29(m, 10H) 7.24-7.20(m, 5H) 6.70-6.68(d, J=8.31Hz, 1H) 6.57-6.55(d, J=8.31Hz, 1H)5.36-5.33(m, 2H)4.64-4.60(m, 1H) 4.49-4.45(m, 1H) 4.15-4.03(m, 1H) 4.01- 3.89(m, 1H)3.81(s, 3H) 3.56-3.42(m, 1H) 3.07-3.02(m, 1H) 2.10-2.05(m, 6H);LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=574。
实施例6
Figure RE-143711DEST_PATH_IMAGE030
Figure RE-840272DEST_PATH_IMAGE031
将3-（羟甲基）-双环[1.1.1]戊烷-1-腈（136mg, 1.10 mmol）（CAS号: 1370705-39-7）和4-二甲氨基吡啶（249.6mg，2.04mmol）加入到二氯甲烷（8mL）中混匀，冰水浴冷却。搅拌下加入对甲苯磺酰氯（255.1mg，1.33mmol），反应5h。使用柱色谱法分离，得到6a（113 mg,47.4%），为白色固体。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=278
Figure RE-406382DEST_PATH_IMAGE032
将6a（60.9mg，0.22mmol），2-(2,2-二苯基乙酰基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（80mg，0.18mmol），碳酸铯（205.4mg，0.63mmol）加入到乙腈（8mL）中，50℃搅拌24小时。过滤，用制备薄层色谱法分离，得到6b（61mg，61.7%），为绿色固体。LC-MS: m/z(ES+) [M+H]+=551
Figure RE-708050DEST_PATH_IMAGE033
将6b（61mg，0.11mmol）加入到THF（3mL）中，加入1N NaOH溶液（1.1mL），35℃油浴搅拌24h。静置，吸出水层，用无水乙醚(3 mL x3)洗涤。加1mol/L HCl调节pH到1，无水乙醚（3 mLx 4）萃取，浓缩。得到化合物6（13.66 mg, 23.8%）为白色固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.36-7.29(m, 5H) 7.26-7.19(m, 5H) 6.69(d, J=8.31Hz, 1H) 6.57(d, J=8.31Hz,1H) 5.39-5.27 (m, 2H) 4.56-4.62 (m, 1H) 4.43-4.50(m, 1H) 4.02(m, 1H)3.88(m,1H) 3.79(s, 3H) 3.48-3.37(m, 1H) 2.92(m, 1H) 2.33-2.25(m, 6H) ；LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=523。
实施例7
Figure RE-399450DEST_PATH_IMAGE034
Figure RE-520990DEST_PATH_IMAGE035
将原料叔丁基（3-（羟甲基）双环[1.1.1]戊基-1-基）氨基甲酸酯（0.95g，4.5mmol）（参考文献：WO2018/106818A1），4-二甲氨基吡啶（1.1g，9mmol）加入到二氯甲烷（30mL）中，将4-甲基苯磺酰氯（1.12g，5.8mmol）加到反应液中，加完后室温搅拌12小时。浓缩除去大部分二氯甲烷，加100 mL乙酸乙酯和50 mL水，搅拌后分液，水相用乙酸乙酯50 mL萃取一次，合并有机相，用50 mL水洗一次，干燥蒸干，再加入石油醚/乙酸乙酯=3/1(v/v)的混合溶剂30mL打浆后抽滤，烘干滤饼，得到7a(400 mg，24.4%)，为白色固体。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=368
Figure RE-953109DEST_PATH_IMAGE036
将7a（100 mg，0.27 mmol），2-(2,2-二苯基乙酰基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（133 mg，0.3 mmol），碳酸铯（176 mg，0.54 mmol）加入乙腈（10 mL）中，加热外温50度搅拌反应过夜。冷至室温，抽滤，滤饼用少量乙腈洗一次，合并有机相，旋干，柱层析纯化，得到7b（95 mg，54.6%），为白色固体。
将7b（63.5 mg，0.099 mmol）溶于四氢呋喃（0.8 mL）,加入1 N 氢氧化钠水溶液（0.83mL），35度搅拌16小时，1N 盐酸酸化至pH=5～6，乙醚萃取（5 mL x 4），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物7（55 mg，91%），为白色固体。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ=7.35-7.27 (m 7H) 7.23-7.17 (m, 3H) 6.68(d, J=8.31Hz, 1H) 6.55(d, J=8.31Hz,1H) 5.43-5.31 (m, 2H) 4.97-4.90 (m, 1H) 4.67-4.48(m, 2H) 4.13 (m, 1H) 3.79(m, 4H) 3.52 (m, 1H) 2.96 (m,1H) 2.04-1.96(m, 6H) 1.44 (s, 9H)；LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=613。
实施例8
Figure RE-109283DEST_PATH_IMAGE037
将化合物7（35 mg，0.057 mmol）加入到氯化氢的乙酸乙酯溶液（0.5 N，6 mL）中，室温搅拌2小时。浓缩，残余物用碳酸氢钠水溶液（3 mL）打浆，抽滤，滤饼用水（1 mL）洗一次，将滤饼烘干，得到化合物8（12.1 mg，41.3%），为白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.34-7.17(m, 10H) 6.84-6.73(m, 1H) 6.66 (m, 1H) 5.63(m, 1H) 5.07(m, 1H) 4.85-4.68(m, 1H) 3.96-3.88(m, 1H) 3.88-3.75(m, 2H) 3.70(s, 3H) 3.33-3.24(m, 2H)1.65(s, 3H) 1.68 (s, 3H)；LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=513。
实施例9
Figure RE-968655DEST_PATH_IMAGE038
将化合物7（65 mg，0.11 mmol）加入到四氢呋喃（5 mL）中，加入碳酸氢钠水溶液（3mL），搅拌下加入乙酰氯（25 mg，0.33 mmol），室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯（5 mL），搅拌后萃取，水相用乙酸乙酯（5 mL x 2）萃取，合并有机相，干燥，蒸干，制备板纯化，得到9a（55mg，78.5%），为无色油状物。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=583。
将原料9a（55 mg，0.094 mmol）加入到四氢呋喃（2 mL）中，再加入1N的氢氧化钠水溶液2 mL，室温下搅拌过夜。用甲酸调pH值至4～5，加入乙醚2 mL，搅拌萃取，水相用乙醚（5 mLx 2）萃取，合并有机相，干燥，蒸干，制备板纯化，得到化合物9（23.1 mg，44.1%），为白色固体。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ=8.36(m,1H) 7.32-7.18(m, 10H) 6.88-6.75(d, J=8.31Hz, 1H) 6.68(d, J=8.31Hz, 1H) 5.95(m, 1H) 5.64(m, 1H) 4.90-4.67 (m, 2H)4.48(m, 1H) 4.37(s, 1H) 4.34-4.22(m, 1H) 3.83(m, 1H) 3.71(s, 3H) 1.94-1.89(m,6H) 1.74 (s, 3H);LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=555。
实施例10
Figure RE-577491DEST_PATH_IMAGE039
将化合物7（65 mg, 0.11 mmol）溶于DMF（3mL）中，加入EDCI（42 mg, 0.22 mmol），HOBt（30 mg, 0.22 mmol），DIPEA（57 mg, 0.44 mmol）。室温搅拌下加入甲酸（15 mg, 0.33mmol），反应2 小时。加15 mL 水搅拌，有固体析出。过滤，将固体旋干，得到10a（41 mg，65.4%），为浅黄色固体。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=569。
将10a（41 mg，0.072 mmol）加入到THF（2 ml）中，再加入1N NaOH溶液（0.7 mL），40℃加热搅拌15 h。加1 mol/L HCl调节pH到5～6，乙酸乙酯（3 mL x5）萃取，浓缩。使用制备薄层色谱法分离，得到化合物10（7.75 mg， 20.0%），为白色固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.70(s, 1H)7.21-7.17(m, 6H)7.11(m, 4H)6.54(m, 1 H)6.37-6.27(m, 1H)5.33(m, 2H)4.47(m, 1 H) 4.15-3.96(m, 2H) 3.84-3.61(m, 6H)1.97(s, 6H)；LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=541。
实施例11
Figure RE-547721DEST_PATH_IMAGE040
Figure RE-558402DEST_PATH_IMAGE041
将（3-（羟甲基）双环[1.1.1]戊-1-基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯11a（174 mg，0.767mmol）（参考文献WO2018/106818A1）和DMAP（187mg，1.53 mmol）加入到二氯甲烷（5 mL）中混匀，冰水浴冷却。搅拌下加入对甲苯磺酰氯（191 mg，1.00mmol），反应15小时。使用制备薄层色谱法分离，得到11a（155 mg，53.5%），为白色固体。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=382。
Figure RE-526358DEST_PATH_IMAGE042
将2-(2,2-二苯基乙酰基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（151mg，0.34 mmol），11a（155 mg，0.41 mmol）和碳酸铯（388 mg，1.19 mmol）加入到乙腈（5mL）中，50℃搅拌15 h。过滤，浓缩。用制备薄层色谱法分离，得到11b（69 mg，31.0%），为浅绿色固体。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=655。
Figure RE-747124DEST_PATH_IMAGE043
将11b（69 mg，0.106 mmol）溶于乙酸乙酯（2 mL）中，加入盐酸乙酸乙酯（4 mL），反应15h。浓缩，得到11c（68 mg，>99%粗收率），为浅绿色固体。
将11c（68 mg，粗品）加入到THF（3ml）中，加入1mol/L NaOH溶液（1.2 mL），室温搅拌24h。用石油醚(3 mL x 2)，无水乙醚(3 mL x 2)洗涤。加甲酸调节pH到1，乙酸乙酯（3 mL x5）萃取，浓缩。得到化合物11（15.09 mg，两步产率27.3%），为浅黄色固体。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ =7.29(m, 6H)7.21(m, 4H)6.65(d, J=8.31 Hz, 1H)6.51(d, J=8.31 Hz, 1H)5.39-5.18(m, 2H)4.64-4.54 (m, 1H)4.33(m, 1H)4.13-4.02(m, 1H)3.77(s, 3H)3.70(m, 1H)3.50-3.39(m, 1H)2.93(m, 1H)2.27-2.11(m, 3H)1.88-1.76(m, 6H) ；LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=527。
实施例12
Figure RE-458728DEST_PATH_IMAGE044
Figure RE-386233DEST_PATH_IMAGE045
化合物11c（53 mg, 0.096 mmol,粗品），溶于甲酸（1mL），加入1毫升甲醛，所得混合物80度搅拌6小时。浓缩，得到12a（100 mg，>99%），为黄色固体。
往化合物12a（10 mg，0.096 mmol，粗品）中加入四氢呋喃（1 mL），1 N氢氧化钠水溶液（2.9mL），在40度下搅拌4天。用甲酸调节pH至5～6，乙酸乙酯-乙醚（v/v=1/1）萃取（5 mL x5），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物12（17 mg，两步产率31.2%），为黄色固体。1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.37-7.27 (m, 6H) 7.20 (m, 4H) 6.89-6.54(m,2H) 5.49-5.21(m, 2H) 4.90- 4.77(m, 1H) 4.70-4.61 (m, 1H) 4.14-4.05 (m, 1H)3.77(s, 3H) 3.71-3.57(m, 1H) 3.49(m, 1H) 2.88(m, 1H) 2.39(m, 6H) 1.97-1.83(m,6H) ；C-MS: m/z (ES+) [M+H]+=541。
生物学实验方法：
一、AT2R受体结合试验
AT2结合试验采用Cisbio公司基于Tag-lite®技术开发的Angiotensin AT2 ReceptorLigand Binding Assay 试剂盒。其主要原理是将表达有AT2R（该受体被Tag-lite染料标记）的细胞与AT2R配体（该配体被荧光染料标记）共孵育。由于配体-受体结合，使得Tag-lite配体上的荧光染料产生能量共振转移，产生荧光信号，根据信号强弱来检测受体配体结合程度。
1.材料和设备
Tag-lite Angiotensin AT2 标记细胞, 即用型 (已转化并标记), 200 个测试(384-孔小体积测试白板, 20ul)（生产商Cisbio，货号C1TT1AT2）；Angiotensin AT2 受体红色荧光标记配体, 5000 测试 (384-孔小体积测试板, 20ul)（生产商Cisbio，货号L0007RED）；Tag-lite 缓冲液 (TLB，5X 浓缩), 100 mL（生产商Cisbio，货号LABMED）；384-孔小体积测试板 (40 板/盒)（生产商，货号784075）；符合Echo 使用标准的384-孔聚丙烯平底微孔板(100 板/箱) （生产商LABCYTE，货号PP-0200）；圆底聚丙烯384-孔板 (100 板/箱)（生产商Corning，货号3657）；无RNA/DNA酶96孔板 (120 板/箱)（生产商ThermoFisher，货号249944）；EnVision（生产商Perkin Elmer，型号2203-1060）。
1.试验过程
1.1化合物母液配制
将化合物溶解于100%DMSO中制备终浓度为100mM的母液用于后续测试。
1.2根据Angiotensin AT2 Receptor Ligand Binding Assay 试剂盒的实验操作说明书按照以下步骤测定化合物IC50（半数抑制浓度）
将10 mM化合物母液按照5×稀释倍数做梯度稀释（包含10个浓度，每个浓度两次重复），将160 nL不同浓度的化合物加入384孔板中。在每个孔中加入40 uL 1×TLB，室温震荡15分钟。预先准备一支加入5 mL 1×TLB的 15 mL离心管备用。将冻存的标记细胞在37℃水浴中融解（1-2分钟）。迅速将融解好的细胞转移至上述 15 mL离心管中，混匀后室温1000g离心5分钟。去上清，加入2.7 mL 1×TLB重悬细胞。取新的384孔板，将10 uL混匀的细胞按照试验设计加入相应的孔内。每孔中加入5 uL 4×化合物溶液，5 uL 4×Tag-lite 红色荧光标记配体。室温孵育1小时后，用EnVision的HTRF模式读取数据。
1.3数据分析
分别读取每孔中 665nM和615nM激发光强度，计算出比值（Ratio = A665nM/B615nM），并按照以下公式计算出IC50数值。
Y=底部+（顶部-底部）/（1 + 10 ^（（LogIC50-X）* HillSlope）
X: 化合物浓度的对数值; Y :A665nM/B615nM的比值。
2.试验结果
Figure RE-525090DEST_PATH_IMAGE046
一、动物药代动力学的体内暴露量
本发明的化合物的动物药代动力学的体内暴露量明显优于EMA401系列化合物（WO2012010843A1）的动物药代动力学的体内暴露量。

Claims (5)

1.一种式I所示的化合物，
Figure RE-178539DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中，
R1独立地选自H、卤素、CN、取代的C1-3烷基、苯基、-NR2R3、-NC(=O)R2R3，所述取代基独立地选自：羟基和C1-3烷氧基；
R2或R3独立地选自H、C1-3烷基和叔丁氧羰基。
2.权利要求1中任一项所述的化合物，其独立地选自:
Figure RE-971046DEST_PATH_IMAGE003
Figure RE-62368DEST_PATH_IMAGE005
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE007
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE009
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物在制备治疗或预防与AT2R相关疾病的药物的用途，其特征在于，所述的AT2R相关疾病选自疼痛、骨质疏松症、肿瘤、甲亢性心脏病、肺纤维化、肥胖症和肾衰竭。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的疼痛选自神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。
5.如权利要求1-2中任一项所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE010
化合物Ia和化合物B反应得到Ib，Ib水解得到化合物I，其中W和Z独立地选自Cl、Br、I、OH、OTs、OTf和OMs，其中R1如权利要求1-2中所定义。
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