PT88261B

PT88261B - Processo para a preparacao de nucleosidos com efeito terapeutico

Info

Publication number: PT88261B
Application number: PT88261A
Authority: PT
Inventors: Thomas Anthony Krenitsky; Lilia Marie Beauchamp
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1987-08-15
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1995-03-01
Also published as: MY103760A; HU201071B; FI883757A; FI89713C; EP0308065B1; GR3020372T3; PL274215A1; EP0596542B1; DK451388D0; IE882463L; IL87434A; AP55A; SG26346G; HUT47935A; CS8805594A2; JPH03115284A; AP8800099A0; FI883757A0; JPH07113025B2; KR960002849B1

Description

DESCRIÇÃO

A invenção refere-se a novos ésteres de 9-(2-hidroxietoximetil)guanina com valiosas propriedades anti virais.

A 9-(2-hidroxietoximetil)guanina, tam bém conhecida por acilovir, possui uma potente capacidade antivi ral, particularmente contra virus de herpes (H.J. Schaeffer et al, Nature, 272, 583-585 (1978), especificação de patente UK 1523865 e especificação de patente U.S. N9. 4199574). 0 acilovir ê contudo apenas ligeiramente solúvel em ãgua, limitando assim a formulação da droga em composições farmacêuticas aquosas em que a solubilidade é necessária.

Deste modo o acilovir ê apenas particularmente absorvido a partir do tracto gastrointestinal após ad ministração oral (15% de recuperação na urina quando testado em ratos e 20% em seres humanos). Estas baixas biodesponibilidades exigem a administração de grandes doses da droga de modo a atin1 gir e a manter níveis anti-virais eficientes no plasma.

A especificação de patente europeia 99493 descreve ésteres de aminoácido do acilovir, especificamente ésteres de glicina e de alanina que têm uma maior solubilidade em água comparada com a do acilovir.

Descobrimos então que os ésteres com valina e isoleucina do acilovir, caracterizados por uma ramifica ção de cadeia lateral adjacente ao átomo de carbonopC , e que não tinham sido descritos na especificação de patente europeia 99493 têm surpreendentemente uma mais elevada biodisponibilidade após administração ,oral comparada com a dos ésteres com alanina e gli_ cina aí mencionados.

Um dos aspectos da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I)

OH

ch₂och₂ch₂ococh(Rg)nh₂ em que Rg representa um grupo de fórmula -CH/CHg/₂ ou -CH/CHgJCH₂CH₃, estando o grupo éster (OCOCH(Rg)NH₂) na configuração L,e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de fórmula (I) podem também chamar-se L-valinato de 2-(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H(9-purinil)metoxi)etilo e L-isoleucinato de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H(9-purinil)metoxi)etilo, respectivamente. As componentes valina e isoleucina podem encontrar-se na configuração D, L ou DL racémica, preferindo-se a forma L. í Em testes com ratos, destinados a medir a recuperação urinária do acilovir (% de dose administrada) após administração oral, os compostos da invenção mostram um grande aumento na absorção a partir do bolo alimentar comparada com a dos outros ésteres e com a do acilovir. Isto permite a administração de menores quantidades de droga que conduzem contudo a níveis de droga equivalentes no plasma, após administração oral. 0 composto valinato prefere-se em especial devido ã sua particularmente boa absorção a partir do bolo alimentar.

Para além da biodisponibilidade rela-

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tivamente elevada, os compostos de acordo com a invenção possuem essencialmente o mesmo efeito antiviral do acilovir in vitro. 0 aumento vantajoso da biodisponibilidade do composto não é assim conseguido à custa da potência antiviral. De facto, descobriu-se que em certas aplicações clínicas, por exemplo no tratamento da queratite, certos ésteres de aminoácidos dão origem a um maior efeito terapêutico do que .o acilovir (EP 99493).

Os'sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são de preferência sais de adição de ãcido derivados de um ãcido apropriado, por exemplo ãcido cio rldrico, ãcido sulfúrico, ãcido fosfórico, ãcido maleico, ãcido fumãrico, ãcido cítrico, ãcido tartãrico, ãcido láctico, ãcido acético ou ãcido p-toluenosulfónico. Preferem-se em particular os sais com ãcido clorídrico dos compostos de fórmula (I).

Em experiências com animais, descobriu-se que a administração oral dos compostos de fórmula (I) acima mencionados produziu níveis mensuráveis de acilovir no pias ma. Deste modo, um outro aspecto de acordo com a invenção ê um meio de gerar acilovir in vivo por administração de um composto de fórmula (I) acima referido, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, a um mamífero.

Os compostos de acordo com a invenção podem preparar-se por métodos convencionais, por exemplo pelo processo abaixo descrito.

Deste modo, um outro aspecto da presente invenção ê um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) acima referidos e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula (II)

X

ch₂och₂ch₂ok em que X é um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, e Y é um grupo amino opcionalmente protegido, com L-valina ou L-isoleucina, opcionalmente protegidas, ou com um seu equivalente funcional;

b) se converter um composto de fórmula (III)

(III) ch₂och₂ch₂ococh(R )nh₂ (em que R^ se define como anteriormente, e M representa um grupo hidroxilo e G representa um -átomo ou um grupo que pode ser substituído por ou convertido num grupo amino; ou G representa um grupo amino e M representa um átomo ou um grupo que pode ser substituído por ou convertido num grupo hidroxilo) num composto de fórmula (I) ou num seu sal farmacêuticamente aceitável; ou

c) se fazer reagir um composto de fórmula (IV)

X

N ^k (IV)

(em que X e Y se definem como anteriormente e Q representa um grupo ou átomo rejeitáveis) com um composto de fórmula (V) ach₂och₂ch₂ococh (Rjl ) R₂ (V) (em que R^ se define como anteriormente, A representa um grupo ou átomo rejeitáveis e R₂ é um grupo amino opcionalmente proteg/ do) ;

e se efectuar opcionalmente uma ou mais das seguintes conversões por qualquer ordem desejada:

i) remoção de quaisquer grupos protectores;

ii) quando o produto obtido for um composto de fórmula (I), con versão do dito composto num seu sal farmacêuticamente aceitável; e iii) quando o produto obtido for um sal farmacêuticamente aceitá vel de um composto de fórmula (I), conversão do dito sal no composto pai.

Em relação ao processo a), a reacção de esterificação pode efectuar-se por um método convencional, por exemplo num solvente como piridina ou dimetilformamida, na presença de um agente de acoplamento como N,N'-diciclohexilcarbo diimida, opcionalmente na presença de uma base catalisadora como 4-dimetilamingpiridina. A água formada durante a reacção pode, caso se deseje, remover-se por um método convencional, por exemplo por destilação ou por‘adição de uma substância desidratante. Em seguida, o éster obtido como produto da reacção pode isolar-se por um método convencional.

Como alternativa ao uso de L-valina ou L-isoleucina propriamente ditas, pode empregar-se um equivalente funcional do ácido, por exemplo um halogenato de acilo como o cloreto de acilo, ou um anidrido de ácido. Em tal caso, para evitar reacções laterais indesejáveis, é conveniente usar-se um derivado protegido no grupo amino. Exemplos de grupos aminoprotectores preferenciais são o grupo acilo, por exemplo aleanoilo ^1-4 ^{como ace}tilo, e o grupo ariloxicarbonilo, por exemplo benzi^ loxicarbonilo. Um derivado aminoprotegido conveniente é por exem pio um em que o grupo amino do aminoácido esteja substituído por um grupo azido.

A conversão de um composto de fórmula (III) num composto da fórmula (I), de acordo com o método b), po de efectuar-se de várias maneiras. Por exemplo G pode representar um grupo azido que pode ser reduzido a um grupo amino por meio de hidrogenação catalítica, usando um catalisador adequado como paládio sobre carvão. Em alternativa, G pode representar um átomo de halogênio ou um grupo alquiltio ou alquilsulfonilo, que podem ser convertidos num grupo arilo, que por sua vez se pode converter num grupo amino por hidrogenação catalítica usando, por exemplo, hidrogénio na presença de paládio sobre carbono. Para a preparação do composto de fórmula (I), pode converter-se um com5 posto de fórmula (III) em que M é um grupo amino num composto hi.

droxilico, por exemplo por tratamento com um enzima desaminante como a adenosina desaminase.

Estes processos, juntamente com outros processos convencionais, encontram-se descritos em Fused Pyrimidines, Parte II, Purines, Ed. por D.J. Brown (1971), Wiley-Interscience.

No- processo (c) , o grupo Q na fórmula (IV) pode, por exemplo, representar um ãtomo de hidrogénio, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoílo como um grupo acetilo ou um grupo aroilo como um grupo benzoilo, ou um grupo trialquilsililo como um -grupo trimetilsililo. 0 grupo A na fórmula (V) pode, por exemplo, representar um ãtomo de halogénio (por exemplo cloro) ou um grupo aciloxi em que a parte acilo pode ser, por exemplo, um grupo alcanoílo C-, . como um grupo aceti lo ou um grupo aroilo como um grupo benzoilo. O grupo R pode re presentar um grupo aminoprotector como por exemplo alcanoilo C-^_ (por exemplo acetilo) ou ariloxicarbonilo (por exemplo benziloxi. carbonilo), podendo também representar um grupo azido. É conveniente efectuar a reacção num solvente fortemente polar como dimetilformamida ou hexametilformamida, de preferência na presença de uma base como trietilamina ou carbonato de potássio. Em alter nativa, pode efectuar-se uma condensação térmica, aquecendo os compostos de fórmulas (IV) e (V) na presença de uma quantidade catalítica de um ãcido forte, por exemplo ãcido sulfúrico.

Os compostos de fórmulas (II) a (V), empregados como intermediários na síntese dos compostos de fõrmu la (I), podem preparar-se por métodos convencionais, por exemplo pelos processos descritos na especificação de patente U.K. N9. 1523865. Estes métodos baseiam-se em intermediários preparados a partir de purinas simplesmente substituídas, que se podem obter comercialmente, ou preparar-se de acordo com técnicas em si bem conhecidas e descritas na literatura, como no livro de texto acima mencionado. Deste modo, por exemplo, os compostos de fõrmu la (III) podem em geral preparar-se usando um processo análogo ao do processo (c), isto é, fazendo reagir uma purina apropriada com um composto de fórmula (V).

As conversões opcionais i), ii) e iii) podem efectuar-se de modo convencional. Assim, por exemplo, a remoção de grupos protectores na conversão i) pode levar-se a cabo por hidrólise, solvólise ou hidrogenõlise, conforme o caso. Em relação à remoção de grupos protectores nos grupos acilo do aminoãcido preferem-se a hidrogenõlise, por exemplo dos grupos protectores ariloxicarbonilo, e a conversão do grupo azido, por exemplo por hidrogenação catalítica, usando por exemplo um catalisador de paládio. Com respeito à protecção dos grupos nas posi. ções e e/ou 6 do núcleo purinico, podem seleccionar-se os grupos protectores por exemplo de grumos arilmetilo, por exemplo benzilo ou trialquil-C^_₄-sililo., por exemplo trimetilsililo. Os grupos protectores arilmetilo, podem remover-se por exemplo por hidrogenõlise, por exemplo por hidrogenação na presença de níquel Raney ou de um catalisador de paládio. Os grupos protectores tri alquilsililo podem remover-se por exemplo por solvólise, por exemplo por alcoólise.

A conversão de um composto de fórmula (I) num sal farmaceuticamente aceitável pode efectuar-se de modo convencional, por exemplo por meio do tratamento do composto com um ãcido apropriado para formar um sal de adição de ácido, por exemplo por liofilização de uma solução metanólica do éster parente com uma solução ácida.

Ee modo semelhante, pode efectuar-se por um processo convencional a conversão de um sal no composto pai de fórmula (I).

A presente invenção refere-se também a compostos de fórmula (I) e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis (a partir daqui designados por ingredientes activos) para uso em terapia clínica, por exemplo no tratamento ou na pro filaxia de doenças virais em animais, por exemplo em mamíferos como o homem. Os compostos sao particularmente úteis para o tratamento e profilaxia de doenças causadas por vãrios vírus de DNA, tais como infecções por herpes, por exemplo herpes simplex, vari cella ou zoster, citomegalovirus, bem como de doenças causadas por virus de hepatite B ou de Epstein-Barr ou por vírus de herpes humano tipo 6 (HHV-6). Os ingredientes activos podem também

usar-se para o tratamento ou profilaxia de infecções de retrovirus tais como infecções de HIV e infecções de papilloma ou de vi rus de verruga. Para além do seu uso em terapia clínica humana, os compostos de fórmula (I) podem administrar-se a outros animais para o tratamento ou profilaxia de doenças virais, por exemplo a outros mamíferos. Por exemplo, os ingredientes activos usam-se especificamente para o tratamento da rinopneumonite equina.

'A -presente invenção refere-se também a um método para o tratamento ou profilaxia de doenças virais em animais, por exemplo em mamíferos como o homem, que consiste na administração ao animal de umã'quantidade antiviral efectiva de um composto de fórmula (I) ou'de um seu sal farmacêuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se também ao uso de um composto de fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de infecções virais.

Os ingredientes activos podem administrar-se por qualquer via apropriada ao estado clínico a tratar, sendo as vias adequadas a oral, a rectal, a nasal, a tópica (incluindo bucal e sublingual), a vaginal e a parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradermal, intra-ί tecal e epidural). É evidente que a via preferencial de administração varie, por exemplo, com o estado clínico do paciente.

Para cada uma das utilizações e indicações acima indicadas, a quantidade necessária de um ingrediente activo (como definido anteriormente) dependerá de vários factores, incluindo a gravidade do estado clínico a tratar e o tipo de paciente e será em última análise da responsabilidade do méd_i co ou do veterinário encarregados do tratamento. Em geral, contu do, para cada uma destas utilizações e indicações, uma dose efec tiva adequada situar-se-ã na gama de 0,1 a 250 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, de preferência na gama de 1 a 100 mg por kg de peso corporal por dia e muito em particular na gama de 5 a 20 mg por kg de peso corporal por dia, sendo a dose óptima de cerca de 10 mg por kg de peso corporal por dia. (Salvo indicação em contrário, todos os pesos de ingrediente activo são calculados para o composto pai de fórmula (I); para os respecti8 vos sais estes valores serão aumentados em proporção). A dose de sejada apresenta-se de preferência na forma de duas, três, quatro ou mais sub-doses administradas em intervalos de tempo apropriados durante o dia. Estas sub-doses podem administrar-se em formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo de 10 a 1000 mg, de preferência de 20 a 500 mg e muito em particular de 100 a 400 mg de ingrediente activo por forma de dosagem unitária.

Os compostos da presente invenção po dem administrar-se isoladamente ou em combinação com outros agen tes terapêuticos, por exemplo com 9-(2-hidroxietoximetil)guanina (acilovir) usado para tratar infecções de vírus de herpes em par ticular de KSV(I), e com zidovadina usada para o tratamento de infecções retrovirais, em particular infecções de HIV.

Embora seja possível administrar iso ladamente os ingredientes activos, é preferível apresenta-los co mo formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para uso veterinário como humano, da presente invenção, compreendem pelo me nos um ingrediente activo, como definido anteriormente, em conjunto com um ou mais veículos aceitáveis para o fim em vista e, opcionalmente, com outros ingredientes terapêuticos. O(s) suporteis) deve(m) ser aceitável(aceitáveis), no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não preju diciais ao paciente a que se destinam.

As formulações incluem as adequadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradermal, intratecal e epidural).

As formulações podem apresentar-se convenientemente na forma de dosagem unitária e podem preparar-se por qualquer dos métodos bem conhecidos na tecnologia farmacêutica. Tais métodos incluem o passo de associação (incorporação) do ingrediente activo com o veiculo constituído por um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações preparam-se por incorporação uniforme e íntima do ingrediente activo com veículos líquidos ou com veículos sólidos finamente divididos, ou com ambos, seguida, se necessário, pela enformação do produto.

As formulações da presente invenção

adequadas para administração oral .podem apresentar-se como unida des discretas como cápsulas, cachets ou comprimidos, contendo cada uma uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; como um pó ou granulado; como solução ou suspensão num líquido aquoso ou num liquido não aquoso;;ou como uma emulsão liquida ôleo/água ou emulsão liquida água/óleo. O ingrediente activo pode ainda apresentar-se como uma pasta de vãrios tipos.

Pôde fazer-se um comprimido por compressão ou por moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios..Os comprimidos de compressão podem preparar-se por prensagem numa máquina apropriada do ingrediente activo numa forma desagregada como pós ou~grânulos, opcionalmente misturados com um meio ligante, lubrificante, diluente inerte, preservativo, tensioactivo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem prepa rar-se moldando numa máquina apropriada a mistura do ingrediente activo em põ humedecido com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem^revestir-se ou talhar-se opcionalmente e podem formular-se de modo a libertarem lenta ou controladamente o ingrediente activo neles contido.

Para infecções oculares ou de outros tecidos externos, por exemplo da boca e pele, as formulações aplicam-se de preferência como um ungento ou creme tópico contendo o ingrediente activo num teor de, por exemplo, 0,075 a 20% pe so/peso, de preferência de 0,2 a 15% peso/peso e muito em especial de 0,5 a 10% peso/peso. Quando formulados num ungento, os ingredientes activos podem empregar-se com um ungento base parafinico ou miscível com a ãgua. Em alternativa, os ingredientes activos podem formular-se num creme com um substrato base de ólec em ãgua. Além disso, as aplicações tópicas podem fazer-se por via transdermal através de um dispositivo ioutoforético.

Se se desejar, a fase aquosa do creme base pode conter, por exemplo, pelo menos 30% peso/peso de um álcool polihidrico, isto é, de um álcool que tenha dois ou mais grupos hidroxilo, como propilenoglicol, 1,3-butanodiol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenoglicol e misturas destes. íAb formulações tópicas podem conter, se se desejar, um composto que fa cilite a absorção ou a penetração do ingrediente activo através

da pele ou de outras áreas afectadas. Exemplos de tais activadores de penetração dérmica são o sulfóxido dimetílico e compostos análogos.

As formulações adequadas para administração tópica aos olhos incluem as gotas oculares em que o in grediente activo se encontra dissolvido ou em suspensão num veiculo adequado, em especial num solvente aquoso para o ingrediente activo. 0 ingrediente activ-o. encontra-se presente nas formula ções de preferência numa concentração de 0,5. a 20%, mais preferencialmente de 0,5 a 10% e em particular de cerca de 1,5% peso/ /peso. . ' ' '

As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem as pastilhas que contêm o ingre diente activo numa base aromatizada, normalmente sucrose e acácia ou tragacanto; pastilhas que contêm o ingrediente activo numa base inerte como gelatina e glicerina, ou sucrose e acácia; e loções bocais que contêm o ingrediente activo num veiculo liquido adequado.

As formulações para administração rectal podem apresentar-se como supositórios com uma base adequa da contendo por exemplo manteiga de cacau ou salicilato.

As formulações adequadas para administração nasal em que o veículo ê um sólido contêm um põ grosseiro com um tamanho de partícula por exemplo na gama de 20 a 50 0 micron, que se administra por inalação rápida através da pa_s sagem nasal a partir de um recipiente com o põ colocado perto do nariz. As formulações nasais em que o veículo é um líquido, para administração por exemplo como spray nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente activo.

As formulações adequadas para administração vaginal podem apresentar-se como pessãrios, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou sprays, contendo para além do ingrediente activo os veículos tidos como apropriados na espe cialidade.

As formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções injectãveis estéreis aquo• sas e não aquosas., que podem conter antioxidantes, tampões, a- 11 -

gentes bacteriostãticos e solutos que tornem a formulação isotónica com o sangue do paciente a que se destinam; e suspensões e_s tereis aquosas e não aquosas que podem conter agentes de suspensão e agentes de espessamento. As formulações podem apresentar-se em embalagens de base única ou multi-dose, por exemplo ampolas seladas e viais, e podem ser conservadas liofilizadas necessi tando apenas da adição do veiculo liquido esterilizado, por exem pio ãgua para injecções, imediatamente antes da utilização. Podem preparar-se soluções e suspensões injectáveis extemporâneas a partir de põs, grânulos e comprimidos esterilizados do tipo an teriormente descrito. Preferem-se em particular as formulações para administração intramuscular.

As formulações de dosagem unitária preferidas são as que contêm uma dose diária ou uma sub-dose diã ria unitária, como anteriormente referido, ou uma fracção apropriada destas, de ingrediente activo.

É de salientar que, para além dos in gredientes particulares mencionados acima, as formulações desta invenção podem conter outros aditivos convencionais farmacêuticos, dependendo do tipo de formulação em causa, por exemplo as formulações destinadas a administração oral podem conter agentes aromatizantes.

A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas veterinárias contendo pelo menos um ingrediente activo como definido anteriormente, com um veículo veterinário adequado.

Os veículos veterinários são materiais adequados para os fins de administração da composição e podem ser sólidos, líquidos ou gases que sejam inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e que sejam compatíveis com o ingrediente activo. Estas composições veterinárias podem administrar-se por via oral, parenteral ou por qualquer outro processo dese jado.

Para administração oral as composições podem encontrar-se na forma de comprimidos, granulados húmidos, pastas, drageias, cápsulas ou suplementos alimentares. Os grânulos podem preparar-se por técnicas bem conhecidas de granu12

lação húmida, pré-compressão ou esmagamento. Podem administrar-se aos animais num veiculo liquido inerte de modo a formar uma papa, ou em suspensão com água ou à base de óleo. Incluem-se de preferência ainda outros ingredientes acessórios tais como agentes de dispersão. Estas formulações contêm de preferência de 15 a 85% do ingrediente activo.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente invenção.

Exemplo IA L-valinato de 2-(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H(9-puri nil)metoxi)etilo

a) L-valinato de 2-/^r(2-amino-l, 6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il) - ΐ metoxi7etil-N(benzoiloxi)carbonilo7

Aqueceu-se a 609 C uma suspensão de acilovir (2,000 g; Burroughs Wellcome Co.) em dimetilformamida (DMF) seca (150 ml), de modo a obter-se uma solução incolor. Ã solução quente adicionaram-se CBZ-L-valina (3,012 g; Sigma Chemi cais, St. Louis MO e J. Am. Chem. Soc., 79, 5697 (1957), 4-dimetilaminopiridina (154 mg; DMAP, Chem. Ber. 89, 2921-33 /1956/) e diciclohexilcarbodiimida (2,998 g; DCC, US Patent 2656383). Deixou-se arrefecer a solução amarelada até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Observou-se um precipitado branco após 30 minutos. Recarregou-se a mistura reaccional com as quantidades de CBZ-L-valina de DMAP e de DCC acima mencionadas, e agitou-se a suspensão turva ã temperatura ambiente durante 2 dias. Filtrou-se a suspensão para remover 1,418 g de um sólido bran co. O filtrado incolor concentrou-se obtendo-se um óleo ligeiramente amarelado. Purificou-se o óleo por cromatografia flash em silica gel, eluindo-se com metanol num gradiante de diclorome tano (0-15%) obtendo-se o composto do título, 3,751 g (92,1%) de um sólido branco.

b) L-valinato de 2-/~(2-amino-l, 6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi7etilo

Agitou-se uma mistura de L-valinato

de 2-/(2-amino-l, 6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi/etil-N-/benziloxi)carbonilo/(5,0 g), 5% de catalisador de paládio sobre carbono (a 50%) , ãgua (2 g) e dimetilformamida (50 ml), num aparelho de Parr, sob 40 psi de H?' durante 3 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma camada de celite e evaporou-se em vácuo obtendo-se um óleo. Obteve-se um sólido por cristalização em água/etanol (1:3 v/v) e por recristalização obteve-se

1,5 g do composto do titulo.

Análise: Calculado: C 48,14; H 6,22; N 25,91 Encontrado:C 47,84; H 6,26; N 25,75

Exemplo 1B Monohidrato do cloridrato do L-valinato de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H(9-purinil)-metoxi)etilo

a) L-valinato de 2-/~(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi7etil-N-/( benzoi loxi) carbonilo/

Aqueceu-se a 60? C uma suspensão de acilovir (2,000 g; Borroughs Wellcome Co.) em dimetilformamida (DMF) seca (150 ml), de modo a obter-se uma solução incolor. Adi. cionaram-se à solução quente CBZ-L-valina (3,012 g; Sigma Chemicals, St. Louis Mo e J. Am. Chem. Soc. 79, 5697 (1957), 4-dimetilaminopiridina (154 mg; DMAP, Chem. Berr 89, 2921-33 /1956_/) e diciclohexilcarbodiimida (2,998 g; DCC, US 2656383). Deixou-se arrefecer a solução amarelada atê ã temperatura ambiente e agitod -se durante a noite. Observou-se um precipitado branco após 30 minutos. Recarregou-se a mistura reaccional com as quantidades de CBZ-L-valina, DMAP e DCC acima indicadas, e agitou-se a suspensão turva à temperatura ambiente durante 2 dias. Filtrou-se a suspensão removendo-se 1,418 g de um sólido branco. Concentrou-se o filtrado incolor obtendo-se um óleo ligeiramente amarelado. Purificou-se o óleo por cromatografia flash em sílica gel, elu indo-se com metanol num gradiante de diclorometano (0-15%) obten do-se o composto do título, 3,751 g (92,1%) de um sólido branco.

b) Monohidrato do cloridrato do L-valinato de 2-/~(2-amino-l, 6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi/etilo

Agitou-se uma mistura de L-valinato de 2-/(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il) metoxi/etil-N-/(benziloxi)carbonilq7 (3,730 g), 5% de catalisador de paládio sobre carvão (377 mg), metanol (100 ml), tetrahidrofurano (THF) (100 ml) e uma solução aquosa 0,5M de HC1 (18 ml), num aparelho de Parr, sob 50 psi de H₂, durante 1 dia. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma camada de celite e concentrou-se depois obtendo-se um sólido branco. Recristalizou-se este sólido de ãgua/etanol obtendo-se o composto do título como 1,762 g (60%) de um põ branco; ponto de fusão 1509 C (fragmentos sólidos; que se convertem gradualmente num óleo e se decompoem com formação de espuma a 1959 C. Análise: Calculado : C 41,22; H 6,12; N 22,19; Cl 9,36 Encontrado: C 41,09; H 6,10; N 22,19; Cl 9,28 í

Exemplo IC Monohidrato do cloridrato do D-valinato de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H(9-purinil)metoxi)etilo

a) D-valinato de 2-/~(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi7etil-N-/~(benziloxi) carbonilo/

Aqueceu-se a 609 C uma suspensão de acilovir (1,00 g; Burroghs Wellcome Co.) em dimetilformamida (DMF) seca (80 ml), de modo a obter-se uma solução incolor. Adicionaram-se ã solução quente CBZ-D-valina (1,70 g; US 4411925), 4-dimetilaminopiridina (74 mg; DMAP, Chem. Ber. 89, 2921-33 /1956/7) e diciclohexilcarbodiimida (1,60 g; DCC, US 2656383). Deixou-se arrefecer a solução límpida até â temperatura ambiente e agitou-se sob azoto durante 2 dias. Recarregou-se a mistura re accional com as quantidades de CBZ-D-valina, DMAP e DCC acima in dicadas, e agitou-se a suspensão turva ã temperatura ambiente du rante 2 dias. Filtrou-se a suspensão removendo-se um sólido bran co. Concentrou-se o filtrado incolor e dissolveu-se o residuo em metanol/diclorometano e cromatografou-se em sílica gel, eluindo com 10% de metanol em diclorometano, obtendo-se o composto do tí. tulo, 1,10 g (52%) de um sólido branco; ponto de fusão 155-1589C Análise: Calculado : C 52,05; H 6,01; N 17,34

b) Monohidrato do cloridrato do D-valinato de 2-/*(2-3ΐηίηο-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi7etilo

Agitou-se uma mistura de 2-/(2-amino -1,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi/etil-N-T^benziloxi)carbonilo/ (0,94 g), 5% de catalisador de paládio sobre carvão (200 mg), metanol (25 ml), tetrahidrofurano (THF)(25 ml) e uma solução aquosa 0,5M de HC1 (4,5..ml), num aparelho de Parr, sob 44 psi de H₂ durante 4 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma membrana millipore, e' concentrou-se o filtrado até à secu ra, obtendo-se φ composto do título como um sólido branco sujo; ponto de fusão 185-1889 C.

Análise; Calculado : C 40,47; H 6,18 ;N 21,37; Cl 10,82 Encontrado: C 40,62; H 5,98; N 21,20; Cl 10,91

Exemplo ID Monohidrato do cloridrato do DL-valinato de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H(9-purinil)metoxi)etilo i

a) DL-valinato de 2-/~(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi7etil-N-/~(benziloxi) carbonilo7

Aqueceu-se a 609 C uma suspensão de acilovir (2,000 g; Borroughs Wellcome Co.) em dimetilformamida (DMF) seca (150 ml) , de modo a obter-se uma solução incolor. Ad_i cionaram-se à solução quente CBZ-DL-valina (3,012 g; Sigma Chemi. cais, St. Louis MO e Chemical Abstracts, Vol. 101 (5) 38799j, 4-dimetilaminopiridina (154 mg; DMAP, Chem. Ber. 89, 2921-33 /1956J⁷) e diciclohexilcarbodiimida (2,998 g; DCC, US 2656383). Deixa-se arrefecer a solução até à temperatura ambiente e agita-se durante a noite. Recarrega-se a mistura reaccional com as quantidades de CBZ-DL-valina, DMAP e DCC acima indicadas, e agita-se a suspensão ã temperatura ambiente durante 2 dias. Filtra-se depois a suspensão para remover um sólido branco. Concentra-se o filtrado e purifica-se por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com metanol num gradiante de diclorometano (0-15%), obtendo-se o composto do título.

b) Monohidrato do cloridrato do DL-valinato de 2-/‘(2-amino-l, 6- 16 -

-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi7etilo

Agita-se uma mistura de DL-valinato de 2-/'(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il) metoxi/etil-N-/(benzi loxi) carbonilo/ (3,730 g) , 5% de catalisador de paládio sobre carvão (377 mg), metanol (100 ml), tetrahidrofurano (THF) (100 ml) e uma solução aquosa 0,5M de HCl (18 ml), num aparelho de Parr, sob 50 psi de H₂ durante um dia. Filtra-se a mistura re accional através de uma camada de celite, e concentra-se depois obtendo-se um sólido. Recristaliza-se este sólido de ãgua/etanol obtendo-se o composto do título.

I

Exemplo 2 Cloridrato do L-isoleucinato de 2-(2-amino-l,6-dihidro -6-OXO-9H(9-purinil)metoxi)etilo

a) L-isoleucinato de 2-/f2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi/etil-N-/(benziloxi) carbonilo/

Agita-se â temperatura ambiente, sob azoto, uma mistura de acilovir (1,0 g; 4,4 mmol; Borroughs Wellcome Co.), 4-dimetilaminopiridina (74 mg; 0,6 mmol; Aldrich Chemical Co. e Chem. Ber. 89, 2921-33 /1956/), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,6 mg; 8,0 mmol; Aldrich Chemical Co. e US 2656383), N-carbobenzoxi-L-isoleucina (1,8 g; 6,6 mmol; Sigma Chemical Co. e Buli Chem. Soc. Jap. (1966) 39, 947 ou Tetrahedron 40 (24) , 5207-11 /19847), e peneiros moleculares (0,3 g; tipo Davison 3A; Fisher Scientific, Co.), em N,N-dimetilformamida seca (80 ml). Após 4 dias adicionou-se nova quantidade de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,6 g; 8,0 mmol) e de N-carbobenzoxi-L-isoleucina (1,8 g; 6,6 mmol). Continuou-se a agitação Ã temperatura ambiente durante 7 dias. Filtrou-se a mistura resultante e concentrou-se o filtrado límpido em vácuo até se obter um residuo semi-sólido. Após eluição do resíduo em sílica gel 60 (EM, 230-400 mesh; 8,5x14 cm) com 2,5-5% de metanol/cloreto de metileno, obteve-se o L-isoleucinato de 2-J⁷ (2-amino-l, 6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi/etil-Nq/(benziloxi)carbonilo, 0,8 g (45%), como um só ’ lido branco; ponto de fusão 155-1579 C ;

• UV (MeOH) ; A max 255 nm (£17700) λ sh 279 (9800), λ min 230 (6100)

NMR (200MHz, ME^O-dg): 0.73-0.80 ppm (m, 6H) , 1.13-1.33 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 1H), 3.64 (t,2H), 3.92 (t,lH), 4.16 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.32 (s, 2H) 6.47 (br s, 2H), 7.33 (s, 5H), 7.65 (d, j-8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.59 (br s, 1H) ;

MS (espectro de massa) (Cl/CH. ; 709 C) : m/z 473 (1.0%, M+l), 347 ** 9 ΠΟΓ* (23.2, M-125), 225 (100,0, M-247) ; -3.079 (c 0.488, 6N

HC1) .

CCF: uma mancha em sílica gel com 10% MeOH/CH₂Cl₂· R^= 0,38 HPLC: um pico em Supelco LCg com 50% MeOH/H₂O; 100% K'=7,02 Análise: Calculado para: ^22^28^6^6‘^Η2θ^: C 53,87; H 6,16; N 17,13

Encontrado : C 53,94 ; H 6,20 ;N 17,04

b) Cloridrato de L-isoleucinato de 2-/(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi/etilo

Tratou-se uma solução de L-isoleucinato de 2-/^_(2-amino-l, 6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il) metoxj/etil. -N-/'(benziloxi) carbonilo/ (1,11 g; 2,2 mmol) em metanol/tetrahidrofurano (1:1 ;50 ml), com ãcido clorídrico 0,5 N (5 ml) de 5% de paládio sobre carvão (0,30 g; MCB Reagents). Hidrogenou-se a mistura num hidrogenador de Parr a 50 psi, durante 11 horas, fil. trou-se através de uma camada de Celite e concentrou-se o filtra do em vácuo obtendo-se o cloridrato do L-isoleucianato de 2-/“(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)metoxi/etilo (0,86 g;

92%) como um sólido branco sujo; ponto de fusão 180-1829 C (amolecimento efervescente a cerca de 1509 C).

UV (MeOH) : λ max 254 nm (g.13400) , λ sh 272 (9000), X min 224 (3600); NMR (200 MHz, Me^O-dg): 0.77-0.84 ppm (m, 6H) , 1.13-1.37 (m, 2H), 1.82 (m 1H), 3.73 (t, 2H), 3.87 (br t, 1H), 4.14-4.40 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.70 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.46 (br s, 3H), 10.87 (s, 1H);

MS (espectro de massa) (Cl/CH.; 1509 C): m/z 367 (6.9%, M+29), ⁴ ?nor

339 (100, M+l), 225 (92.9, M-113) ; /5ç/D + 11.159 (c 2.0, HOAc).

CCF: uma mancha em silica gel com 10% MeOH/CH₂Cl₂; Rf=0,12 HPLC: um pico em Versapack C^g com 10% MeOH/H₂O/0,1% FgCCOOH;

100% K'=3,74.

Análise: Calculado para ^ci4^H22^N6°4* 1«25HC1. l,10MeOH. 0,25H₂O:

C 42,81; H 6,70 ; N 19,84 ;Cl 10,46

Encontrado: C 42,82; H 6,50; N 19,64; Cl 10,46

Exemplo 3 Formulações para comprimidos

As formulações A, B e C seguintes preparam-se por granulação húmida dos ingredientes com uma solu ção de povidona, seguida pela adição de estearato de magnésio e compressão.

Formulação A ' mg/comprimido mg/comprimido

Ingrediente activo	250	250
Lactose B.P.	210	26
Povidona B.P.	15	9
Glicolato de sódio amido	20	12
Estearato de magnésio	5	3
	500	300
Formulação B
	mg/comprimido	mg/comprimido
Ingrediente activo	250	250
Lactose	150	-
Avicel PH 101	60	26
Povidona B.P.	15	9
Glicolato de sódio amido	20	12
Estearato de magnésio	5	3
	500	300
Formulação C
	mg/comprimido	mg/comprimido
Ingrediente activo		100
Lactose		200
Amido		50
Povidona B.P.		5
Estearato de magnésio		4

359

As formulações D e E seguintes preparam-se por compressão directa dos ingredientes misturados. A lac tose na formulação E ê do tipo de compressão.

Formulação D mg/cãpsula

Ingrediente activo 250

Avicel 150

Estearato de magnésio 4

404

Formulação E . mg/cãpsula

Ingrediente activo 250 Lactose 150 Avicel 100 Estearato de magnésio 5

505 ί

I _ _ _ ! Formulação F (formulação de libertação controlada) j

A formulação prepara-se por granulação^ húmida dos ingredientes (abaixo indicados) com uma solução de poj vidona, seguida pela adição de estearato de magnésio e de compres são.

mg/comprimido

Ingrediente activo 500 Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel

K4M Premium) 112 Lactose B.P. 53 Povidona B.P. 28 Estearato de magnésio 7

Exemplo 4 Formulações para cápsulas

Formulação A

700

Prepara-se uma formulação para cápsula por mistura dos ingredientes da formulação D no Exemplo 3 acima indicado, e enchimento numa cápsula de gelatina dura de duas par tes. A formulação B (abaixo indicada) prepara-se de modo análogo.

Formulação B mg/cápsula

Ingrediente activo		250
Lactose B.P.		143
Glicolato de sódio amido		25
Estearato de magnésio	-	2

420

Formulação C mg/cápsula

Ingrediente activo 250

Macrogol 4000 B.P. 350

600

As cápsulas preparam-se por fusão do macrogol 4000 B.P., dispersão do ingrediente activo na massa fun dida e enchimento da mistura numa cápsula de gelatina dura de duas partes.

Formulação D

Ingrediente activo

Lecitina

Õleo Arachis mg/cápsula

250

100

450

As cápsulas preparam-se por dispersão do ingrediente activo na lecitina e no õleo de Arachis, e colocando a dispersão em cápsulas de gelatina elástica macias.

Formulação E (Capsula de libertação controlada)

A formulação seguinte, para cápsula de: libertação controlada, prepara-se por extrusão dos ingredientes a, b e c por meio de um aparelho apropriado, seguida por esferonização do exturdido e secagem. Os peletizados secos revestem-se depois com uma membrana de libertação controlada (d) e colocam-se numa cápsula de gelatina dura de duas peças.

mg/cãpsula

Ingrediente activo		250
Celulose microcristalina		125
Lactose Β.P.	-	125
Etilcelulose		13

513

Exemplo 5 Solução oftalmológica

Ingrediente activo

Propilenoglicol

Tiomersal

Ãgua purificada atê pH ajustado a 7,5

0,5 g 0,2 g 0,001 g 100 ml

Exemplo 6 Formulação injectável

Ingrediente activo 0,200 g

Tampão de citrato (pH 7,0) estéril, sem agentes pirogênicos até 10 ml

O ingrediente activo dissolve-se na maior parte do tampão de citrato (35-409C), perfaz-se depois o volume e filtra-se através de um filtro microporoso estéril para um vial de vidro castanho de 10 ml (tipo 1) e sela-se em condições estéreis.

Exemplo 7 Injecção intramuscular

Ingrediente activo

Álcool benzílico

Glicofurol 75

Anua para injecção q.s. até

0,20 g 0,10 g 1,45 g 3,00 ml .Dissolve-se o ingrediente activo no glicofurol. Adiciona-se então õ álcool benzílico e dissolve-se, e adiciona-se ãgua até 3 ml.' Filtra-se depois a mistura através de um filtro microporoso estéril e sela-se em viais estéreis de vidro castanho de 3 ml (tipo 1).

Exemplo 8 Suspensão de xarope

Ingrediente activo 0,25 g

Solução de sorbitol 1,50 g

Glicerol 2,00 g

Benzoato de sódio 0,005 g

Aroma 0,0125 ml

Âgua purificada q.s. até 5,00 ml

JDissolve-se o benzoato de sódio numa parte da ãgua purificada e adiciona-se a solução de sorbitol. Tdi ciona-se o ingrediente activo e dissolve-se. Adicionam-se e incorporam-se o glicerol e os aromas. Aiiciona-se ãgua até perfarzer um volume final de 5 ml.

Exemplo 9 Supositórios mg/supositório

Ingrediente activo (63 pm) * 250

Gordura sólida, BP(Witepsol H15 - Dynamit NoBel( 1700

1950 * O ingrediente activo usa-se como um pó em que pelo menos 90% das partículas têm um diâmetro de 63 pm ou menos.

ΝFunde-se um quinto do Witepsol H15 em banho de vapor, a um máximo de 459 C. Peneira-se o ingrediente activo através de um peneiro de 200 pm e adiciona-se à base fundida e mistura-se, por meio de um dispositivo com uma cabeça cor tante atê se atingir uma dispersão suave. Mantendo-se a mistura a 459 C, adiciona-se o restante Witepsol H15 ã suspensão e agita -se de modo a garantir uma mistura homogénea. Passa-se a suspensão completa através de um filtro de aço inoxidável de 250 pm, e sob agitação contínua, deixa-se arrefecer atê 409 C. A uma tempe ratura de 38 a 409 C, colocam-se 2,02 g da mistura em moldes plãs ticos adequados. Deixam-se arrefecer os supositórios até à tempe ratura ambiente.

Exemplo 10 Pessãrios
	mg/pessãrio
Ingrediente activo 63 jj.m	250
Dextrose anidra	543
Amido	200
Estearato de magnésio	7
	1000

Misturam-se directamente os ingredien tes acima indicados e preparam-se os pessãrios por compressão di_ recta da mistura resultante.

Exemplo 11

a) Actividade antiviral

Testou-se o vírus Herpes Simplex (HSV 1) em monocamadas de células Vero em placas multi-orifício. Determinou-se a actividade dos compostos no teste de redução de áreas, no qual se infectou uma monocamada celular com uma suspen são de HSV 1 e se cobriu com agarose nutriente na forma de um gel de modo a assegurar que não houvesse disseminação do vírus através da cultura. Incorporou-se uma gama de concentrações do composto, de modalidades conhecidas, na camada de agarose nutri24 bitoria de 50% (IC^q).

Composto

Exemplo 1G Exemplo 2 Acilovir ente. Exprimiram-se os números de áreas (plaques) a cada concentração como percentagens do controlo e traçou-se uma curva do se-resposta. A partir desta curva calculou-se a concentração ini ^IC50'

0,84 3,8

0,08 - 0,1

b) Determinação da biodisponibilidade oral z

Administrou-se o composto a testar a ratos Long Evans, por ingestão, a uma dose equivalente a 25 mg/ /kg de acilovir. Recolheu-se a urina 24 e 48 horas após a dose, ultrafiltrou-se e analisou-se por cromatografia líquida de alta pressão em fase reversa. Exprimiu-se a biodisponibilidade oral do composto como percentagem da dose excretada na urina como aci lovir.

Recuperação urinária (% da dose como acilovir 63 50 15

Éster glicílico do ACV 30

Éster L-alanílico do ACV 34

Exemplo 1B Exemplo 2 Acilovir (ACV)

c) Dados toxicológicos

Determinação da inibição do crescimento de células de mamíferos não infectados

A capacidade dos compostos a testar para inibirem o crescimento de células D98 (humanas) e de células L (murinas), mediu-se por determinação do número de células a seguir a três dias de exposição de um número padrão de células a vãrias diluições do composto (Rideout, J.L., Erenitsky, T.A., Koszalka, G.M., Cohn, M.X. , Chao, E.Y. Elion, G.B., Latter, V.S. , e Williams, R.B. (1982) J. Med Chem 25: 1040-1044). Comparou-se então o número de células com o número obtido na ausência de com posto. A enumeração das células efectuou-se quer por contagem di. recta de partículas a seguir à tripsinização da monocamada, quer por determinação espectrofotomêtrica da quantidade de corante vi tal absorvido pelas células. Obtiveram-se resultados comparáveis por ambos os métodos.

Anãlise dos dados

Calculou-se a concentração de composto que dá origem a 50% dos valores de controle (ΙΟ^θ), quer por interpolação directa a partir dos gráficos de logaritmo da concentração do composto em função da percentagem do valor de controle, quer por meio de um programa de computador que analisa os dados de acordo com o mesmo algoritmo. Nestes cálculos, utilizaram-se dados na gama de 20% a 80% do controle.

Exemplo Toxicidade celular (% do controle a 100 pm)

Células D-98 Células L

ACV (acilovir)	99	72
1B	91	85
2	80	83

Claims

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ...

REIVINDICAÇÕES

CH₂OCH₂CH₂OCOCH(R_L)\^rH₂ em que R^ representa um grupo de fórmula -CH[CH3]2 ou CH[CH3]CH2CH3, estando o grupo éster (OCOCH (R]_) NH2) na configuração L, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracterizado por:

a) fazer-se reagir um composto de fórmula (II)

CH₂OCH₂CH₂OH em que X é um grupo hidroxilo opcionalmente protegido e Y é um grupo amino opcionalmente protegido com L-valina ou L-isoleucina opcionalmente protegidas ou um grupo funcional equivalente; ou

b) converter-se um composto de fórmula (III)

Μ

Ν (III)

CH₂CXM₂CH₂OCOCH(R|)NH₂ em que se define como anteriormente e M representa um grupo hidroxilo e G representa um átomo ou um grupo que pode ser substituído por ou convertido a um grupo amino, ou G representa um grupo amino e M representa um átomo / ou um grupo que pode ser substituído por ou convertido a um grupo hidroxilo, num composto dê fórmula (I) ou num seu sal farmacêuticamente aceitável; ou

c) fazer-se reagir um composto de fórmula (IV) (IV) em que X e Y se definem como anteriormente e Q representa um átomo ou um grupo regeitado, com um composto de fórmula (V)

ACH₂OCH₂CH₂OCOCH(R_x)R₂ (V) em que R^ se define como anteriormente, A representa um átomo ou um grupo regeitado e R₂ é um grupo amino opcionalmente protegido;

e efectuarem-se opcionalmente uma ou mais das seguintes conversões por qualquer ordem desejada:

i) remoção dos grupos protectores;

ii) quando o produto final for um composto de fórmula (I), conversão deste composto num seu sal farmacêuticamente aceitável; e iii) quando o produto final for um sal farmacêuticamente aceitável de um composto de fórmula j (I), conversão deste sal no composto mãe. i

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

I

5 por se preparar o - L-valinato de 2-(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H(purina-9-il)metoxi)etilo.

3. Processo para a preparação de um sal de um composto definido de acordo com as reivindicações 1 ou 2, i caracterizado por se misturar o referido composto com um ácido para formar um sal.

i

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o ácido referido ser o ácido cloridrico.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o mono-hidrato do cloridrato do Lvalinato de 2-(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9H(purina-9il)metoxi)etilo.

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, contendo um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, do seguinte modo:

I

a) fazendo reagir um composto de fórmula (II) em que X é um grupo hidroxilo opcionalmente protegido e Y é ura grupo amino opcionalmente protegido com L-valina ou L-isoleucina opcionalmente protegidas ou um grupo funcional equivalente; ou

b) convertendo um composto de fórmula (III) (ΙΠ)

CH₂OCH₂CH₂OCOCH(Ri)NH₂ em que se define como anteriormente e M representa um grupo hidroxilo e G representa um átomo ou um grupo que pode ser substituido por ou convertido a um grupo amino, ou G representa um grupo amino e M representa um átomo ou um grupo que pode ser substituido por ou convertido a um grupo hidroxilo, num composto de fórmula (I) ou num seu sal farmacêuticamente aceitável; ou

c) fazendo reagir um composto de fórmula (IV)

X em que X e Y se definem como anteriormente e Q representa um átomo ou um grupo regeitado, com um composto de fórmula (V)

ACH₂OCH₂CH₂OCOCH(R_x)R₂ (V) em qué R| se define -como anteriormente, A representa um átomo ou um grupo -regeitado e R₂ é um grupo amino opcionalmente protegido;

e efectuando opcionalmente uma ou mais das seguintes conversões em qualquer ordem desejada:

i

i) remoção dos grupos protectores;

ii) quando o produto final for um composto de fórmula (I), conversão deste composto num seu sal farmacêuticamente aceitável; e iii) quando o produto final for um sal farmacêuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), (1) conversão deste sal no composto mãe e (2) associação do composto resultante com um veiculo apropriado farmacêuticamente aceitável.

A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados no Reino Unido em 15 de Agosto de 1987 e em 5 de Novembro de 1987, sob os n°s. 8719367 e 8725939, respectivamente.