CS276903B6 - Therapeutically active acyclic nucleosides - Google Patents

Therapeutically active acyclic nucleosides Download PDF

Info

Publication number
CS276903B6
CS276903B6 CS885594A CS559488A CS276903B6 CS 276903 B6 CS276903 B6 CS 276903B6 CS 885594 A CS885594 A CS 885594A CS 559488 A CS559488 A CS 559488A CS 276903 B6 CS276903 B6 CS 276903B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
formula
group
amino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CS885594A
Other languages
English (en)
Other versions
CS8805594A2 (en
Inventor
Thomas Anthony Krenitsky
Lilia Marie Beauchamp
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26292613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS276903(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB878719367A external-priority patent/GB8719367D0/en
Priority claimed from GB878725939A external-priority patent/GB8725939D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CS8805594A2 publication Critical patent/CS8805594A2/cs
Publication of CS276903B6 publication Critical patent/CS276903B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/20Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Terapeuticky účinné acyklické nukleosidy
Oblast techniky
Vynález se týká nových esterů 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guaninu, které mají hodnotné antivirosní vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanin, jinak také znám jako acyklovir, vykazuje silnou antivirosní účinnost, zejména proti herpetickým virům (H. J. Schaeffer a kol., Nátuře, 272. 583-585 /1978/, britský patent č.l 523 865 a US patent č. 4 199 574/.Acyklovir je však pouze málo rozpustný ve vodě, čímž je omezeno použití této účinné látky ve formě vodných farmaceutických přípravků, kde je nezbytné, aby účinná látka byla dobře rozpustná ve vodě.
Acyklovir je rovněž pouze slabě absorbován gastrointestinálním traktem v případě, že byl podán perorálně / u myší bylo zjištěno, že ho do moči neúčinně přechází celých 15 % z podaného množství: u člověka toto množství činí dokonce 20 % /. Taková nízká biologická dostupnost acykloviru pro léčený organismus vyžaduje podání velkých dávek této sloučeniny, aby se dosáhlo vytvoření účinné antivirosní hladiny a udržení této hladiny pro určité terapeutické období v krevní plasmě.
V evropském patentu č. 99 493 se popisují aminokyselinové estery acykloviru, zejména glycin- a alaninester acykloviru, který vykazují zlepšenou rozpustnost ve vodě, ve srovnání se samotným acyklovirem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že estery acykloviru a valinem a isoleucinem, vyznačené bočním řetězcem přilehlým k atomu uhlíku v poloze </ a nepopsané v uvedeném evropském patentu č. 99 493, vykazují zlepšenou biologickou dostupnost při perorálním podání, ve srovnání s výše uvedenými estery acykloviru s alaninem a glycinem.
Proto j eden obecného vzorce I ze znaků tohoto vynálezu se týká sloučenin
CI^OCHjCI^OCOCHd^ )NH2 ve kterém
R^ představuje skupinu vzorce -CH(CH3)2 nebo
-CH(CH3)CH2CH3, přičemž esterová skupina vzorce -OCOCH(R1)NH2 má konfiguraci L.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž označeny jako
2-/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-(9-purinyl) methoxy/ethyl-L-valinát a 2-/2-amino-l,6-dihydró-6-oxo-9H-(9-purinyl)methoxy/-ethyl-L-isoleucinát. Valinový a isoleucinový zbytek má podle tohoto vynálezu vždy konfiguraci L.
Při testech, kdy bylo jako pokusných zvířat použito myší a kdy byl měřen obsah acykloviru prošlého do moči/vyjádřeno v procentech z podané dávky/, po perorálním podání bylo stanoveno, že u sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu dochází ke zvýšené absorbci acykloviru gastrointestinálním traktem ve srovnání s ostatními uvedenými estery acykloviru a rovněž ve srovnání s acyklovirem samotným.
Tato skutečnost umožňuje snížit podávanou dávku acykloviru při zachování stejné hladiny acykloviru v krevní plasmě po perorálním podání, jako při perorálním podání acykloviru samotného nebo esterů acykloviru popsaných ve svrchu uvedeném evropském patentu. S ohledem na mimořádně dobrou absorbovatelnost gastrointestinálním traktem je obzvláště výhodné použít k podání acykloviru jeho ester s valinem.
Kromě relativně vysoké biologické dostupnosti mají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v podstatě stejný antivirosní účinek in vitro jako acyklovir. Výhodné zvýšení biologické dostupnosti sloučeniny podle vynálezu se tak neděje na úkor její antivirosní účinnosti. Ve skutečnosti bylo zjištěno, že při některých klinických aplikacích, například při léčení stromální keratitidy, mají některé aminokyselinové estery acykloviru terapeutický účinek, který předčí účinek acykloviru /evropský patent č. 99 493/.
Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou a výhodou jejich adiční soli s kyselinami, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina octová nebo kyselina p-toluensulfonová.Obzvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou jejich addiční soli s kyselinou chlorovodíkovou.
Při pokusech na zvířatech bylo prokázáno, že perorální podání sloučenin obecného vzorce I poskytuje měřitelné hladiny acykloviru v krevní plasmě. Vzhledem k tomu je dalším znakem tohoto vynálezu prostředek pro vytvoření hladiny acykloviru in vivo, při podáním výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být připraveny obvyklými způsoby, například některým z dále uvedených způsobů.
Proto další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučenin svrchu uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Způsoby podle tohoto vynálezu spočívají v tom, že
a) sloučenina obecného vzorce II
ch2och2ch2oh ve kterém
X znamená případně chráněnou hydroxyskupinu.a
Y znamená případně chráněnou aminoskupinu, uvede v reakci s L-isomerem popřípadě N-chráněného valinu nebo isoleucinu nebo jejich funkčním ekvivalentem,
b) konverguje sloučenina obecného vzorce III
ve kterém
Rj má význam uvedený výše,
M znamená hydroxyskupinu a
G znamená atom nebo skupinu, která může být nahrazena aminoskupinou nebo která může být konvertována na aminoskupinu, nebo
G znamená aminoskupinu a
M znamená atom nebo skupinu, která může být nahrazena hydroxyskupinou nebo která může být konvertována na hydroxyskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo
c) sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém
X a Y mají výše uvedený význam a
Q znamená odštěpitelný atom nebo odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorec V ach2och2ch2ococh(r1)r2 (V) ve kterém
R^_ má výše uvedený význam,
A znamená odštěpitelnou skupinu nebo odštěpitelný atom a
R2 znamená případně chráněnou aminoskupinu, a popřípadě provede jedna nebo několik z následujících konverzí v libovolném pořadí:
I) odstraní se některé ochranné skupiny,
II) pokud je výsledným produktem sloučenina obecného vzorce I, převede se tato sloučenina na svou farmaceuticky přijatelnou sůl,
III) pokud je výsledným produktem farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, převede se tato sůl na mateřskou sloučeninu.
,V souvislosti se způsobem označeným jako a) výše se poznamenává, že esterifikačni reakce může být provedena obvyklým způsobem, například v rozpouštědle, jakým je pyridin nebo dimethylformamin, v přítomnosti kopulačního činidla, jakým je například N,N -dicyklohexylkarbodiimid, případně v přítomnosti katalytická báze, jakou je například 4-dimethylaminopyridin. Voda vznikající v průběhu reakce může být případně odstraňována běžným způsobem, například destilací nebo přídavkem látky, která váže vodu. Ester získaný jako reakčni produkt může být potom izolován rovněž obvyklým způsobem.
Kromě použití samotného valinu nebo isoleucinu může být alternativně také použito funkčních derivátů těchto kyselin, jako například halogenidu kyseliny, zejména chloridu kyseliny, nebo také anhydridu kyseliny. Aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím, je v tomto případě výhodné použít derivát s chráněnou aminovou skupinou. Jakožto příklady ochranných skupin aminové skupiny je možné uvést acylovou skupinu, například alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména acetylovou skupinu, a aryloxykarbonylovou skupinu, jako například benzyloxykarbonylovou skupinu. Vhodným derivátem s chráněnou aminoskupinou je například derivát, ve kterém je aminová skupina aminokyseliny nahražena azidoskupinou.
Konverze sloučeniny obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce I podle způsobu b) může být dosaženo rozličnými způsoby. Tak například G může znamenat azidoskupinu, která může být redukována na aminoskupinu katalytickou hydrogenaci za použití vhodného katalyzátoru, jakým je například palladium na aktivním uhlí.
Podle jiného provedení může G znamenat atom halogenu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, a tento atom nebo tyto skupiny se mohou konvertovat na azidoskupinu, která může být dále konvergována na aminoskupinu katalytickou hydrogenaci, napříkad vodíkem za použití hydrogenačního katalyzátoru tvořeného palladiem na aktivním uhlí. Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I může být sloučenina obecného vzorce III, ve kterém M znamená aminovou skupinu, konvertována na sloučeninu, kde M znamená hydroxyskupinu, například působením deaminačního enzymu, jakým je například adenos indeaminá za.
Tyto postupy společně s ostatními běžnými způsoby jsou popsány v publikaci Fused Pyrimidines, část II, Purines, nakl. D.J.Brown /1971/, Wiley-Interscience.
Při způsobu označeném písmenem c) může skupina Q v obecném vzorci IV například znamenat atom vodíku, acylovou skupinu, naříklad alkanoylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, zejména acetylovou skupinu, nebo aroylovou skupinu, jakou je například benzoylová skupina, nebo trialkylsilylovou skupinu, kde každá alkylová skupina může mít 1 až 4 atomy uhlíku, jako například trimethylsilylovou skupinu.
Skupina A ve vzorci V může například znamenat atom halogenu, jako atom chloru, nebo acyloxyskupinu, ve které acylový zbytek může být například tvořen alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména acetylovou skupinou, nebo aroylovou skupinou, jakou je například benzoylová skupina.
Skupina R může znamenat ochrannou skupinu aminoskupiny, jako například alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména acetylovou skupinu, nebo aryloxykarbonylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu, avšak může také znamenat azidoskupinu. Reakce může být obvykle provedena vsilném polárním rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid nebo hexamethylfosforamid, výhodně v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin nebo uhličitan draselný. Při jiném provedení může být termální kondenzace provedena zahřátím sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeniny obecného vzorce V v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny,jakou je například kyselina sírová.
Sloučeniny obecných vzorců II až. V, které se při přípravě sloučenin obecného vzorce 9 používají jako výchozí sloučeniny, mohou být připraveny obvyklými způsoby, popsanými například v britském patentu č. 1 523 865. Tyto postupy vychází z látek připravených z jednoduše substituovaných purinů, které jsou bud komerčně dostupné nebo mohou být připraveny o sobě velmi dobře známými postupy a jsou popsány v odborné literatuře. Tak například sloučeniny obecného vzorce III mohou být obecně připraveny za použití postupů, které jsou analogické s postupem
c) podle tohoto vynálezu, to znamená reakcí odpovídajícího purinu se sloučeninou obecného vzorce V.
Případné konverze I), II) a III) mohou být provedeny běžným způsobem. Například odstranění ochranných skupin ve stupni I)může být provedeno hydrolýzou, solvolýzou nebo hydrogenolýzou.
Pokud jde o odstranění ochranných skupin na aminokyselinových acylových zbytcích, jsou výhodné hydrogenolýza, například aryloxykarbonylových ochranných skupin, a konverze azidoskupiny, například katalytickou hydrogenací, například za použití katalyzátoru tvořeného palladiem na aktivním uhlí. Pokud jde o ochranu skupin v polohách 2 a/nebo 6 purinových jader, mohou být ochranné skupiny zvoleny například ze skupiny zahrnující arylmethylové skupiny, například benzylovou skupinu, a trialkylsilylové skupiny, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například trimethylsilylovou skupinu. Arylmethylové skupiny mohou být odstraněny například hydrogenolýzou, jako hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladiového katalyzátoru. Trialkylsilylové skupiny se mohou odstranit například solvolýzou, zejména alkoholýzou.
Převedení sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučweniny se může provést běžným způsobem, například působením příslušné kyseliny na sloučeninu obecného vzorce I za vzniku adiční soli s kyselinou, například lyofilizací methanolického roztoku základního esteru s roztokem kyseliny.
Obdobně převedení soli na základní sloučeninu obecného vzorce I se může provést obvyklým způsobem.
Jak již bylo uvedeno, tento vynález se také týká použitá sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí / dále budou tyto sloučeniny označovány jako účinné látky v lékařské terapii, například při léčení nebo profylaxi virových onemocnění u živočichů, například savců, zejména lidí. Účinné sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro léčení nebo profylaxi onemocnění způsobených rozličnými viry DNA, jako například herpetických infekcí, zejména prostého oparu, pásového oparu nebo planých neštovice, cytomegaloviru, jakož i onemocněn··' « způsobených viry hepatitidy B nebo Epstein-Barrovými viry anebo lidskými herpetickými viry 6 /HRV-6/. Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity pro léčení nebo profylaxi retrovirových infekcí, jakými jsou například infekce HIV, papilom nebo bradavicové virové infekce.
Tento vynález také uvádí způsob ošetřování nebo profylaxe chorob vyvolaných viry u živočichů, zejména savců, jako je člověk. Způsob ošetřování nebo profylaxe spočívá v podávání protivirově účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli ošetřovanému živočichovi.
Předmětem tohoto vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky účinných solí pro přípravu léčiv k ošetřování nebo profylaxi virových infekcí.
Účinné látky podle vynálezu mohou být podávány libovolným vhodným způsobem, odpovídajícím onemocnění, které má být léčeno nebo jehož profylaxe má být prováděna; vhodnými způsoby podání jsou orální, rektální, nasální, topická / bukální a sublingvální/ ,vaginální a parenterální/subkutánní, intramuskulární,intravenosní, intradermální, intratekální a epidurální/aplikace. Je třeba zdůraznit, že výhodný způsob podání účinných látek podle vynálezu bude například záviset na stavu příjemce těchto účinných látek.
Pro každé výše uvedené onemocnění bude požadované množství účinné látky záviset na několika ukazatelích a to zejména na závažnosti léčeného onemocnění a na samotném pacientovi, přičemž toto množství bude stanoveno s konečnou platností lékařem nebo veterinářem, a to v závislosti na jeho zkušenosti a znalostech. Obecně však uvedená dávka účinné sloučeniny podle vynálezu výhodně činí 0,1 až 250 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den, výhodněji 1 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den a nejvýhodněji 5 až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den. Optimální dávka účinné látky podle vynálezu činí asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den /pokud není uvedeno jinak, jsou všechna hmotnostní množství účinné látky vypočtena jako mateřská sloučenina obecného vzorce I; pokud jde o soli této sloučeniny,musí být tato množství úměrně zvýšena/.
Požadovaná dávka je výhodně tvořena dvěma, třemi, čtyřmi nebo více subdávkami podávanými ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto subdodávky mohou být podávány v unitárních dávkových formách, které například obsahují 10 až 1 000 mg, výhodně 20 až 500 mg a nejvýhodněji 100 až 400 mg účinné látky v jedné unitární dávkové formě.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s ostatními terapeuticky účinnými látkami, zejména společně s 9-/2-hydroxyethoxymethyl/guaninem/ acyklovir/ používanému pro léčení onemocnění způsobených herpetickými viry, zejména pro léčení infekcí HSV /1/, a zidovudinem používaným pro léčení retrovirosních infekcí, zejména pro léčení infekcí HIV.
I když je samozřejmě možné podávat účinnou látku podle vynálezu samotnou, nicméně je výhodné podávat tuto látku ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky jak pro veterinární, tak i pro humánně terapeutické použití podle vynálezu obsahují výše definovanou účinnou látku společně s alespoň jedním přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími terapeutickými účinnými látkami. Pod pojmem přijatelný se zde rozumí ta skutečnost, že nosič bude kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického přípravku a nebude nepříznivě působit na stav léčeného příjemce.
Uvedené vhodné farmaceutické přípravky zahrnují přípravky vhodné pro orální, rektální, nasální, topické, bukální a sublingvální/, vaginální nebo parenterální /subkutánní,intramuskulární, intradermální, intratekální a epidurální/ podání.Tyto farmaceutické přípravky mohou mít formu unitární dávky a mohou být připraveny o sobě známými postupy, používanými ve farmaceutickém průmyslu. Tyto postupy obecně zahrnují smíšení účinné látky s nosičem a ostatními farmaceutickými pomocnými látkami. Uvedené farmaceutické přípravky se připraví homogenním a intimním smísením účinné látky s kapalným nosičem nebo s jemně rozemletým pevným nosičem anebo s oběma těmito typy nosičů dohromady, potom se získaná směs popřípadě tvaruje k získání požadovaného finálního tvaru farmaceutického přípravku.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu vhodné pro orální podání mohou mít formu diskrétních dávkových jednotek, jako například kapslí, tobolek nebo tablet, přičemž každá z těchto diskrétních dávkových jednotek obsahuje předem stanovené množství účinné látky; další vhodnou formou farmaceutického přípravku podle vynálezu vhodného pro orální podání je prášek nebo granulát anebo roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině anebo emulze v kapalině olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka může být také použita jako bolus /velká měkká pilulka/, elektuarium /lektvar/ nebo pasta.
Tablety mohou být připraveny lisováním nebo tvarováním účinné látky, popřípadě společně s alespoň jednou farmaceutickou přísadou. Lisované tablety mohou být připraveny slisováním ve vhodném stroji účinné látky v sypkém stavu, zejména ve formě prášku nebo granulí, popřípadě smíšené s pojivém, mazacím prostředkem, inertním ředidlem, konzervačním prostředkem, povrchově aktivním činidlem nebo dispergačním činidlem.
Tvarované tablety mohou být připraveny tvarováním ve vhodném stroji směsi práškové účinné látky zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Tablety mohou být popřípadě povrchově ovrstveny nebo opatřeny dělicí drážkou a mohou být upraveny tak, aby regulovaným způsobem uvolňovaly účinnou látku /tablety s prolongovaným uvolňováním účinné látky/.
Pro léčení infekcí očí nebo ostatních externích tkání, jako například pro léčení úst a pokožky, mají farmaceutické přípravky podle vynálezu výhodně formu topických mastí nebo krémů, obsahujících účinnou látku podle vynálezu v množství například 0,075 až 20 % hmot.,výhodně v množství 0,2 až 15 % hmot. a nejvýhodněji v množství 0,5 až 10 % hmot. Pokud se jedná o farmaceutický přípravek ve formě masti, potom může být účinná látka použita v tomto přípravku společně s parafinovou nebo s vodou mísitelnou mastovou bází. Alternativně -může být účinná sloučenina formulována jako krém s krémovou bází olej ve vodě. Kromě toho mohou být topické aplikace prováděny transdermálně pomocí iontoforetického zařízení.
Vodná fáze krémové báze může popřípadě zahrnovat například alespoň 30 % hmot. polysytného alkoholu, tj. alkoholu majícího dvě nebo více hydroxylových skupin, jakým je například propylenglykol, 1,3-butandiol, mannit, sorbit, glycerín, póly9 ethylenglykol a jejich směsi. Topické farmaceutické přípravky mohou popřípadě obsahovat sloučeninu, která zlepšuje nebo příznivě ovlivňuje absorpci účinné látky do kůže nebo pronikání účinné látky kůží anebo jinou kontaktovanou plochou. Jakožto příklad takového činidla, zlepšujícího dermální penetraci, je možné uvést dímethylsulfoxid a jeho analogy.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu pro topickou aplikaci do očí také zahrnují oční kapky, ve kterých je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném nosiči,zejména rozpuštěna ve vodném rozpouštědle účinné látky. V takovém farmaceutickém přípravku je účinná látka výhodně přítomna v koncentraci 0,5 až 20 %, výhodněji v koncentraci 0,5 až 10 % a obzvláště výhodně v koncentraci asi 1,5 % hmot.
Farmaceutické přípravky vhodné pro topickou aplikaci do úst zahrnují oplatky, obsahující účinnou látku v aromatizované bázi, kterou je obvykle sacharosa, akácie nebo tragacanth, pastilky obsahující účinnou látku v inertní bázi, jakou je například želatina a glycerín anebo sacharosa a akácie, a konečně ústní vody obsahující účinnou látku ve vhodném kapalném nosiči.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu pro rektální podání mohou mít formu čípků, ve kterých je účinná látka smíšena s vhodnou bází,tvořenou například kakaovým máslem nebo salicylanem.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu vhodné pro nasální podání, obsahující pevný nosič, zahrnují hrubé prášky s velikostí částic, například v rozmezí 20 až 500 mikrometrů, které se šňupaj í, tj. rychle vdechnou nosními otvory ze zásobníku prášku drženého v těsné blízkosti nosu. Farmaceutické přípravky vhodné pro nasální podání,obsahující kapalný nosič a mající například formu nosních sprejů nebo nosních kapek, jsou tvořeny vodnými nebo olejovými roztoky účinné látky.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu vhodné pro vaginální aplikaci mohou mít formu pesarů, tamponů, krémů, gelů, pasty, pěny nebo spreje, které kromě účinné látky obsahují nosiče, které jsou k danému účelu vhodné.
Farmaceutické přípravky vhodné parenterální podání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační činidla, pufry, bakteriostatika a činidla, která činí přípravek isotonickým s krví zamýšleného příjemce, dále vodné nebo nevodné sterilní suspense, které mohou obsahovat suspendační činidla a zahusťovací činidla. Tyto farmaceutické přípravky mohou mít formu jediné dávky nebo vícedávkového zásobníku, jako například formu ampulí nebo lékovek, a mohou být skladovány v sublimačně vysušeném /lyofilizovaném/ stavu, který vyžaduje pouhý přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím.
Improvizované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet, které již byly farmaceutické přípravky pro intramuskulární podání.
Výhodnými farmaceutickými přípravky jsou přípravky, které obsahují denní dávku nebo jednu z denních subdávek anebo vhodný zlomek denní dávky účinné látky.
Je samozřejmé, že farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou kromě již zmíněných přísad obsahovat ještě další přísady, které jsou obvyklé pro jednotlivé uvedené typy farmaceutických přípravků; tak například farmaceutické přípravky vhodné pro orální podání mohou obsahovat také aromatizační činidla.
Předmětem vynálezu jsou také veterinární přípravky, jejich podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu účinnou látku obecného vzorce I společně s veterinárním nosičem.
Veterinární nosiče jsou látky použitelné pro podání účinné látky a mohou být tvořeny pevnými, kapalnými nebo plynnými látkami, které se vůči příjemci chovají inertně a které jsou kompatibilní s účinnou látkou. Uvedené veterinární kompozice mohou být podávány orálně, parenterálně anebo jiným vhodným způsobem.
Veterinární přípravky pro orální podání mohou mít formu tablet, granulí, pasty, tobolek, kapslí nebo krmivových přísad. Granule mohou být vyrobeny o sobě známými technikami granulace za mokra, předlisování nebo sekání. Granule mohou být zvířatům podávány v inertních kapalných vehikulích tvořících pití pro zvířata, nebo ve formě suspense s vodou nebo olejovou bází. S výhodou tyto veterinární přípravky obsahují i další pomocné látky, jako například dispensní činidla. Uvedené farmaceutické přípravky výhodně obsahují 15 až 85 % účinné látky.
Vynález je blíže osvětlen v následující části popisu formou konkrétních příkladů provedení.
Příklad IA
2-/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-/9-purinyl/methoxy/ethvl-L-valinát
Stupeň a
2-Γ/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-9-purinyl/methoxvl-ethyl-N-[Zbenzvloxv/karbonvl1-L-valiná
Suspense acykloviru /2,000 g; Burroughs Wellcome Co./ v bezvodém dimethylformamidu/150 ml/ se zahřívá na teplotu 60 °C za vzniku bezbarvého roztoku. K takto ohřátému roztoku se přidá CBZ-L-valin /3,012 g, Sigma CHemicals, St. Louis MO a J. Am. CHem. Soc.,79, 5697 //1957//,4-dimethylaminopyridin /154 mg,
CHem. Ber. 89 2921-33 [1956] a dicyklohexylkarbodiimid /2,998 g, patent US 2656383/. Slabě žlutý roztok se potom nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Po 30 minutách se vyloučí bílá sraženina. K reakční směsi se znovu přidá výše uvedené množství CBZ-L-valinu, 4-dimethylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu a zakalená suspenze se potom míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů.
Rezultující suspense se potom zfiltruje, přičemž se získá 1,418 g pevného produktu. Bezbarvý filtrát se zahustí za vzniku světležlutého oleje.
Získaný olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustav, tvořené dichlormethanem s rostoucím obsahem methanolu /0 až 15 %/, přičemž se získá požadovaná sloučenina /3,751 g, 92,1 %/ ve formě bílého pevného produktu.
Stupeň B
2/Γ/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxy1-ethyl-L-valinát
Směs 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/-methoxy]ethyl-N-[benzyloxy/karbonyl]-L-valinátu /5,0 g/,katalyzátoru tvořeného 5 % palladiem na aktivním uhlí /2g/ a směsi vody /50 %/ a dimethylformamidu /50 ml/ se třepe v Parrově aparátu za tlaku vodíku 280,8 kPa po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes celit a odpaří za vakua za vzniku olejovitého produktu. Získaný produkt se nechá vykrystalizovat ze směsi methanolu a vody v objemovém poměru 1:3 a potom se ještě rekrystalízuje za vzniku požadované sloučeniny /1,5 g/.
Elementární analýza
% C % H % N
vypočteno 48,14 6,22 25,91
nalezeno 47,84 6,26 25,75
Příklad 1B
2-/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-/9-purinvl/methoxv/ ethvl-L-vali-náthydrochlorid, monohvdrát
Stupeň a
2-Γ/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxyl-ethyl-N-Γ/be-nzyloxv/karbonvl1-L-valinát
Suspense acykloviru /2,000 g, Burroughs Wellcome Co./ v bezvodém dimethylformamidu /150 ml/ se zahřívá na teplotu 60 °C za vzniku bezbarvého roztoku. K takto ohřátému roztoku se potom přidá CBZ-L-valin /3,012 g, Sigma CHemicals, St. Louis MO a J. Am. CHem. Ber. 89 2921-33 [1956] / a dicyklohexylkarbodiimid /2,998 g, patent US 2656383/. Slabě žlutý roztok se potom nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Po 30 minutách je možné pozorovat vyloučení bílé sraženiny. K reakční směsi se potom znovu přidá výše uvedené množství CBZ-L- valinu, 4-dimethylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu a zakalená suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Suspenze se potom zfiltruje, přičemž se získá 1,418 g bílého pevného produktu.
Bezbarvý filtrát se zahustí za vzniku světležlutého oleje. Tento olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem s rostoucím obsahem methanolu /0 až 15 %/, přičemž se získá požadovaná sloučenina /3,751 g, 92,1 %/ ve formě bílé pevné látky.
Stupeň b
2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxvl-ethyl-L-vali-náthvdrochlorid, monohydrát
Směs 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/-methoxy] /ethyl-N-[/benzyloxy/karbonyl]-L-valinátu /3,730 g/, katalyzátoru tvořeného 5% palladiem na aktivním uhlí /377 mg/,methanolu/100 ml -/,tetrahydrofuranu /100 ml/ a 0,5 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové /18 ml/ se třepe v Parrově aparátu za tlaku vodíku 351 kPa po dobu jednoho dne. Reakčni směs se potom zfiltruje přes celit, přičemž se získá bílý pevný produkt.
Tento produkt se rekrystalizuje ze směsi vody a ethanolu k získání požadované sloučeniny /1,762 g, 60 %/ ve formě bílého prášku.
Teplota tání: 150 °C /produkt se svrašťuje a postupně se mění na
olej , teplotě který 195 °C se nakonec rozkládá při za pěnění/.
Elementární analýza
% C % H % N % Cl
vypočteno 41,22 6,12 22,19 9,36
nalezeno 41,09 6,10 22,12 9,28
Příklad 1C
2-/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-9-purinyl/methoxy/ethyl-D-valiná-thvdrochlorid, monohydrát
Stupeň a
2-f/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxv1-ethvl-N-r/be-nzvloxv/karbonvl1-D-valinát
Suspense acykloviru /1,00 g, Burrough Wellcome Co./v bezvodém dimethylformamidu /80 ml/ se zahřívá na teplotu 60°C k získání bezbarvého roztoku. K takto ohřátému roztoku se potom přidá CBZ-D-valin /1,70 g,patent US 4411925/,4-dimethylaminopyridin /74 mg, CHem. Ber. 89 2931-33 [1956] a dicyklohexylkarbodiimid /1,60 g, patent US 2656383/.Čirý roztok se potom nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá se pod atmosférou dusíku po dobu dvou dnů. K reakčni směsi se potom opět přidá výše uvedené množství CBZ-D-valinu, 4-dimethylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu a zakalená suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu dvou dnů.
Suspenze -se potom zfiltruje za účelem odstranění bílého pevného produktu. Bezbarvý filtrát se potom zahustí a zbytek z filtrátu se rozpustí ve směsi methanolu a dichlormethanu a chromatografuje se na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 10 % roztokem methanolu v dichlormethanu, přičemž se získá požadovaná sloučenina /1,10 g, 52 %/ ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 155 až 158 °C?
I
Elementární analýza:
% C % H % N
vypočteno 52,05 6,01 17,34
nalezeno 52,02 5,98 17,32
Stupeň b
2-Γ/2/amino/l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/methoxylethyl-D-valin-áthvdrochlorid, monohydrát
Směs 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/-methoxy]ethyl-N-[benzyloxy/karbonyl]-D-valinátu /0,94 g/, 5 % palladia na aktivním uhlí jakožto katalyzátoru /200 mg/,methanolu /25ml/, tetrahydrofuranu /25 ml/ a 0,5 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové /4,5 ml/ se třepe v Parrově aparátu za tlaku vodíku 308,9 kPa po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje skrze milipórovou membránu, potom se filtrát zahustí a vysuší za vzniku požadované sloučeniny ve formě bělavého pevného produktu.
Teplota tání: 185 až 188 °C;
Elementární analýza:
% C % H % N % Cl
vypočteno 40,47 6,18 21,37 10,82
nalezeno 40,62 5,98 21,20 10,91
Přiklad ID
2-/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-/9-purinyl-methoxv/ethvl-DL-vali-náthvdrochlorid, monohydrát
Stupeň a
2/Γ/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxv1ethvl-N-[/benzvloxv/karbonyl1-DL-valinát
Suspense acykloviru /2,000 g, Burroughs Wellcome Co./ v bezvodém dimethylformamidu /150 ml/ se zahřívá na teplotu 60° C k získání bezbarvého roztoku. K takto ohřátému roztoku se potom přidá CBZ-DL-valin /3,012 g, Sigma CHemicals, St.Louis MO a CHemical Abstracts, sv. 101 /5/, 38799j /, 4-dimethylaminopyridin /154 mg, CHem. Ber. 89 2921-33 [1956]/ a dicyklohexylkarbodiimid /2,998 g, patent US 2656383/. Roztok se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá přes noc. K reakční směsi se potom znovu přidá výše uvedené množství CBZ-DL-valinu, 4-dimethylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu a suspense se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů.
Rezultující suspense se potom zfiltruje za účelem odstranění bílého pevného produktu. Filtrát se zahustí a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené roztokem methanolu v dichlormethanu se stoupajícím obsahem methanolu /0 až 15 %/, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Stupeň b
2-Γ/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxy]ethvl-DL-vali-náthvdrochlorid, monohydrát
Směs 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/-methoxy[et-hyl-N-[/benzylo/karbonyl]-DL-valinátu/3,730 g/,katalyzátoru tvořeného 5 % palladiem na aktivním uhlí /377mg/, methanolu /100 ml/, tetrahydrofuranu /100 ml/ a 0,5 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se třepe na Parrově aparátu za tlaku vodíku 351 kPa po dobu jednoho dne. Reakční směs se zfiltruje skrze celit a potom zahustí za vzniku pevného produktu. Tento pevný produkt se rekrystalizuje ze směsi voda/ethanol, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Příklad 2
2-/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-/9-purinvl/methoxv/ethvl-L-isole-ucináthvdrochlorid
Stupeň a
2-Γ/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-9-purinyl/methoxy]-ethvl-N-Γ/be-nzvloxv/karbonyl1-L-isoleucinát
Směs acykloviru /1,0 g, 4,4 milimolu, Burroughs Wellcome Co./, 4-dimethylaminopyridinu /74 mg, 0,6 milimolu, Aldrich CHemical Co.a CHem.Ber. 89 2921-33 [1956],1,3-dicyklohexylkarbodiimidu /1,6 g, 8,0 milimolu, Aldrich CHemical Co. a patent US 2656383/,N-karbobenzoxy-L-isoleucinu/1,8 g, 6,6 milimolu//Sigma CHemical Co. a Bull. CHem. Soc. Jap. /1966/ 39 947 nebo Tetrahedron 40 /24/ 5207-11 [1984] a molekulárního síta /0,3 g,
Davison typ 3A,Fisher Scientific Co./ v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu /80 ml/ se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku. Po 4 dnech se přidá další množství 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu/1,6 g, 8 milimolů/ a N-karbobenzoxy-L-isoleucinu/1,8 g,
6,6 milimolu/. V míchání při pokojové teplotě se potom pokračuje po dobu 7 dnů.
Rezultující směs se potom zfiltruje a čirý filtrát se zahustí za vakua k získání polopevného zbytku. Elucí zbytku ze silikagelu 60/ EM, 230-400 mesh, 8,5 x 14 cm/ za použití eluční soustavy tvořené 2,5 až 5 % roztokem methanolu v methylenchloridu se získá 2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-/9-purinyl/methoxy]ethy1 .τ r/i - g, 45 % ve formě
-a-μ-l/Denzyioxy/Karconyij-írisoieucinat /u,a bílého pevného produktu.
Teplota tání: 155 až 157 °C;
UV-spektrum /MeOH/:
—,Y255 nm / 6 17 700, χ “^279 /9 800/, min230 /6
NMR-spektrum /200 MHz, ME^SO-dgi
0,73-0,80 /m,
1,13-1,33 /m, 1,66-1,70 /m, 3,64 /t, 2H/, 3,92 /t, 1H/,
6H/,
2H/,
1H/,
4,16 /m, 2H/,
5,00 /s, 2H/,
5,32 /s, 2H/,
6,47 /šir.s, 2H/,
7,33 /s, 5H/,
7,65 /d, j=8 HZ, 1H/,
7,78 /s, 1H/,
10,59 /šir.s, 1H/;
MS /Cl/CH^; 70 °C/:m/z 473 347 225 /1,0 %, M+l/, /23,2, M-125/, /100,0, M-247/;
20°C [ o/ ] .= -3,07°/c=0,488, 6N HC1/;
chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,38 /silikagel, jediná skvrna za použití eluční soustavy tvořené 10 % roztokem methanolu v methylenchloridu/;
vysoká chromatografie:
jediný pík na Supelco LCg za použití eluční soustavy tvořené 50 % roztokem methanolu ve vodě; 100 % K = 7,02;
Elementární analýza:
C22H28N6°6‘H
% C % H % N
vypočteno 53,87 6,16 17,13
nalezeno 53,94 6,20 17,04
Stupeň b
2-[/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxv^-ethvl-L-isol-eucináthvdrochlorid
Roztok 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/-methoxy]/ /ethyl-N-[/benzyloxy/karbonyl]-L-isoleucinátu/1,11 g,2,2 milimol-u/ ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu /1:1, 50 ml/ se sloučí s 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové /5 ml/ a 5 % palladiem na aktivním uhlí /0,30 g,MCB Reagents/. Tato směs se potom hydrogenuje v Parrově hydrogenačním aparátu za tlaku vodíku 351 kPa po dobu 11 hodin. Hydrogenačni směs se potom zfiltruje přes celit a filtrát se zahustí za vakua, přičemž se získá 2-[/2-amino-3:?>6-di-hydro-6-oxo-9H-9-purinyl/methoxy]ethyl-L-isoleucináthydrochlorid /0,86 g, 92 % / ve formě bělavého pevného produktu.
Teplota tání: 180 až 182 °C /šumivé měknutí při asi 150 °C/;
UV-spektrum /MeOH/: z) max254 nm / & 13 400/, λ sh 272 /9 000, /1 min22^ /3 600 ;
NMR-spektrum /200 MHz, Me^SO-dg/; 0,77-0,84 /m, 6H/,
1.13- 1,37 /m, 2H/, 1,82 /m, 1H/,
3,73 /t, 2H/,
3,87 /šir.t, 1H/,
4.14- 4,40 /m, 2H/, 5,36 /s, 2H/,
6,70 /Šir.S, 2H/, 7,97 /s, 1H/,
8,46 /šir.s, 3H/,
10,87 /s, 1H/;
MS /C1/CH4: 150 °C/; m/z 367 /6,9 %, M+29/,
339 /100, M+l/,
225 /92,9, M-113/;
20° C [ oZ ] = + 11,15° /c= 2,0, HOAc/;
D chromatografie na tenké vrstvě:
Rf - 0,12 /silikagel, jediná skvrna za použití eluční soustavy tvořené 10 % roztokem methanolu v methylenchloridu/; vysokotlaká chromatograf ie:
jediný pík na Vesapacku C18 za použití eluční soustavy tvořené 10 % roztokem methanolu ve vodě obsahujícím 0,1 % FgCCOOH; 100 % K = 3,74 ;
elementární analýza;
C14H22N6°4· 1,25 HC1, 1,10 MeOH, 0,25 H2O % N % Cl
% C % H
vypočteno 42,81 6,70 19,84 10,46
nalezeno 42,82 6,50 19,64 10,46
Příklad 3
Farmaceutické přípravky ve formě tablet
Následující farmaceutické přípravky ve formě připraví granulací za .mokra následujících složek povidonu, následným přidáním stearátu hořečnatého a lisování.
tablet se s roztokem
Farmaceuticky přípravek A mg/tableta_mg/tableta
Účinná látka 250 250
Laktoza B.P. 210 26
Povidon B.P. 15 9
Glykolát sodný škrobu 20 12
Stearát hořečnatý 5 3
500
300
Farmaceuticky přípravek B mg/tableta_mq/tableta
Účinná látka 250 250
Laktóza 150 -
Avicel PH 101 60 26
Povidon B.P. 15 9
Glycolát sodný škrobu 20 12
Stereát hořečnatý 5 3
500 300
Farmaceuticky přípravek C mq/tableta
Účinná látka 100 Laktóza 200 Škrob 50 Povidon Β.P. 5 Stearát hořečnatý 4
359
Následující farmaceutické přípravky ve formě tablet se připraví přímým lisováním následujících složek. Laktóza ve farmaceutickém přípravku E je laktózou kompresního typu.
Farmaceutický přípravek D mq/tableta
Účinná látka 250
Avicel 150
Stearát hořečnatý 4
404
Farmaceutický přípravek E
Účinná látka mq/tableta 250
Laktóza 150
Avicel 100
Stearát hořečnatý 5
505
Farmaceuticky přípravek F /přípravek s regulovaným uvolňováním účinné látky/
Tento farmaceutický přípravek se připraví granulaci za mokra následujících složek s roztokem povidonu, následným přidáním stearátu hořečnatého a lisováním.
mq/tableta
Účinná látka 500 Hydroxypropylmethylcelulóza 112 /Methocel K4M Prémium/
Laktóza B.P. 53 Povidon B.P. 28 Stearát hořečnatý 7
700
Příklad 4
Farmaceutické přípravky ve formě želatinových tobolek
Farmaceuticky přípravek A
Tento farmaceutický přípravek se připraví smísením složek farmaceutického přípravku D příkladu 3 a plněním směsi do dvoudílné tobolky z vytvrzené želatiny. Následující farmaceutický přípravek B/infra/ se připraví stejným způsobem.
Farmaceuticky přípravek B mg/tobolka
Účinná látka 250 Laktóza B.P. 143 Glykolát sodný škrobu 25 Stearát hořečnatý 2
420
Farmaceuticky přípravek C mg/tobolka
Účinná látka 250
Macrogol 4 000 B.P. 350
600
Tento farmaceutický přípravek se připraví roztavením Macrogolu 4 000 B.P., dispergováním účinné látky v tavenině Macrogolu a plněním uvedené taveniny s obsahem účinné látky do dvoudílné tobolky z vytvrzené želatiny.
Farmaceuticky přípravek D
Účinná látka
Lecitin
Arachový olej mg/tobolka
250
100
100
450
Tento farmaceutický přípravek se připraví dispergováním účinné látky v lecitinu a arachovém oleji a plněním takto vzniklé disperze do měkkých pružných želatinových tobolek.
Farmaceuticky přípravek E /přípravek s regulovaným uvolňováním účinné látky/
Tento farmaceutický přípravek se připraví vytlačením složek a,b, a c za použití vytlačovacího stroje, tvarováním extrudátu do tvaru kuliček a vysušením. Vysušené pelety se potom plní do dvoudílných tobolek z vytvrzené želatiny. Předtím se však ovrství membránou d regulující prolongované uvolňování účinné látky.
Účinná složka
Mikrokrystalická celulóza Laktóza B.P.
mg/tobolka
250
125
125
Ethylcelulóza
513
Příklad 5
Oftalmickv roztok
Účinná látka
Propylenglycol
Thiomersal
Vyčištěná voda pH nastaveno na hodnotu 7,5.
Příklad 6
0,5 g 0,2 g 0,001 g doplnit do 100 ml
Iniikovatelnv farmaceuticky přípravek
Účinná látka 0,200 g
Sterilní apyrogenní citrátový pufr /pH 7,0/ doplnit do 10 ml
Účinná látka se rozpustí v podstatné části citrátového pufru /35 až 40° C/,potom se roztok doplní na požadovaný objem a zfiltruje skrze sterilní mikroporézní filtr do sterilní 10 ml lékovky /typ 1/ z ambrového skla, která se potom utěsní sterilním uzávěrem a uzavře záklopkou.
Příklad 7
Intramuskulární ini ekce
Účinná látka Benzylalkohol 0,20 g 0,10 g
Glykofurol 75 1,45 g
Voda pro injekce doplnit do 3,00 ml
Účinná látka se rozpustí v glykofurolu. Potom se přidá a
rozpustí benzylalkohol a objem přípravku se doplní na objem 3 ml.
Směs se potom zfiltruje skrze sterilní mikroporézní filtr do sterilních 3 ml lékovek z ambrového skla /typ 1/, které se potom
utěsní sterilním uzávěrem a uzavřou záklopkou.
Příklad 8
Sirupová suspense
Účinná látka 0,25 g
Sorbitový roztok ' 1,50 g
Glycerín 2,00 g
Benzoát sodný 0,005 g
Aromatizační prostředek 0,0125 ml
Vyčištěná voda doplnit do 5,00 ml
Benzoát sodný se rozpustí v části vyčištěné vody a k získá-
nému roztoku se přidá sorbitový roztok. Potom se přidá a rozpustí činná látka. K roztoku se potom přidá glycerín a aromatizační
prostředek a směs se důkladně promísí. Objem tohoto farmaceutického přípravku se nakonec upraví vodou na finální objem 5 ml. Příklad 9
Čípek mg/čípek
Účinná látka /63/um/+ 250
Tuhý tuk, B.P./Witepsol H15-Dynamit Nobel/ 1 700
950 +/ Účinná látka sé použije ve formě prášku, jehož alespoň 90 % částic má průměr částice 63/um nebo menší.
Jedna pětina Witepsolu H15 se roztaví na misce s dvojitým pláštěm vyhřívaným parou na teplotu maximálně 45 °C. Účinná látka se prošije skrze 200/um síto a takto prosetá se přidá za míchání k roztavenému základu, přičemž se použije míchadla opatřeného prosekávací hlavicí a v míchání se pokračuje až do okamžiku, kdy se získá jemná disperse. Při udržování teploty 45° C se k suspensi přidá zbytek Witepsolu H15 a směs se intenzívně promísí k získání homogenní směsi.
Veškerá suspense se potom nechá projít skrze 250yum síto z nerezavějící ocele, potom se nechá vychladnout na teplotu 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se rezultující směs /2,02g/ plní do vhodných forem z plastické hmoty. Čípky se nakonec nechají vychladnout na pokojovou teplotu.
Příklad 10
Pesarv mg/pesar
Účinná látka /63/um/ 250 Bězvodá dextrosa7 543 Škrob 200 Stearát hořečnatý 7
000
Výše uvedené složky se přímo smísí a pesary se z rezultující směsi připraví přímým lisováním této směsi.
Příklad 11 a/ Antivirosní účinnost
Viry prostého oparu /herpes simplex HSV 1/ se testují v monovrstvách Vero-buněk na mnohomiskových testovacích deskách. Účinnost sloučenin se stanoví použitím rcstoků těchto sloučenin s klesajícími koncentracemi účinné látky. Uvedená buněčná mezivrstva se přitom infikuje suspensi viru herpes simplex HSV 1 a takto infikovaná monovrstva se potom překryje vrstvou živného agaru ve formě gelu zajišťující, aby nedošlo k proniknutí infikujících virů vně živné půdy. Do horní vrstvy živného agaru se potom inkorporují koncentrace účinné látky známé molarity. Výsledky testu, při kterém se vyhodnocují plochy diskrétních kolonií HSV 1, se vyjádří procenticky vzhledem ke kontrolním vzorkům a ze získaných výsledků se vynese křivka odezvy na stoupající dávky účinné látky.
Z takto vynesené křivky se potom stanoví 50 % inhibiční koncentrace /IC50/. Získané výsledky jsou shrnuty v dále uvedené tabulce.
Sloučenina Inhibiční koncentrace IC50//uM/
Příklad 1 0,84
Příklad 2 3,8
Acyklovir 0,08 až 0,1
b/Stanovení biologické dostupnosti při orálním podání
Krysám/Long Evans/ se podá ve stravě testovaná sloučenina v dávce ekvivalentní 25 mg/kg tělesné hmotnosti pokusného zvířete acykloviru. 24 hodin a 48 hodin po podání se odebere moč zvířete a tato moč se po ultrafiltraci analyzuje tlakovou kapalnou chromatografií s reversní fází. Biologická dostupnost testované sloučeniny se vyjádří jako procentická dávka testované látky z nalezené dávky v moči, vztaženo na podanou dávku a vyjádřeno jako acyklovir.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce .
Sloučenina
Biologická dostupnost /%/
Příklad 1 63 Příklad 2 50 Acyklovir /ACV/ 15 Glycylester acykloviru 30 L-alanylester acykloviru 34 c/Stanovení toxicity
Stanovení růstové inhibice neinfikovaných savčích buněk
Schopnost testovaných sloučenin inhibovat růst buněk D98 /lidské buňky/ a buněk L /myší buňky/ se měří stanovením počtu buněk tři dny po vystavení standardního počtu buněk účinku zředění testovaných sloučenin /Rideout, J.L., T.A., Koszalka, G.W., Cohn, N.K., Cao, E.Y., Elion, rozličných Krenitský,
G.B.,Latter, V.S. a Williams, R.B. /1982/, J. Med. CHem. 25: 1040-1044?/. Počty buněk se potom srovnají s počty buněk získanými v nepřítomnosti testovaných sloučenin.
Vyhodnocení počtu buněk se provede bud přímým spočítáním buněk po trypsinizaci monovrstvy, anebo spektrofotometrickým stanovením intenzity barviva absorbovaného živými buňkami. U obou stanovení /buňky D98 a buňky L/ se získají srovnatelné výsledky.
Získané výsledky
Koncentrace testované sloučeniny odpovídající 50 % kontrolní hodnotě /IC 50/ se vypočte budí přímou interpolací z grafu logaritmu koncentrace testované sloučeniny proti procentické hodnotě kontrolní dávky, nebo z počítačového programu, který analyzuje získané výsledky podle stejného algoritmu
Při těchto výpočtech byla zahrnuta data v rozmezí 20 až 80 % kontrolní hodnoty. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Příklad Buněčná toxicita / 0 kontroly při 100/m/
Buňky D-98 Buňky L
Acyklovir 99 72
1B 91 85
2 80 83

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 9-(2-Hydroxyethoxymethyl) guanin obecného vzorce X ch2och2ch2ococh(r1)nh2 ve kterém
    Rj představuje skupinu vzorce -CH(CH3)2 nebo
    -CH(CH3)CH2CHo, přičemž esterová skupina vzorce -OCOCH(R|)NH2 má konfiguraci L, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. 2-[2-Amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H(purin-9-yl)methoxy]-ethyl-L-valinát.
  3. 3. 2-[2-Amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H(purin-9-yl)methoxy]-ethyl-L-isoleucinát.
  4. 4. Sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je adiční sůl s kyselinou.
  5. 5. Sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, kterou je hydrochlorid.
  6. 6. Monohydrát 2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-(purin-9-yl)methoxy]-ethyl-L-valináthydrochloridu.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků k použití při výrobě léčiva k ošetřování ' nebo profylaxi! infekcí způsobených virem herpes.
  8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I, vymezené v některém z nároků 1 až 6, k výrobě léčiva k ošetřování nebo profylaxi virových infekcí.
  9. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I, vymezené v některém z nároků 1 až 6, k výrobě léčiva k ošetřování nebo profylaxi infekčního viru herpes simplex I.
  10. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I, vymezené v některém z nároků 1 až 6, k výrobě léčiva k ošetřování nebo profylaxi infekčního viru varicella zoster.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I, vymezené v některém z nároků 1 až 6, k výrobě léčiva, k ošetřování nebo profylaxi cytomegalovirových infekcí.
  12. 12. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II
    X
    CH2OCH2CH2OH ve kterém
    X znamená případně chráněnou hydroxyskupinu a
    Y znamená případně chráněnou aminoskupinu, uvede v reakci s L-isomerem popřípadě N-chráněného valinu nebo isoleucinu nebo jejich funkčním ekvivalentem,
    b) konverguje sloučenina obecného vzorce III (III) ch2och2ch2ococh ( R-l ) nh2 ve kterém
    R^ má význam uvedený výše
    M znamená hydroxyskupinu a
    G znamená atom nebo skupinu, která může ? být nahrazena aminoskupinou nebo která může být konvertována na aminoskupinu, nebo
    G znamená aminoskupinu a
    M znamená atom nebo skupinu, která může být nahrazena hydroxyskupinou nebo která může být konvertována na hydroxyskupinu , na sloučeninu obecného vzorce I nebo na její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo
    c) sloučenina obecného vzorce IV
    X.
    ve kterém
    X a Y mají výše uvedený význam a
    Q znamená odštěpitelný atom nebo odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V ach2och2ch2ococh(Rx)R2 (V) ve kterém
    R^ má výše uvedený význam,
    A znamená odštěpitelnou skupinu nebo odštěpitelný atom a
    R2 znamená případně chráněnou aminoskupinu, a popřípadě provede jedna nebo několik z následujících konverzí v libovolném pořadí:
    I) odstraní se některé ochranné skupiny,
    II) pokud je výsledným produktem sloučenina obecného vzorce I, převede se tato sloučenina na svou farmaceuticky přijatelnou sůl,
    III) pokud je výsledným produktem farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorec I, převede se tato sůl na mateřskou sloučeninu.
  13. 13.Farmaceutický prostředek pro ošetřování a profylaxi infekcí způsobených virem herpes, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, vymezenou v nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
CS885594A 1987-08-15 1988-08-12 Therapeutically active acyclic nucleosides CS276903B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878719367A GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-08-15 Therapeutic compounds
GB878725939A GB8725939D0 (en) 1987-11-05 1987-11-05 Therapeutic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS8805594A2 CS8805594A2 (en) 1990-06-13
CS276903B6 true CS276903B6 (en) 1992-09-16

Family

ID=26292613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS885594A CS276903B6 (en) 1987-08-15 1988-08-12 Therapeutically active acyclic nucleosides

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP0308065B1 (cs)
JP (2) JPH0662623B2 (cs)
KR (2) KR960002849B1 (cs)
CN (1) CN1033701C (cs)
AP (2) AP160A (cs)
AT (1) ATE138660T1 (cs)
AU (1) AU612393C (cs)
CS (1) CS276903B6 (cs)
CY (1) CY1833A (cs)
DE (1) DE3855333T2 (cs)
DK (2) DK170045B1 (cs)
ES (1) ES2087639T3 (cs)
FI (1) FI89713C (cs)
GR (1) GR3020372T3 (cs)
HU (1) HU201071B (cs)
IE (1) IE65551B1 (cs)
IL (1) IL87434A (cs)
LU (1) LU88746I2 (cs)
LV (1) LV5264A3 (cs)
MC (1) MC1968A1 (cs)
MX (1) MX9203418A (cs)
MY (1) MY103760A (cs)
NL (1) NL960001I2 (cs)
NO (2) NO167805C (cs)
NZ (1) NZ225809A (cs)
PL (1) PL158285B1 (cs)
PT (1) PT88261B (cs)
SA (1) SA95160244B1 (cs)
SG (1) SG26346G (cs)
SU (1) SU1634138A3 (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP160A (en) * 1987-08-15 1991-11-18 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic acyclic nucleosides.
GB8816760D0 (en) * 1988-07-14 1988-08-17 Wellcome Found Therapeutic compounds
JP2788084B2 (ja) * 1988-12-19 1998-08-20 ザ ウエルカム フアウンデーシヨン リミテツド 抗ウイルス化合物
GB8829571D0 (en) * 1988-12-19 1989-02-08 Wellcome Found Antiviral compounds
DE4008858A1 (de) * 1990-03-20 1991-09-26 Hoechst Ag Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
ATE199719T1 (de) * 1993-06-10 2001-03-15 Rolabo Sl Verfahren zur herstellung von aminosäureester von nukleosid analogen
GB9317146D0 (en) * 1993-08-18 1993-10-06 Wellcome Found Therapeutic combinations
GB9320316D0 (en) * 1993-10-01 1993-11-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
TW282470B (cs) * 1993-11-18 1996-08-01 Ajinomoto Kk
EP0665229B1 (en) * 1994-02-01 1999-11-17 Ajinomoto Co., Inc. Process for the production of nucleic acid base derivatives
US5543414A (en) * 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
US6083953A (en) * 1994-07-28 2000-07-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3- propanediol derivative
PE32296A1 (es) * 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
GB9501142D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Compounds for use in medicine
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
DE19536164A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir)
AU722304B2 (en) * 1996-01-19 2000-07-27 Glaxo Group Limited Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application
US6040446A (en) 1996-01-26 2000-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5700936A (en) * 1996-01-26 1997-12-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
KR100491941B1 (ko) * 1996-01-26 2005-08-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 푸린유도체의제조방법
US6703394B2 (en) 1996-02-16 2004-03-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
US5869493A (en) * 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
IT1283447B1 (it) * 1996-07-18 1998-04-21 Ind Chimica Srl Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi
CA2278474A1 (en) * 1997-01-17 1998-07-23 Ajinomoto Co., Inc. Novel z-valacyclovir crystals
WO1999059574A1 (en) * 1998-05-21 1999-11-25 Magainin Pharmaceuticals, Inc. A method for stimulation of defensin production by exposure to isoleucin
MXPA04002192A (es) * 2001-09-07 2005-02-17 Teva Pharma Formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir.
US20060147519A1 (en) 2002-06-24 2006-07-06 Ashish Gogia Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets
US20050043329A1 (en) * 2002-09-06 2005-02-24 Shlomit Wizel Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
CN1309732C (zh) * 2002-10-28 2007-04-11 南京长澳医药科技有限公司 6-烷氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法
KR100871621B1 (ko) * 2003-06-02 2008-12-02 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 발라시클로비르 히드로클로라이드의 신규한 결정질 형태
CN1331471C (zh) * 2003-09-22 2007-08-15 陈云芳 盐酸万乃洛韦软胶囊组合物
KR20060117355A (ko) * 2004-01-21 2006-11-16 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 발라시클로버 염산염의 제조 방법
GB2413017A (en) * 2004-04-06 2005-10-12 Ford Global Tech Llc An electrical connector for a vehicle
WO2006035452A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Matrix Laboratories Ltd Novel pseudomorph of valaciclovir hydrochloride
WO2006127217A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Eli Lilly And Company Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir
EP1746098A1 (en) 2005-07-21 2007-01-24 SOLMAG S.p.A. Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof
CN101456859B (zh) * 2009-01-06 2011-07-20 华南理工大学 抗病毒药物缬昔洛韦的制备方法
WO2011158252A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride polymorphic form ii
CN102850354B (zh) * 2012-10-10 2014-07-23 山东金城医药化工股份有限公司 高纯度cbz-万乃洛韦的制备方法
CN106632335A (zh) * 2016-12-27 2017-05-10 河南康达制药有限公司 一种盐酸伐昔洛韦的制备方法
RU2750867C1 (ru) * 2020-05-18 2021-07-05 Александр Сергеевич Самойлов Производные гуанина

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8202626A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Stichting Rega V Z W Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
DE3627024A1 (de) * 1985-09-24 1987-04-02 Hoechst Ag In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine
DE3534774A1 (de) * 1985-09-30 1987-04-02 Robugen Gmbh Nucleosid-analoge verbindungen mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel mit antiviraler wirkung
AP160A (en) * 1987-08-15 1991-11-18 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic acyclic nucleosides.

Also Published As

Publication number Publication date
MY103760A (en) 1993-09-30
HU201071B (en) 1990-09-28
FI883757A (fi) 1989-02-16
FI89713C (fi) 1993-11-10
EP0308065B1 (en) 1995-01-04
GR3020372T3 (en) 1996-09-30
PL274215A1 (en) 1990-02-19
EP0596542B1 (en) 1996-05-29
DK451388D0 (da) 1988-08-12
IE882463L (en) 1989-02-15
IL87434A (en) 1993-06-10
AP55A (en) 1989-09-26
SG26346G (en) 1995-09-01
HUT47935A (en) 1989-04-28
CS8805594A2 (en) 1990-06-13
JPH03115284A (ja) 1991-05-16
AP8800099A0 (en) 1988-08-01
FI883757A0 (fi) 1988-08-12
JPH07113025B2 (ja) 1995-12-06
KR960002849B1 (ko) 1996-02-27
MC1968A1 (fr) 1989-09-29
DK82694A (da) 1994-07-08
NL960001I2 (nl) 1996-11-01
AU2097888A (en) 1989-02-16
AP160A (en) 1991-11-18
JPH0662623B2 (ja) 1994-08-17
SA95160244B1 (ar) 2006-10-02
SU1634138A3 (ru) 1991-03-07
KR890003761A (ko) 1989-04-17
CN1032538A (zh) 1989-04-26
LV5264A3 (lv) 1993-10-10
ES2087639T3 (es) 1996-07-16
NO167805B (no) 1991-09-02
DE3855333T2 (de) 1996-12-05
CN1033701C (zh) 1997-01-01
PL158285B1 (en) 1992-08-31
NO883612D0 (no) 1988-08-12
MX9203418A (es) 1992-07-01
AU612393B2 (en) 1991-07-11
JPS6468373A (en) 1989-03-14
NO883612L (no) 1989-02-16
EP0308065A2 (en) 1989-03-22
PT88261B (pt) 1995-03-01
NO167805C (no) 1991-12-11
AU612393C (en) 2006-08-17
DE3855333D1 (de) 1996-07-04
FI89713B (fi) 1993-07-30
DK451388A (da) 1989-02-16
ATE138660T1 (de) 1996-06-15
CY1833A (en) 1995-12-01
DK170045B1 (da) 1995-05-08
NZ225809A (en) 1991-07-26
NO1996015I1 (no) 1996-12-17
IE65551B1 (en) 1995-11-01
PT88261A (pt) 1989-06-30
EP0308065A3 (en) 1989-09-27
EP0596542A1 (en) 1994-05-11
NL960001I1 (nl) 1996-03-01
LU88746I2 (fr) 1996-10-04
KR960004940B1 (ko) 1996-04-18
DK170803B1 (da) 1996-01-22
IL87434A0 (en) 1989-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS276903B6 (en) Therapeutically active acyclic nucleosides
US4957924A (en) Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof
US4548819A (en) Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine
EP0072027B1 (en) Antiviral compounds
JP2788084B2 (ja) 抗ウイルス化合物
JP3090305B2 (ja) 2−(2−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−プリン−9−イル)メトキシ−1,3−プロパンジオール誘導体
JPS6147839B2 (cs)
GB2151222A (en) Antiviral purines
US5061708A (en) Therapeutic guanine esters
DE19526163A1 (de) Neue antivirale Arzneimittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0366385B1 (en) Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts
CA1340084C (en) Esters of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine having antiviral properties
WO1990015064A1 (en) Therapeutic nucleosides
IE80513B1 (en) Therapeutic nucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20080812