CS276903B6 - Therapeutically active acyclic nucleosides - Google Patents
Therapeutically active acyclic nucleosides Download PDFInfo
- Publication number
- CS276903B6 CS276903B6 CS885594A CS559488A CS276903B6 CS 276903 B6 CS276903 B6 CS 276903B6 CS 885594 A CS885594 A CS 885594A CS 559488 A CS559488 A CS 559488A CS 276903 B6 CS276903 B6 CS 276903B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- amino
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 41
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 4
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- ICPWNTVICOHCML-BQBZGAKWSA-N ethyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC ICPWNTVICOHCML-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 claims 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- PQGVTLQEKCJXKF-RGMNGODLSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C PQGVTLQEKCJXKF-RGMNGODLSA-N 0.000 claims 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 abstract description 33
- -1 amino acid esters Chemical class 0.000 abstract description 25
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 abstract 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- CPDIYSDSKGPIFR-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-2-(ethylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CCN[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)CC CPDIYSDSKGPIFR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHXKQKKEBXYRG-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4-aminophenyl)benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC1=CC=C(N)C=C1 QZHXKQKKEBXYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000025889 stromal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Terapeuticky účinné acyklické nukleosidy
Oblast techniky
Vynález se týká nových esterů 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guaninu, které mají hodnotné antivirosní vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanin, jinak také znám jako acyklovir, vykazuje silnou antivirosní účinnost, zejména proti herpetickým virům (H. J. Schaeffer a kol., Nátuře, 272. 583-585 /1978/, britský patent č.l 523 865 a US patent č. 4 199 574/.Acyklovir je však pouze málo rozpustný ve vodě, čímž je omezeno použití této účinné látky ve formě vodných farmaceutických přípravků, kde je nezbytné, aby účinná látka byla dobře rozpustná ve vodě.
Acyklovir je rovněž pouze slabě absorbován gastrointestinálním traktem v případě, že byl podán perorálně / u myší bylo zjištěno, že ho do moči neúčinně přechází celých 15 % z podaného množství: u člověka toto množství činí dokonce 20 % /. Taková nízká biologická dostupnost acykloviru pro léčený organismus vyžaduje podání velkých dávek této sloučeniny, aby se dosáhlo vytvoření účinné antivirosní hladiny a udržení této hladiny pro určité terapeutické období v krevní plasmě.
V evropském patentu č. 99 493 se popisují aminokyselinové estery acykloviru, zejména glycin- a alaninester acykloviru, který vykazují zlepšenou rozpustnost ve vodě, ve srovnání se samotným acyklovirem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že estery acykloviru a valinem a isoleucinem, vyznačené bočním řetězcem přilehlým k atomu uhlíku v poloze </ a nepopsané v uvedeném evropském patentu č. 99 493, vykazují zlepšenou biologickou dostupnost při perorálním podání, ve srovnání s výše uvedenými estery acykloviru s alaninem a glycinem.
Proto j eden obecného vzorce I ze znaků tohoto vynálezu se týká sloučenin
CI^OCHjCI^OCOCHd^ )NH2 ve kterém
R^ představuje skupinu vzorce -CH(CH3)2 nebo
-CH(CH3)CH2CH3, přičemž esterová skupina vzorce -OCOCH(R1)NH2 má konfiguraci L.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž označeny jako
2-/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-(9-purinyl) methoxy/ethyl-L-valinát a 2-/2-amino-l,6-dihydró-6-oxo-9H-(9-purinyl)methoxy/-ethyl-L-isoleucinát. Valinový a isoleucinový zbytek má podle tohoto vynálezu vždy konfiguraci L.
Při testech, kdy bylo jako pokusných zvířat použito myší a kdy byl měřen obsah acykloviru prošlého do moči/vyjádřeno v procentech z podané dávky/, po perorálním podání bylo stanoveno, že u sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu dochází ke zvýšené absorbci acykloviru gastrointestinálním traktem ve srovnání s ostatními uvedenými estery acykloviru a rovněž ve srovnání s acyklovirem samotným.
Tato skutečnost umožňuje snížit podávanou dávku acykloviru při zachování stejné hladiny acykloviru v krevní plasmě po perorálním podání, jako při perorálním podání acykloviru samotného nebo esterů acykloviru popsaných ve svrchu uvedeném evropském patentu. S ohledem na mimořádně dobrou absorbovatelnost gastrointestinálním traktem je obzvláště výhodné použít k podání acykloviru jeho ester s valinem.
Kromě relativně vysoké biologické dostupnosti mají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v podstatě stejný antivirosní účinek in vitro jako acyklovir. Výhodné zvýšení biologické dostupnosti sloučeniny podle vynálezu se tak neděje na úkor její antivirosní účinnosti. Ve skutečnosti bylo zjištěno, že při některých klinických aplikacích, například při léčení stromální keratitidy, mají některé aminokyselinové estery acykloviru terapeutický účinek, který předčí účinek acykloviru /evropský patent č. 99 493/.
Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou a výhodou jejich adiční soli s kyselinami, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina octová nebo kyselina p-toluensulfonová.Obzvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou jejich addiční soli s kyselinou chlorovodíkovou.
Při pokusech na zvířatech bylo prokázáno, že perorální podání sloučenin obecného vzorce I poskytuje měřitelné hladiny acykloviru v krevní plasmě. Vzhledem k tomu je dalším znakem tohoto vynálezu prostředek pro vytvoření hladiny acykloviru in vivo, při podáním výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být připraveny obvyklými způsoby, například některým z dále uvedených způsobů.
Proto další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučenin svrchu uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Způsoby podle tohoto vynálezu spočívají v tom, že
a) sloučenina obecného vzorce II
ch2och2ch2oh ve kterém
X znamená případně chráněnou hydroxyskupinu.a
Y znamená případně chráněnou aminoskupinu, uvede v reakci s L-isomerem popřípadě N-chráněného valinu nebo isoleucinu nebo jejich funkčním ekvivalentem,
b) konverguje sloučenina obecného vzorce III
ve kterém
Rj má význam uvedený výše,
M znamená hydroxyskupinu a
G znamená atom nebo skupinu, která může být nahrazena aminoskupinou nebo která může být konvertována na aminoskupinu, nebo
G znamená aminoskupinu a
M znamená atom nebo skupinu, která může být nahrazena hydroxyskupinou nebo která může být konvertována na hydroxyskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo
c) sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém
X a Y mají výše uvedený význam a
Q znamená odštěpitelný atom nebo odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorec V ach2och2ch2ococh(r1)r2 (V) ve kterém
R^_ má výše uvedený význam,
A znamená odštěpitelnou skupinu nebo odštěpitelný atom a
R2 znamená případně chráněnou aminoskupinu, a popřípadě provede jedna nebo několik z následujících konverzí v libovolném pořadí:
I) odstraní se některé ochranné skupiny,
II) pokud je výsledným produktem sloučenina obecného vzorce I, převede se tato sloučenina na svou farmaceuticky přijatelnou sůl,
III) pokud je výsledným produktem farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, převede se tato sůl na mateřskou sloučeninu.
,V souvislosti se způsobem označeným jako a) výše se poznamenává, že esterifikačni reakce může být provedena obvyklým způsobem, například v rozpouštědle, jakým je pyridin nebo dimethylformamin, v přítomnosti kopulačního činidla, jakým je například N,N -dicyklohexylkarbodiimid, případně v přítomnosti katalytická báze, jakou je například 4-dimethylaminopyridin. Voda vznikající v průběhu reakce může být případně odstraňována běžným způsobem, například destilací nebo přídavkem látky, která váže vodu. Ester získaný jako reakčni produkt může být potom izolován rovněž obvyklým způsobem.
Kromě použití samotného valinu nebo isoleucinu může být alternativně také použito funkčních derivátů těchto kyselin, jako například halogenidu kyseliny, zejména chloridu kyseliny, nebo také anhydridu kyseliny. Aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím, je v tomto případě výhodné použít derivát s chráněnou aminovou skupinou. Jakožto příklady ochranných skupin aminové skupiny je možné uvést acylovou skupinu, například alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména acetylovou skupinu, a aryloxykarbonylovou skupinu, jako například benzyloxykarbonylovou skupinu. Vhodným derivátem s chráněnou aminoskupinou je například derivát, ve kterém je aminová skupina aminokyseliny nahražena azidoskupinou.
Konverze sloučeniny obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce I podle způsobu b) může být dosaženo rozličnými způsoby. Tak například G může znamenat azidoskupinu, která může být redukována na aminoskupinu katalytickou hydrogenaci za použití vhodného katalyzátoru, jakým je například palladium na aktivním uhlí.
Podle jiného provedení může G znamenat atom halogenu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, a tento atom nebo tyto skupiny se mohou konvertovat na azidoskupinu, která může být dále konvergována na aminoskupinu katalytickou hydrogenaci, napříkad vodíkem za použití hydrogenačního katalyzátoru tvořeného palladiem na aktivním uhlí. Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I může být sloučenina obecného vzorce III, ve kterém M znamená aminovou skupinu, konvertována na sloučeninu, kde M znamená hydroxyskupinu, například působením deaminačního enzymu, jakým je například adenos indeaminá za.
Tyto postupy společně s ostatními běžnými způsoby jsou popsány v publikaci Fused Pyrimidines, část II, Purines, nakl. D.J.Brown /1971/, Wiley-Interscience.
Při způsobu označeném písmenem c) může skupina Q v obecném vzorci IV například znamenat atom vodíku, acylovou skupinu, naříklad alkanoylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, zejména acetylovou skupinu, nebo aroylovou skupinu, jakou je například benzoylová skupina, nebo trialkylsilylovou skupinu, kde každá alkylová skupina může mít 1 až 4 atomy uhlíku, jako například trimethylsilylovou skupinu.
Skupina A ve vzorci V může například znamenat atom halogenu, jako atom chloru, nebo acyloxyskupinu, ve které acylový zbytek může být například tvořen alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména acetylovou skupinou, nebo aroylovou skupinou, jakou je například benzoylová skupina.
Skupina R může znamenat ochrannou skupinu aminoskupiny, jako například alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména acetylovou skupinu, nebo aryloxykarbonylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu, avšak může také znamenat azidoskupinu. Reakce může být obvykle provedena vsilném polárním rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid nebo hexamethylfosforamid, výhodně v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin nebo uhličitan draselný. Při jiném provedení může být termální kondenzace provedena zahřátím sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeniny obecného vzorce V v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny,jakou je například kyselina sírová.
Sloučeniny obecných vzorců II až. V, které se při přípravě sloučenin obecného vzorce 9 používají jako výchozí sloučeniny, mohou být připraveny obvyklými způsoby, popsanými například v britském patentu č. 1 523 865. Tyto postupy vychází z látek připravených z jednoduše substituovaných purinů, které jsou bud komerčně dostupné nebo mohou být připraveny o sobě velmi dobře známými postupy a jsou popsány v odborné literatuře. Tak například sloučeniny obecného vzorce III mohou být obecně připraveny za použití postupů, které jsou analogické s postupem
c) podle tohoto vynálezu, to znamená reakcí odpovídajícího purinu se sloučeninou obecného vzorce V.
Případné konverze I), II) a III) mohou být provedeny běžným způsobem. Například odstranění ochranných skupin ve stupni I)může být provedeno hydrolýzou, solvolýzou nebo hydrogenolýzou.
Pokud jde o odstranění ochranných skupin na aminokyselinových acylových zbytcích, jsou výhodné hydrogenolýza, například aryloxykarbonylových ochranných skupin, a konverze azidoskupiny, například katalytickou hydrogenací, například za použití katalyzátoru tvořeného palladiem na aktivním uhlí. Pokud jde o ochranu skupin v polohách 2 a/nebo 6 purinových jader, mohou být ochranné skupiny zvoleny například ze skupiny zahrnující arylmethylové skupiny, například benzylovou skupinu, a trialkylsilylové skupiny, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například trimethylsilylovou skupinu. Arylmethylové skupiny mohou být odstraněny například hydrogenolýzou, jako hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladiového katalyzátoru. Trialkylsilylové skupiny se mohou odstranit například solvolýzou, zejména alkoholýzou.
Převedení sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučweniny se může provést běžným způsobem, například působením příslušné kyseliny na sloučeninu obecného vzorce I za vzniku adiční soli s kyselinou, například lyofilizací methanolického roztoku základního esteru s roztokem kyseliny.
Obdobně převedení soli na základní sloučeninu obecného vzorce I se může provést obvyklým způsobem.
Jak již bylo uvedeno, tento vynález se také týká použitá sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí / dále budou tyto sloučeniny označovány jako účinné látky v lékařské terapii, například při léčení nebo profylaxi virových onemocnění u živočichů, například savců, zejména lidí. Účinné sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro léčení nebo profylaxi onemocnění způsobených rozličnými viry DNA, jako například herpetických infekcí, zejména prostého oparu, pásového oparu nebo planých neštovice, cytomegaloviru, jakož i onemocněn··' « způsobených viry hepatitidy B nebo Epstein-Barrovými viry anebo lidskými herpetickými viry 6 /HRV-6/. Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity pro léčení nebo profylaxi retrovirových infekcí, jakými jsou například infekce HIV, papilom nebo bradavicové virové infekce.
Tento vynález také uvádí způsob ošetřování nebo profylaxe chorob vyvolaných viry u živočichů, zejména savců, jako je člověk. Způsob ošetřování nebo profylaxe spočívá v podávání protivirově účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli ošetřovanému živočichovi.
Předmětem tohoto vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky účinných solí pro přípravu léčiv k ošetřování nebo profylaxi virových infekcí.
Účinné látky podle vynálezu mohou být podávány libovolným vhodným způsobem, odpovídajícím onemocnění, které má být léčeno nebo jehož profylaxe má být prováděna; vhodnými způsoby podání jsou orální, rektální, nasální, topická / bukální a sublingvální/ ,vaginální a parenterální/subkutánní, intramuskulární,intravenosní, intradermální, intratekální a epidurální/aplikace. Je třeba zdůraznit, že výhodný způsob podání účinných látek podle vynálezu bude například záviset na stavu příjemce těchto účinných látek.
Pro každé výše uvedené onemocnění bude požadované množství účinné látky záviset na několika ukazatelích a to zejména na závažnosti léčeného onemocnění a na samotném pacientovi, přičemž toto množství bude stanoveno s konečnou platností lékařem nebo veterinářem, a to v závislosti na jeho zkušenosti a znalostech. Obecně však uvedená dávka účinné sloučeniny podle vynálezu výhodně činí 0,1 až 250 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den, výhodněji 1 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den a nejvýhodněji 5 až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den. Optimální dávka účinné látky podle vynálezu činí asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den /pokud není uvedeno jinak, jsou všechna hmotnostní množství účinné látky vypočtena jako mateřská sloučenina obecného vzorce I; pokud jde o soli této sloučeniny,musí být tato množství úměrně zvýšena/.
Požadovaná dávka je výhodně tvořena dvěma, třemi, čtyřmi nebo více subdávkami podávanými ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto subdodávky mohou být podávány v unitárních dávkových formách, které například obsahují 10 až 1 000 mg, výhodně 20 až 500 mg a nejvýhodněji 100 až 400 mg účinné látky v jedné unitární dávkové formě.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s ostatními terapeuticky účinnými látkami, zejména společně s 9-/2-hydroxyethoxymethyl/guaninem/ acyklovir/ používanému pro léčení onemocnění způsobených herpetickými viry, zejména pro léčení infekcí HSV /1/, a zidovudinem používaným pro léčení retrovirosních infekcí, zejména pro léčení infekcí HIV.
I když je samozřejmě možné podávat účinnou látku podle vynálezu samotnou, nicméně je výhodné podávat tuto látku ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky jak pro veterinární, tak i pro humánně terapeutické použití podle vynálezu obsahují výše definovanou účinnou látku společně s alespoň jedním přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími terapeutickými účinnými látkami. Pod pojmem přijatelný se zde rozumí ta skutečnost, že nosič bude kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického přípravku a nebude nepříznivě působit na stav léčeného příjemce.
Uvedené vhodné farmaceutické přípravky zahrnují přípravky vhodné pro orální, rektální, nasální, topické, bukální a sublingvální/, vaginální nebo parenterální /subkutánní,intramuskulární, intradermální, intratekální a epidurální/ podání.Tyto farmaceutické přípravky mohou mít formu unitární dávky a mohou být připraveny o sobě známými postupy, používanými ve farmaceutickém průmyslu. Tyto postupy obecně zahrnují smíšení účinné látky s nosičem a ostatními farmaceutickými pomocnými látkami. Uvedené farmaceutické přípravky se připraví homogenním a intimním smísením účinné látky s kapalným nosičem nebo s jemně rozemletým pevným nosičem anebo s oběma těmito typy nosičů dohromady, potom se získaná směs popřípadě tvaruje k získání požadovaného finálního tvaru farmaceutického přípravku.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu vhodné pro orální podání mohou mít formu diskrétních dávkových jednotek, jako například kapslí, tobolek nebo tablet, přičemž každá z těchto diskrétních dávkových jednotek obsahuje předem stanovené množství účinné látky; další vhodnou formou farmaceutického přípravku podle vynálezu vhodného pro orální podání je prášek nebo granulát anebo roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině anebo emulze v kapalině olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka může být také použita jako bolus /velká měkká pilulka/, elektuarium /lektvar/ nebo pasta.
Tablety mohou být připraveny lisováním nebo tvarováním účinné látky, popřípadě společně s alespoň jednou farmaceutickou přísadou. Lisované tablety mohou být připraveny slisováním ve vhodném stroji účinné látky v sypkém stavu, zejména ve formě prášku nebo granulí, popřípadě smíšené s pojivém, mazacím prostředkem, inertním ředidlem, konzervačním prostředkem, povrchově aktivním činidlem nebo dispergačním činidlem.
Tvarované tablety mohou být připraveny tvarováním ve vhodném stroji směsi práškové účinné látky zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Tablety mohou být popřípadě povrchově ovrstveny nebo opatřeny dělicí drážkou a mohou být upraveny tak, aby regulovaným způsobem uvolňovaly účinnou látku /tablety s prolongovaným uvolňováním účinné látky/.
Pro léčení infekcí očí nebo ostatních externích tkání, jako například pro léčení úst a pokožky, mají farmaceutické přípravky podle vynálezu výhodně formu topických mastí nebo krémů, obsahujících účinnou látku podle vynálezu v množství například 0,075 až 20 % hmot.,výhodně v množství 0,2 až 15 % hmot. a nejvýhodněji v množství 0,5 až 10 % hmot. Pokud se jedná o farmaceutický přípravek ve formě masti, potom může být účinná látka použita v tomto přípravku společně s parafinovou nebo s vodou mísitelnou mastovou bází. Alternativně -může být účinná sloučenina formulována jako krém s krémovou bází olej ve vodě. Kromě toho mohou být topické aplikace prováděny transdermálně pomocí iontoforetického zařízení.
Vodná fáze krémové báze může popřípadě zahrnovat například alespoň 30 % hmot. polysytného alkoholu, tj. alkoholu majícího dvě nebo více hydroxylových skupin, jakým je například propylenglykol, 1,3-butandiol, mannit, sorbit, glycerín, póly9 ethylenglykol a jejich směsi. Topické farmaceutické přípravky mohou popřípadě obsahovat sloučeninu, která zlepšuje nebo příznivě ovlivňuje absorpci účinné látky do kůže nebo pronikání účinné látky kůží anebo jinou kontaktovanou plochou. Jakožto příklad takového činidla, zlepšujícího dermální penetraci, je možné uvést dímethylsulfoxid a jeho analogy.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu pro topickou aplikaci do očí také zahrnují oční kapky, ve kterých je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném nosiči,zejména rozpuštěna ve vodném rozpouštědle účinné látky. V takovém farmaceutickém přípravku je účinná látka výhodně přítomna v koncentraci 0,5 až 20 %, výhodněji v koncentraci 0,5 až 10 % a obzvláště výhodně v koncentraci asi 1,5 % hmot.
Farmaceutické přípravky vhodné pro topickou aplikaci do úst zahrnují oplatky, obsahující účinnou látku v aromatizované bázi, kterou je obvykle sacharosa, akácie nebo tragacanth, pastilky obsahující účinnou látku v inertní bázi, jakou je například želatina a glycerín anebo sacharosa a akácie, a konečně ústní vody obsahující účinnou látku ve vhodném kapalném nosiči.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu pro rektální podání mohou mít formu čípků, ve kterých je účinná látka smíšena s vhodnou bází,tvořenou například kakaovým máslem nebo salicylanem.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu vhodné pro nasální podání, obsahující pevný nosič, zahrnují hrubé prášky s velikostí částic, například v rozmezí 20 až 500 mikrometrů, které se šňupaj í, tj. rychle vdechnou nosními otvory ze zásobníku prášku drženého v těsné blízkosti nosu. Farmaceutické přípravky vhodné pro nasální podání,obsahující kapalný nosič a mající například formu nosních sprejů nebo nosních kapek, jsou tvořeny vodnými nebo olejovými roztoky účinné látky.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu vhodné pro vaginální aplikaci mohou mít formu pesarů, tamponů, krémů, gelů, pasty, pěny nebo spreje, které kromě účinné látky obsahují nosiče, které jsou k danému účelu vhodné.
Farmaceutické přípravky vhodné parenterální podání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační činidla, pufry, bakteriostatika a činidla, která činí přípravek isotonickým s krví zamýšleného příjemce, dále vodné nebo nevodné sterilní suspense, které mohou obsahovat suspendační činidla a zahusťovací činidla. Tyto farmaceutické přípravky mohou mít formu jediné dávky nebo vícedávkového zásobníku, jako například formu ampulí nebo lékovek, a mohou být skladovány v sublimačně vysušeném /lyofilizovaném/ stavu, který vyžaduje pouhý přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím.
Improvizované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet, které již byly farmaceutické přípravky pro intramuskulární podání.
Výhodnými farmaceutickými přípravky jsou přípravky, které obsahují denní dávku nebo jednu z denních subdávek anebo vhodný zlomek denní dávky účinné látky.
Je samozřejmé, že farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou kromě již zmíněných přísad obsahovat ještě další přísady, které jsou obvyklé pro jednotlivé uvedené typy farmaceutických přípravků; tak například farmaceutické přípravky vhodné pro orální podání mohou obsahovat také aromatizační činidla.
Předmětem vynálezu jsou také veterinární přípravky, jejich podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu účinnou látku obecného vzorce I společně s veterinárním nosičem.
Veterinární nosiče jsou látky použitelné pro podání účinné látky a mohou být tvořeny pevnými, kapalnými nebo plynnými látkami, které se vůči příjemci chovají inertně a které jsou kompatibilní s účinnou látkou. Uvedené veterinární kompozice mohou být podávány orálně, parenterálně anebo jiným vhodným způsobem.
Veterinární přípravky pro orální podání mohou mít formu tablet, granulí, pasty, tobolek, kapslí nebo krmivových přísad. Granule mohou být vyrobeny o sobě známými technikami granulace za mokra, předlisování nebo sekání. Granule mohou být zvířatům podávány v inertních kapalných vehikulích tvořících pití pro zvířata, nebo ve formě suspense s vodou nebo olejovou bází. S výhodou tyto veterinární přípravky obsahují i další pomocné látky, jako například dispensní činidla. Uvedené farmaceutické přípravky výhodně obsahují 15 až 85 % účinné látky.
Vynález je blíže osvětlen v následující části popisu formou konkrétních příkladů provedení.
Příklad IA
2-/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-/9-purinyl/methoxy/ethvl-L-valinát
Stupeň a
2-Γ/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-9-purinyl/methoxvl-ethyl-N-[Zbenzvloxv/karbonvl1-L-valiná
Suspense acykloviru /2,000 g; Burroughs Wellcome Co./ v bezvodém dimethylformamidu/150 ml/ se zahřívá na teplotu 60 °C za vzniku bezbarvého roztoku. K takto ohřátému roztoku se přidá CBZ-L-valin /3,012 g, Sigma CHemicals, St. Louis MO a J. Am. CHem. Soc.,79, 5697 //1957//,4-dimethylaminopyridin /154 mg,
CHem. Ber. 89 2921-33 [1956] a dicyklohexylkarbodiimid /2,998 g, patent US 2656383/. Slabě žlutý roztok se potom nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Po 30 minutách se vyloučí bílá sraženina. K reakční směsi se znovu přidá výše uvedené množství CBZ-L-valinu, 4-dimethylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu a zakalená suspenze se potom míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů.
Rezultující suspense se potom zfiltruje, přičemž se získá 1,418 g pevného produktu. Bezbarvý filtrát se zahustí za vzniku světležlutého oleje.
Získaný olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustav, tvořené dichlormethanem s rostoucím obsahem methanolu /0 až 15 %/, přičemž se získá požadovaná sloučenina /3,751 g, 92,1 %/ ve formě bílého pevného produktu.
Stupeň B
2/Γ/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxy1-ethyl-L-valinát
Směs 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/-methoxy]ethyl-N-[benzyloxy/karbonyl]-L-valinátu /5,0 g/,katalyzátoru tvořeného 5 % palladiem na aktivním uhlí /2g/ a směsi vody /50 %/ a dimethylformamidu /50 ml/ se třepe v Parrově aparátu za tlaku vodíku 280,8 kPa po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes celit a odpaří za vakua za vzniku olejovitého produktu. Získaný produkt se nechá vykrystalizovat ze směsi methanolu a vody v objemovém poměru 1:3 a potom se ještě rekrystalízuje za vzniku požadované sloučeniny /1,5 g/.
Elementární analýza
| % C | % H | % N | |
| vypočteno | 48,14 | 6,22 | 25,91 |
| nalezeno | 47,84 | 6,26 | 25,75 |
| Příklad 1B |
2-/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-/9-purinvl/methoxv/ ethvl-L-vali-náthydrochlorid, monohvdrát
Stupeň a
2-Γ/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxyl-ethyl-N-Γ/be-nzyloxv/karbonvl1-L-valinát
Suspense acykloviru /2,000 g, Burroughs Wellcome Co./ v bezvodém dimethylformamidu /150 ml/ se zahřívá na teplotu 60 °C za vzniku bezbarvého roztoku. K takto ohřátému roztoku se potom přidá CBZ-L-valin /3,012 g, Sigma CHemicals, St. Louis MO a J. Am. CHem. Ber. 89 2921-33 [1956] / a dicyklohexylkarbodiimid /2,998 g, patent US 2656383/. Slabě žlutý roztok se potom nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Po 30 minutách je možné pozorovat vyloučení bílé sraženiny. K reakční směsi se potom znovu přidá výše uvedené množství CBZ-L- valinu, 4-dimethylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu a zakalená suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Suspenze se potom zfiltruje, přičemž se získá 1,418 g bílého pevného produktu.
Bezbarvý filtrát se zahustí za vzniku světležlutého oleje. Tento olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem s rostoucím obsahem methanolu /0 až 15 %/, přičemž se získá požadovaná sloučenina /3,751 g, 92,1 %/ ve formě bílé pevné látky.
Stupeň b
2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxvl-ethyl-L-vali-náthvdrochlorid, monohydrát
Směs 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/-methoxy] /ethyl-N-[/benzyloxy/karbonyl]-L-valinátu /3,730 g/, katalyzátoru tvořeného 5% palladiem na aktivním uhlí /377 mg/,methanolu/100 ml -/,tetrahydrofuranu /100 ml/ a 0,5 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové /18 ml/ se třepe v Parrově aparátu za tlaku vodíku 351 kPa po dobu jednoho dne. Reakčni směs se potom zfiltruje přes celit, přičemž se získá bílý pevný produkt.
Tento produkt se rekrystalizuje ze směsi vody a ethanolu k získání požadované sloučeniny /1,762 g, 60 %/ ve formě bílého prášku.
| Teplota tání: 150 °C /produkt se svrašťuje a postupně se mění na | ||||
| olej , teplotě | který 195 °C | se nakonec rozkládá při za pěnění/. | ||
| Elementární | analýza | |||
| % C | % H | % N | % Cl | |
| vypočteno | 41,22 | 6,12 | 22,19 | 9,36 |
| nalezeno | 41,09 | 6,10 | 22,12 | 9,28 |
Příklad 1C
2-/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-9-purinyl/methoxy/ethyl-D-valiná-thvdrochlorid, monohydrát
Stupeň a
2-f/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxv1-ethvl-N-r/be-nzvloxv/karbonvl1-D-valinát
Suspense acykloviru /1,00 g, Burrough Wellcome Co./v bezvodém dimethylformamidu /80 ml/ se zahřívá na teplotu 60°C k získání bezbarvého roztoku. K takto ohřátému roztoku se potom přidá CBZ-D-valin /1,70 g,patent US 4411925/,4-dimethylaminopyridin /74 mg, CHem. Ber. 89 2931-33 [1956] a dicyklohexylkarbodiimid /1,60 g, patent US 2656383/.Čirý roztok se potom nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá se pod atmosférou dusíku po dobu dvou dnů. K reakčni směsi se potom opět přidá výše uvedené množství CBZ-D-valinu, 4-dimethylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu a zakalená suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu dvou dnů.
Suspenze -se potom zfiltruje za účelem odstranění bílého pevného produktu. Bezbarvý filtrát se potom zahustí a zbytek z filtrátu se rozpustí ve směsi methanolu a dichlormethanu a chromatografuje se na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 10 % roztokem methanolu v dichlormethanu, přičemž se získá požadovaná sloučenina /1,10 g, 52 %/ ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 155 až 158 °C?
I
Elementární analýza:
| % C | % H | % N | |
| vypočteno | 52,05 | 6,01 | 17,34 |
| nalezeno | 52,02 | 5,98 | 17,32 |
Stupeň b
2-Γ/2/amino/l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/methoxylethyl-D-valin-áthvdrochlorid, monohydrát
Směs 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/-methoxy]ethyl-N-[benzyloxy/karbonyl]-D-valinátu /0,94 g/, 5 % palladia na aktivním uhlí jakožto katalyzátoru /200 mg/,methanolu /25ml/, tetrahydrofuranu /25 ml/ a 0,5 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové /4,5 ml/ se třepe v Parrově aparátu za tlaku vodíku 308,9 kPa po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje skrze milipórovou membránu, potom se filtrát zahustí a vysuší za vzniku požadované sloučeniny ve formě bělavého pevného produktu.
Teplota tání: 185 až 188 °C;
Elementární analýza:
| % C | % H | % N | % Cl | |
| vypočteno | 40,47 | 6,18 | 21,37 | 10,82 |
| nalezeno | 40,62 | 5,98 | 21,20 | 10,91 |
Přiklad ID
2-/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-/9-purinyl-methoxv/ethvl-DL-vali-náthvdrochlorid, monohydrát
Stupeň a
2/Γ/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxv1ethvl-N-[/benzvloxv/karbonyl1-DL-valinát
Suspense acykloviru /2,000 g, Burroughs Wellcome Co./ v bezvodém dimethylformamidu /150 ml/ se zahřívá na teplotu 60° C k získání bezbarvého roztoku. K takto ohřátému roztoku se potom přidá CBZ-DL-valin /3,012 g, Sigma CHemicals, St.Louis MO a CHemical Abstracts, sv. 101 /5/, 38799j /, 4-dimethylaminopyridin /154 mg, CHem. Ber. 89 2921-33 [1956]/ a dicyklohexylkarbodiimid /2,998 g, patent US 2656383/. Roztok se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá přes noc. K reakční směsi se potom znovu přidá výše uvedené množství CBZ-DL-valinu, 4-dimethylaminopyridinu a dicyklohexylkarbodiimidu a suspense se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů.
Rezultující suspense se potom zfiltruje za účelem odstranění bílého pevného produktu. Filtrát se zahustí a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené roztokem methanolu v dichlormethanu se stoupajícím obsahem methanolu /0 až 15 %/, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Stupeň b
2-Γ/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxy]ethvl-DL-vali-náthvdrochlorid, monohydrát
Směs 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/-methoxy[et-hyl-N-[/benzylo/karbonyl]-DL-valinátu/3,730 g/,katalyzátoru tvořeného 5 % palladiem na aktivním uhlí /377mg/, methanolu /100 ml/, tetrahydrofuranu /100 ml/ a 0,5 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se třepe na Parrově aparátu za tlaku vodíku 351 kPa po dobu jednoho dne. Reakční směs se zfiltruje skrze celit a potom zahustí za vzniku pevného produktu. Tento pevný produkt se rekrystalizuje ze směsi voda/ethanol, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Příklad 2
2-/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-/9-purinvl/methoxv/ethvl-L-isole-ucináthvdrochlorid
Stupeň a
2-Γ/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-9-purinyl/methoxy]-ethvl-N-Γ/be-nzvloxv/karbonyl1-L-isoleucinát
Směs acykloviru /1,0 g, 4,4 milimolu, Burroughs Wellcome Co./, 4-dimethylaminopyridinu /74 mg, 0,6 milimolu, Aldrich CHemical Co.a CHem.Ber. 89 2921-33 [1956],1,3-dicyklohexylkarbodiimidu /1,6 g, 8,0 milimolu, Aldrich CHemical Co. a patent US 2656383/,N-karbobenzoxy-L-isoleucinu/1,8 g, 6,6 milimolu//Sigma CHemical Co. a Bull. CHem. Soc. Jap. /1966/ 39 947 nebo Tetrahedron 40 /24/ 5207-11 [1984] a molekulárního síta /0,3 g,
Davison typ 3A,Fisher Scientific Co./ v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu /80 ml/ se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku. Po 4 dnech se přidá další množství 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu/1,6 g, 8 milimolů/ a N-karbobenzoxy-L-isoleucinu/1,8 g,
6,6 milimolu/. V míchání při pokojové teplotě se potom pokračuje po dobu 7 dnů.
Rezultující směs se potom zfiltruje a čirý filtrát se zahustí za vakua k získání polopevného zbytku. Elucí zbytku ze silikagelu 60/ EM, 230-400 mesh, 8,5 x 14 cm/ za použití eluční soustavy tvořené 2,5 až 5 % roztokem methanolu v methylenchloridu se získá 2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-/9-purinyl/methoxy]ethy1 .τ r/i - g, 45 % ve formě
-a-μ-l/Denzyioxy/Karconyij-írisoieucinat /u,a bílého pevného produktu.
Teplota tání: 155 až 157 °C;
UV-spektrum /MeOH/:
—,Y255 nm / 6 17 700, χ “^279 /9 800/, min230 /6
NMR-spektrum /200 MHz, ME^SO-dgi
0,73-0,80 /m,
1,13-1,33 /m, 1,66-1,70 /m, 3,64 /t, 2H/, 3,92 /t, 1H/,
6H/,
2H/,
1H/,
| 4,16 | /m, | 2H/, |
| 5,00 | /s, | 2H/, |
| 5,32 | /s, | 2H/, |
| 6,47 | /šir.s, 2H/, | |
| 7,33 | /s, | 5H/, |
| 7,65 | /d, | j=8 HZ, 1H/, |
| 7,78 | /s, | 1H/, |
10,59 /šir.s, 1H/;
MS /Cl/CH^; 70 °C/:m/z 473 347 225 /1,0 %, M+l/, /23,2, M-125/, /100,0, M-247/;
20°C [ o/ ] .= -3,07°/c=0,488, 6N HC1/;
chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,38 /silikagel, jediná skvrna za použití eluční soustavy tvořené 10 % roztokem methanolu v methylenchloridu/;
vysoká chromatografie:
jediný pík na Supelco LCg za použití eluční soustavy tvořené 50 % roztokem methanolu ve vodě; 100 % K = 7,02;
Elementární analýza:
C22H28N6°6‘H2°
| % C | % H | % N | |
| vypočteno | 53,87 | 6,16 | 17,13 |
| nalezeno | 53,94 | 6,20 | 17,04 |
Stupeň b
2-[/2-amino-l,6-dihvdro-6-oxo-9H-9-purinvl/methoxv^-ethvl-L-isol-eucináthvdrochlorid
Roztok 2-[/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-9-purinyl/-methoxy]/ /ethyl-N-[/benzyloxy/karbonyl]-L-isoleucinátu/1,11 g,2,2 milimol-u/ ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu /1:1, 50 ml/ se sloučí s 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové /5 ml/ a 5 % palladiem na aktivním uhlí /0,30 g,MCB Reagents/. Tato směs se potom hydrogenuje v Parrově hydrogenačním aparátu za tlaku vodíku 351 kPa po dobu 11 hodin. Hydrogenačni směs se potom zfiltruje přes celit a filtrát se zahustí za vakua, přičemž se získá 2-[/2-amino-3:?>6-di-hydro-6-oxo-9H-9-purinyl/methoxy]ethyl-L-isoleucináthydrochlorid /0,86 g, 92 % / ve formě bělavého pevného produktu.
Teplota tání: 180 až 182 °C /šumivé měknutí při asi 150 °C/;
UV-spektrum /MeOH/: z) max254 nm / & 13 400/, λ sh 272 /9 000, /1 min22^ /3 600 ;
NMR-spektrum /200 MHz, Me^SO-dg/; 0,77-0,84 /m, 6H/,
1.13- 1,37 /m, 2H/, 1,82 /m, 1H/,
3,73 /t, 2H/,
3,87 /šir.t, 1H/,
4.14- 4,40 /m, 2H/, 5,36 /s, 2H/,
6,70 /Šir.S, 2H/, 7,97 /s, 1H/,
8,46 /šir.s, 3H/,
10,87 /s, 1H/;
MS /C1/CH4: 150 °C/; m/z 367 /6,9 %, M+29/,
339 /100, M+l/,
225 /92,9, M-113/;
20° C [ oZ ] = + 11,15° /c= 2,0, HOAc/;
D chromatografie na tenké vrstvě:
Rf - 0,12 /silikagel, jediná skvrna za použití eluční soustavy tvořené 10 % roztokem methanolu v methylenchloridu/; vysokotlaká chromatograf ie:
jediný pík na Vesapacku C18 za použití eluční soustavy tvořené 10 % roztokem methanolu ve vodě obsahujícím 0,1 % FgCCOOH; 100 % K = 3,74 ;
elementární analýza;
| C14H22N6°4· | 1,25 HC1, 1,10 MeOH, 0,25 H2O | % N | % Cl | |
| % C | % H | |||
| vypočteno | 42,81 | 6,70 | 19,84 | 10,46 |
| nalezeno | 42,82 | 6,50 | 19,64 | 10,46 |
Příklad 3
Farmaceutické přípravky ve formě tablet
Následující farmaceutické přípravky ve formě připraví granulací za .mokra následujících složek povidonu, následným přidáním stearátu hořečnatého a lisování.
tablet se s roztokem
Farmaceuticky přípravek A mg/tableta_mg/tableta
Účinná látka 250 250
Laktoza B.P. 210 26
Povidon B.P. 15 9
Glykolát sodný škrobu 20 12
Stearát hořečnatý 5 3
500
300
Farmaceuticky přípravek B mg/tableta_mq/tableta
| Účinná látka | 250 | 250 |
| Laktóza | 150 | - |
| Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| Povidon B.P. | 15 | 9 |
| Glycolát sodný škrobu | 20 | 12 |
| Stereát hořečnatý | 5 | 3 |
500 300
Farmaceuticky přípravek C mq/tableta
Účinná látka 100 Laktóza 200 Škrob 50 Povidon Β.P. 5 Stearát hořečnatý 4
359
Následující farmaceutické přípravky ve formě tablet se připraví přímým lisováním následujících složek. Laktóza ve farmaceutickém přípravku E je laktózou kompresního typu.
| Farmaceutický přípravek D | mq/tableta |
| Účinná látka | 250 |
| Avicel | 150 |
| Stearát hořečnatý | 4 |
404
| Farmaceutický přípravek E | |
| Účinná látka | mq/tableta 250 |
| Laktóza | 150 |
| Avicel | 100 |
| Stearát hořečnatý | 5 |
505
Farmaceuticky přípravek F /přípravek s regulovaným uvolňováním účinné látky/
Tento farmaceutický přípravek se připraví granulaci za mokra následujících složek s roztokem povidonu, následným přidáním stearátu hořečnatého a lisováním.
mq/tableta
Účinná látka 500 Hydroxypropylmethylcelulóza 112 /Methocel K4M Prémium/
Laktóza B.P. 53 Povidon B.P. 28 Stearát hořečnatý 7
700
Příklad 4
Farmaceutické přípravky ve formě želatinových tobolek
Farmaceuticky přípravek A
Tento farmaceutický přípravek se připraví smísením složek farmaceutického přípravku D příkladu 3 a plněním směsi do dvoudílné tobolky z vytvrzené želatiny. Následující farmaceutický přípravek B/infra/ se připraví stejným způsobem.
Farmaceuticky přípravek B mg/tobolka
Účinná látka 250 Laktóza B.P. 143 Glykolát sodný škrobu 25 Stearát hořečnatý 2
420
Farmaceuticky přípravek C mg/tobolka
Účinná látka 250
Macrogol 4 000 B.P. 350
600
Tento farmaceutický přípravek se připraví roztavením Macrogolu 4 000 B.P., dispergováním účinné látky v tavenině Macrogolu a plněním uvedené taveniny s obsahem účinné látky do dvoudílné tobolky z vytvrzené želatiny.
Farmaceuticky přípravek D
Účinná látka
Lecitin
Arachový olej mg/tobolka
250
100
100
450
Tento farmaceutický přípravek se připraví dispergováním účinné látky v lecitinu a arachovém oleji a plněním takto vzniklé disperze do měkkých pružných želatinových tobolek.
Farmaceuticky přípravek E /přípravek s regulovaným uvolňováním účinné látky/
Tento farmaceutický přípravek se připraví vytlačením složek a,b, a c za použití vytlačovacího stroje, tvarováním extrudátu do tvaru kuliček a vysušením. Vysušené pelety se potom plní do dvoudílných tobolek z vytvrzené želatiny. Předtím se však ovrství membránou d regulující prolongované uvolňování účinné látky.
Účinná složka
Mikrokrystalická celulóza Laktóza B.P.
mg/tobolka
250
125
125
Ethylcelulóza
513
Příklad 5
Oftalmickv roztok
Účinná látka
Propylenglycol
Thiomersal
Vyčištěná voda pH nastaveno na hodnotu 7,5.
Příklad 6
0,5 g 0,2 g 0,001 g doplnit do 100 ml
Iniikovatelnv farmaceuticky přípravek
Účinná látka 0,200 g
Sterilní apyrogenní citrátový pufr /pH 7,0/ doplnit do 10 ml
Účinná látka se rozpustí v podstatné části citrátového pufru /35 až 40° C/,potom se roztok doplní na požadovaný objem a zfiltruje skrze sterilní mikroporézní filtr do sterilní 10 ml lékovky /typ 1/ z ambrového skla, která se potom utěsní sterilním uzávěrem a uzavře záklopkou.
Příklad 7
Intramuskulární ini ekce
| Účinná látka Benzylalkohol | 0,20 g 0,10 g |
| Glykofurol 75 | 1,45 g |
| Voda pro injekce | doplnit do 3,00 ml |
| Účinná látka se | rozpustí v glykofurolu. Potom se přidá a |
rozpustí benzylalkohol a objem přípravku se doplní na objem 3 ml.
| Směs se potom zfiltruje skrze sterilní mikroporézní filtr do sterilních 3 ml lékovek z ambrového skla /typ 1/, které se potom | |
| utěsní sterilním uzávěrem | a uzavřou záklopkou. |
| Příklad 8 | • |
| Sirupová suspense | |
| Účinná látka | 0,25 g |
| Sorbitový roztok | ' 1,50 g |
| Glycerín | 2,00 g |
| Benzoát sodný | 0,005 g |
| Aromatizační prostředek | 0,0125 ml |
| Vyčištěná voda | doplnit do 5,00 ml |
| Benzoát sodný se rozpustí v části vyčištěné vody a k získá- |
nému roztoku se přidá sorbitový roztok. Potom se přidá a rozpustí činná látka. K roztoku se potom přidá glycerín a aromatizační
prostředek a směs se důkladně promísí. Objem tohoto farmaceutického přípravku se nakonec upraví vodou na finální objem 5 ml. Příklad 9
Čípek mg/čípek
Účinná látka /63/um/+ 250
Tuhý tuk, B.P./Witepsol H15-Dynamit Nobel/ 1 700
950 +/ Účinná látka sé použije ve formě prášku, jehož alespoň 90 % částic má průměr částice 63/um nebo menší.
Jedna pětina Witepsolu H15 se roztaví na misce s dvojitým pláštěm vyhřívaným parou na teplotu maximálně 45 °C. Účinná látka se prošije skrze 200/um síto a takto prosetá se přidá za míchání k roztavenému základu, přičemž se použije míchadla opatřeného prosekávací hlavicí a v míchání se pokračuje až do okamžiku, kdy se získá jemná disperse. Při udržování teploty 45° C se k suspensi přidá zbytek Witepsolu H15 a směs se intenzívně promísí k získání homogenní směsi.
Veškerá suspense se potom nechá projít skrze 250yum síto z nerezavějící ocele, potom se nechá vychladnout na teplotu 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se rezultující směs /2,02g/ plní do vhodných forem z plastické hmoty. Čípky se nakonec nechají vychladnout na pokojovou teplotu.
Příklad 10
Pesarv mg/pesar
Účinná látka /63/um/ 250 Bězvodá dextrosa7 543 Škrob 200 Stearát hořečnatý 7
000
Výše uvedené složky se přímo smísí a pesary se z rezultující směsi připraví přímým lisováním této směsi.
Příklad 11 a/ Antivirosní účinnost
Viry prostého oparu /herpes simplex HSV 1/ se testují v monovrstvách Vero-buněk na mnohomiskových testovacích deskách. Účinnost sloučenin se stanoví použitím rcstoků těchto sloučenin s klesajícími koncentracemi účinné látky. Uvedená buněčná mezivrstva se přitom infikuje suspensi viru herpes simplex HSV 1 a takto infikovaná monovrstva se potom překryje vrstvou živného agaru ve formě gelu zajišťující, aby nedošlo k proniknutí infikujících virů vně živné půdy. Do horní vrstvy živného agaru se potom inkorporují koncentrace účinné látky známé molarity. Výsledky testu, při kterém se vyhodnocují plochy diskrétních kolonií HSV 1, se vyjádří procenticky vzhledem ke kontrolním vzorkům a ze získaných výsledků se vynese křivka odezvy na stoupající dávky účinné látky.
Z takto vynesené křivky se potom stanoví 50 % inhibiční koncentrace /IC50/. Získané výsledky jsou shrnuty v dále uvedené tabulce.
| Sloučenina | Inhibiční koncentrace IC50//uM/ |
| Příklad 1 | 0,84 |
| Příklad 2 | 3,8 |
| Acyklovir | 0,08 až 0,1 |
b/Stanovení biologické dostupnosti při orálním podání
Krysám/Long Evans/ se podá ve stravě testovaná sloučenina v dávce ekvivalentní 25 mg/kg tělesné hmotnosti pokusného zvířete acykloviru. 24 hodin a 48 hodin po podání se odebere moč zvířete a tato moč se po ultrafiltraci analyzuje tlakovou kapalnou chromatografií s reversní fází. Biologická dostupnost testované sloučeniny se vyjádří jako procentická dávka testované látky z nalezené dávky v moči, vztaženo na podanou dávku a vyjádřeno jako acyklovir.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce .
Sloučenina
Biologická dostupnost /%/
Příklad 1 63 Příklad 2 50 Acyklovir /ACV/ 15 Glycylester acykloviru 30 L-alanylester acykloviru 34 c/Stanovení toxicity
Stanovení růstové inhibice neinfikovaných savčích buněk
Schopnost testovaných sloučenin inhibovat růst buněk D98 /lidské buňky/ a buněk L /myší buňky/ se měří stanovením počtu buněk tři dny po vystavení standardního počtu buněk účinku zředění testovaných sloučenin /Rideout, J.L., T.A., Koszalka, G.W., Cohn, N.K., Cao, E.Y., Elion, rozličných Krenitský,
G.B.,Latter, V.S. a Williams, R.B. /1982/, J. Med. CHem. 25: 1040-1044?/. Počty buněk se potom srovnají s počty buněk získanými v nepřítomnosti testovaných sloučenin.
Vyhodnocení počtu buněk se provede bud přímým spočítáním buněk po trypsinizaci monovrstvy, anebo spektrofotometrickým stanovením intenzity barviva absorbovaného živými buňkami. U obou stanovení /buňky D98 a buňky L/ se získají srovnatelné výsledky.
Získané výsledky
Koncentrace testované sloučeniny odpovídající 50 % kontrolní hodnotě /IC 50/ se vypočte budí přímou interpolací z grafu logaritmu koncentrace testované sloučeniny proti procentické hodnotě kontrolní dávky, nebo z počítačového programu, který analyzuje získané výsledky podle stejného algoritmu
Při těchto výpočtech byla zahrnuta data v rozmezí 20 až 80 % kontrolní hodnoty. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
| Příklad | Buněčná toxicita / 0 kontroly při 100/m/ | |
| Buňky D-98 | Buňky L | |
| Acyklovir | 99 | 72 |
| 1B | 91 | 85 |
| 2 | 80 | 83 |
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 9-(2-Hydroxyethoxymethyl) guanin obecného vzorce X ch2och2ch2ococh(r1)nh2 ve kterémRj představuje skupinu vzorce -CH(CH3)2 nebo-CH(CH3)CH2CHo, přičemž esterová skupina vzorce -OCOCH(R|)NH2 má konfiguraci L, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. 2-[2-Amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H(purin-9-yl)methoxy]-ethyl-L-valinát.
- 3. 2-[2-Amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H(purin-9-yl)methoxy]-ethyl-L-isoleucinát.
- 4. Sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je adiční sůl s kyselinou.
- 5. Sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, kterou je hydrochlorid.
- 6. Monohydrát 2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-(purin-9-yl)methoxy]-ethyl-L-valináthydrochloridu.
- 7. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků k použití při výrobě léčiva k ošetřování ' nebo profylaxi! infekcí způsobených virem herpes.
- 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I, vymezené v některém z nároků 1 až 6, k výrobě léčiva k ošetřování nebo profylaxi virových infekcí.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I, vymezené v některém z nároků 1 až 6, k výrobě léčiva k ošetřování nebo profylaxi infekčního viru herpes simplex I.
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I, vymezené v některém z nároků 1 až 6, k výrobě léčiva k ošetřování nebo profylaxi infekčního viru varicella zoster.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I, vymezené v některém z nároků 1 až 6, k výrobě léčiva, k ošetřování nebo profylaxi cytomegalovirových infekcí.
- 12. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že sea) sloučenina obecného vzorce IIXCH2OCH2CH2OH ve kterémX znamená případně chráněnou hydroxyskupinu aY znamená případně chráněnou aminoskupinu, uvede v reakci s L-isomerem popřípadě N-chráněného valinu nebo isoleucinu nebo jejich funkčním ekvivalentem,b) konverguje sloučenina obecného vzorce III (III) ch2och2ch2ococh ( R-l ) nh2 ve kterémR^ má význam uvedený výšeM znamená hydroxyskupinu aG znamená atom nebo skupinu, která může ? být nahrazena aminoskupinou nebo která může být konvertována na aminoskupinu, neboG znamená aminoskupinu aM znamená atom nebo skupinu, která může být nahrazena hydroxyskupinou nebo která může být konvertována na hydroxyskupinu , na sloučeninu obecného vzorce I nebo na její farmaceuticky přijatelnou sůl, neboc) sloučenina obecného vzorce IVX.ve kterémX a Y mají výše uvedený význam aQ znamená odštěpitelný atom nebo odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V ach2och2ch2ococh(Rx)R2 (V) ve kterémR^ má výše uvedený význam,A znamená odštěpitelnou skupinu nebo odštěpitelný atom aR2 znamená případně chráněnou aminoskupinu, a popřípadě provede jedna nebo několik z následujících konverzí v libovolném pořadí:I) odstraní se některé ochranné skupiny,II) pokud je výsledným produktem sloučenina obecného vzorce I, převede se tato sloučenina na svou farmaceuticky přijatelnou sůl,III) pokud je výsledným produktem farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorec I, převede se tato sůl na mateřskou sloučeninu.
- 13.Farmaceutický prostředek pro ošetřování a profylaxi infekcí způsobených virem herpes, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, vymezenou v nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878719367A GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-08-15 | Therapeutic compounds |
| GB878725939A GB8725939D0 (en) | 1987-11-05 | 1987-11-05 | Therapeutic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS8805594A2 CS8805594A2 (en) | 1990-06-13 |
| CS276903B6 true CS276903B6 (en) | 1992-09-16 |
Family
ID=26292613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS885594A CS276903B6 (en) | 1987-08-15 | 1988-08-12 | Therapeutically active acyclic nucleosides |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0308065B1 (cs) |
| JP (2) | JPH0662623B2 (cs) |
| KR (2) | KR960002849B1 (cs) |
| CN (1) | CN1033701C (cs) |
| AP (2) | AP160A (cs) |
| AT (1) | ATE138660T1 (cs) |
| AU (1) | AU612393C (cs) |
| CS (1) | CS276903B6 (cs) |
| CY (1) | CY1833A (cs) |
| DE (1) | DE3855333T2 (cs) |
| DK (2) | DK170045B1 (cs) |
| ES (1) | ES2087639T3 (cs) |
| FI (1) | FI89713C (cs) |
| GR (1) | GR3020372T3 (cs) |
| HU (1) | HU201071B (cs) |
| IE (1) | IE65551B1 (cs) |
| IL (1) | IL87434A (cs) |
| LU (1) | LU88746I2 (cs) |
| LV (1) | LV5264A3 (cs) |
| MC (1) | MC1968A1 (cs) |
| MX (1) | MX9203418A (cs) |
| MY (1) | MY103760A (cs) |
| NL (1) | NL960001I2 (cs) |
| NO (2) | NO167805C (cs) |
| NZ (1) | NZ225809A (cs) |
| PL (1) | PL158285B1 (cs) |
| PT (1) | PT88261B (cs) |
| SA (1) | SA95160244B1 (cs) |
| SG (1) | SG26346G (cs) |
| SU (1) | SU1634138A3 (cs) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
| GB8816760D0 (en) * | 1988-07-14 | 1988-08-17 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| ATE123285T1 (de) * | 1988-12-19 | 1995-06-15 | Wellcome Found | Antivirale pyrimidin- und purinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische präparate. |
| GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| DE4008858A1 (de) * | 1990-03-20 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| NZ266527A (en) * | 1993-06-08 | 1999-10-28 | Cancer Res Campaign Tech | Alkylguanine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE69426880T2 (de) * | 1993-06-10 | 2001-10-31 | Rolabo S.L., Zaragoza | Verfahren zur herstellung von aminosäureester von nukleosid analogen |
| GB9317146D0 (en) * | 1993-08-18 | 1993-10-06 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| GB9320316D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| TW282470B (cs) * | 1993-11-18 | 1996-08-01 | Ajinomoto Kk | |
| DE69513313T2 (de) * | 1994-02-01 | 2000-07-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurebasenderivaten |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| PE32296A1 (es) * | 1994-07-28 | 1996-08-07 | Hoffmann La Roche | Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables |
| US5856481A (en) * | 1994-07-28 | 1999-01-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| GB9501142D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| PT874631E (pt) * | 1996-01-19 | 2004-04-30 | Glaxo Group Ltd | Utilizacao de valaciclovir para a manufactura de um medicamento para o tratamento de herpes genital por aplicacao diaria unica |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| KR100491941B1 (ko) * | 1996-01-26 | 2005-08-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 푸린유도체의제조방법 |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| IT1283447B1 (it) * | 1996-07-18 | 1998-04-21 | Ind Chimica Srl | Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi |
| WO1998031683A1 (en) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel z-valacyclovir crystals |
| CA2332961A1 (en) * | 1998-05-21 | 1999-11-25 | Michael Zasloff | A method for stimulation of defensin production by exposure to isoleucine |
| SK1592004A3 (sk) * | 2001-09-07 | 2005-03-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kryštalické formy valaciklovírus hydrochlóridu |
| WO2004000265A2 (en) | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets |
| US20050043329A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-02-24 | Shlomit Wizel | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| CN1309732C (zh) * | 2002-10-28 | 2007-04-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 6－烷氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法 |
| WO2005000850A2 (en) * | 2003-06-02 | 2005-01-06 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| CN1331471C (zh) * | 2003-09-22 | 2007-08-15 | 陈云芳 | 盐酸万乃洛韦软胶囊组合物 |
| WO2005073233A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride |
| GB2413017A (en) * | 2004-04-06 | 2005-10-12 | Ford Global Tech Llc | An electrical connector for a vehicle |
| WO2006035452A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Matrix Laboratories Ltd | Novel pseudomorph of valaciclovir hydrochloride |
| ES2379804T3 (es) | 2005-05-25 | 2012-05-03 | Eli Lilly And Company | Ésteres de ciclopropanocarboxilato de aciclovir |
| EP1746098A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
| CN101456859B (zh) * | 2009-01-06 | 2011-07-20 | 华南理工大学 | 抗病毒药物缬昔洛韦的制备方法 |
| WO2011158252A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride polymorphic form ii |
| CN102850354B (zh) * | 2012-10-10 | 2014-07-23 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 高纯度cbz-万乃洛韦的制备方法 |
| CN106632335A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-10 | 河南康达制药有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦的制备方法 |
| RU2750867C1 (ru) * | 2020-05-18 | 2021-07-05 | Александр Сергеевич Самойлов | Производные гуанина |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| DE3627024A1 (de) * | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
| DE3534774A1 (de) * | 1985-09-30 | 1987-04-02 | Robugen Gmbh | Nucleosid-analoge verbindungen mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel mit antiviraler wirkung |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
-
1988
- 1988-08-10 AP APAP/P/1991/000238A patent/AP160A/en active
- 1988-08-10 AP APAP/P/1988/000099A patent/AP55A/en active
- 1988-08-11 MC MC881999A patent/MC1968A1/fr unknown
- 1988-08-12 NO NO883612A patent/NO167805C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CS CS885594A patent/CS276903B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DK DK451388A patent/DK170045B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CN CN88106535A patent/CN1033701C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 EP EP88307512A patent/EP0308065B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 LU LU88746C patent/LU88746I2/fr unknown
- 1988-08-12 ES ES93120604T patent/ES2087639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 PL PL1988274215A patent/PL158285B1/pl unknown
- 1988-08-12 FI FI883757A patent/FI89713C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DE DE3855333T patent/DE3855333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 AT AT93120604T patent/ATE138660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 SU SU884356404A patent/SU1634138A3/ru active
- 1988-08-12 JP JP63200320A patent/JPH0662623B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 KR KR1019880010298A patent/KR960002849B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 IE IE246388A patent/IE65551B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 EP EP93120604A patent/EP0596542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 IL IL87434A patent/IL87434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 NZ NZ225809A patent/NZ225809A/en unknown
- 1988-08-12 MY MYPI88000934A patent/MY103760A/en unknown
- 1988-08-12 AU AU20978/88A patent/AU612393C/en not_active Expired
- 1988-08-12 PT PT88261A patent/PT88261B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 HU HU884332A patent/HU201071B/hu unknown
-
1990
- 1990-08-28 JP JP2226434A patent/JPH07113025B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203418A patent/MX9203418A/es unknown
- 1992-12-18 LV LV920335A patent/LV5264A3/xx unknown
-
1994
- 1994-07-08 DK DK082694A patent/DK170803B1/da not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-24 SG SG1995903373A patent/SG26346G/en unknown
- 1995-09-20 SA SA95160244A patent/SA95160244B1/ar unknown
- 1995-12-01 CY CY183395A patent/CY1833A/xx unknown
-
1996
- 1996-01-17 KR KR1019960000775A patent/KR960004940B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 NL NL960001C patent/NL960001I2/nl unknown
- 1996-06-27 GR GR960401743T patent/GR3020372T3/el unknown
- 1996-12-17 NO NO1996015C patent/NO1996015I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276903B6 (en) | Therapeutically active acyclic nucleosides | |
| US4957924A (en) | Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4548819A (en) | Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine | |
| EP0072027B1 (en) | Antiviral compounds | |
| JP2788084B2 (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| JP3090305B2 (ja) | ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール誘導体 | |
| JPS6147839B2 (cs) | ||
| GB2151222A (en) | Antiviral purines | |
| US5061708A (en) | Therapeutic guanine esters | |
| DE19526163A1 (de) | Neue antivirale Arzneimittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0366385B1 (en) | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts | |
| CA1340084C (en) | Esters of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine having antiviral properties | |
| WO1990015064A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| IE80513B1 (en) | Therapeutic nucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20080812 |