DE3534774A1 - Nucleosid-analoge verbindungen mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel mit antiviraler wirkung - Google Patents
Nucleosid-analoge verbindungen mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel mit antiviraler wirkungInfo
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- DE3534774A1 DE3534774A1 DE19853534774 DE3534774A DE3534774A1 DE 3534774 A1 DE3534774 A1 DE 3534774A1 DE 19853534774 DE19853534774 DE 19853534774 DE 3534774 A DE3534774 A DE 3534774A DE 3534774 A1 DE3534774 A1 DE 3534774A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue antiviral wirksame Substanzen,
deren Herstellungsverfahren sowie Arzneimittel, welche diese
neuen Wirksubstanzen enthalten. Bei den Substanzen handelt es sich
um acyclische nucleosidanaloge Verbindungen.
Nucleosid-Analoga, bei denen der Zuckerteil durch einen acyclischen
Rest ersetzt ist, besitzen antivirale Wirkung [E. De Clercq et al.;
J. Carbohydr. Nucleosides, Nucleotides 5, 187, (1978)]
9-(2,3-Dihydroxypropyl)adenin (DHPA) hemmt eine Reihe von DNA- und RNA-Viren. [A. Holy, Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 187, (1975); 43, 3103 (1978)].
Acyclovir stellt zur Zeit eines der wirksamsten Virustatika gegen Herpes simplex Viren (Typ 1 und Typ 2) dar [Schaeffer, H.J. et al.; Nature 272, 583 (1978); P. Collins et al.; J. Antimicrob. Chemother. 5, 431, (1979)] Es besitzt jedoch den Nachteil, zu geringer Wasserlöslichkeit. Andere pharmakologische Probleme sind u. a. reversible Knochenmarkstoxizität, Diarrhoe und rasche Resistenzbildung [W.H. Prussof et al.; Antiviral Research, Suppl. 1,1 (1985)]
Um die Selektivität, Löslichkeit, orale Absorption und Wirkung von Acyclovir zu erhöhen, wurden eine Reihe von Derivaten synthetisiert und im Hinblick auf ihre antivirale Wirksamkeit getestet [K. K. Ogilvie et al.; Antimicrob. Agents Chemother. 22, 55 (1982); Schaeffer, H. J. et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 3209 (1984)]
9-(2,3-Dihydroxypropyl)adenin (DHPA) hemmt eine Reihe von DNA- und RNA-Viren. [A. Holy, Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 187, (1975); 43, 3103 (1978)].
Acyclovir stellt zur Zeit eines der wirksamsten Virustatika gegen Herpes simplex Viren (Typ 1 und Typ 2) dar [Schaeffer, H.J. et al.; Nature 272, 583 (1978); P. Collins et al.; J. Antimicrob. Chemother. 5, 431, (1979)] Es besitzt jedoch den Nachteil, zu geringer Wasserlöslichkeit. Andere pharmakologische Probleme sind u. a. reversible Knochenmarkstoxizität, Diarrhoe und rasche Resistenzbildung [W.H. Prussof et al.; Antiviral Research, Suppl. 1,1 (1985)]
Um die Selektivität, Löslichkeit, orale Absorption und Wirkung von Acyclovir zu erhöhen, wurden eine Reihe von Derivaten synthetisiert und im Hinblick auf ihre antivirale Wirksamkeit getestet [K. K. Ogilvie et al.; Antimicrob. Agents Chemother. 22, 55 (1982); Schaeffer, H. J. et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 3209 (1984)]
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen
zu synthetisieren, welchen die Nachteile der bekannten
Verbindungen nicht anhaften, aber gleichzeitig optimalere Eigenschaften
und ein breiteres Wirkungsspektrum besitzen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß neue Verbindungen
der allgemeinen Formel
synthetisiert wurden.
In dieser Formel bedeuten wobei R′ = H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl und Ethyl,
R2 = -F, -Cl, -Br, -J, -NH-OH, -N3, -CONH2, -COOH, -COOR′, -SO3H, -CN, -SCN, -NH2, -NH-NH2, -NCO, -S-S-. -SH, wobei R′ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkangruppe mit 5-10 Atomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe
X = -O-, -S-
In dieser Formel bedeuten wobei R′ = H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl und Ethyl,
R2 = -F, -Cl, -Br, -J, -NH-OH, -N3, -CONH2, -COOH, -COOR′, -SO3H, -CN, -SCN, -NH2, -NH-NH2, -NCO, -S-S-. -SH, wobei R′ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkangruppe mit 5-10 Atomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe
X = -O-, -S-
Die Synthese der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von
2,6,9-Tris-Trimethylsilylguanin (1) in einem absoluten Lösungsmittel,
wie z. B. Acetonitril, Benzol, Toluol, Dimethylformamid,
Halogenkohlenwasserstoffen, in Gegenwart eines sauren Katalysators,
wie z. B. SnCl4, AlCl3, TiCl4 oder eines basischen Katalysators,
wie z. B. Triethylamin, mit einer Verbindung nach Formel
(2),
wobei
bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entstehen bei der Reaktion entweder
direkt oder werden aus den Verbindungen nach Formel (3)
durch bekannte Reaktionen hergestellt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen
in Zellkulturen schon in geringer Konzentration hervorragend antiviral
wirken und auch in höheren Konzentrationen nicht oder nur
sehr schwach zelltoxisch sind. Dadurch besitzen die neuen Verbindungen
einen hohen therapeutischen Wert. Die Verbindungen sind gut
löslich, was für eine Anwendung in höherer Konzentration, z. B. als
Injektions- und Infusionslösung zur Behandlung schwerer Viruserkrankungen
sehr vorteilhaft ist.
Das nachfolgende Ausführungsbeispiel erläutert die Erfindung.
In eine auf 0°C abgekühlte und gerührte Mischung aus 45,8 g
(0,3 Mol) 1-Chlor-3-acetoxy-2-propanol [J. Org. Chem. 48, 2953
(1983)], 9,1 g (0,1 Mol) Paraformaldehyd und 190 ml absol. Dichlormethan
wird solange HCl-Gas eingeleitet, bis die Lösung gesättigt
ist. Die trübe, farblose Lösung wird über Calciumchlorid getrocknet,
filtriert, und im Vakuum eingeengt. Das bei dieser Reaktion gebildete
1-Chlor-3-acetoxy-2-chlormethoxypropan ist für weitere Umsetzungen
ohne weitere Reinigung einsetzbar.
Ausbeute: 58,2vg (96,5%) farblose Flüssigkeit.
Ausbeute: 58,2vg (96,5%) farblose Flüssigkeit.
7,3 g (20 mmol) 2,6,9-Tris-trimethylsilylguanin löst man in 15 ml
absol. Acetonitril. Dazu tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur
eine Lösung aus 5 g (25 mmol) 1-Chlor-3-acetoxy-2-chlormethoxypropan
in 20 ml absol. Acetonitril, das 0,5 mmol SnCl4 enthält, zu.
Nun wird die Mischung 3 1/4 Stdn. auf 80° erwärmt. Anschließend
zieht man die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer ab.
Der braune, halbfeste Rückstand wird mit Wasser versetzt, um nicht
umgesetztes Silylderivat zu zerstören. Nun gibt man Dichlormethan
zu und rührt ungefähr 1/2 Stunde. Dann wird der Ansatz über Kieselgur
abgesaugt. Man trennt die Phasen, wäscht die organische Phase
hintereinander mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser aus. Die
organ. Phase wird dann über Na2SO4 getrocknet. Nach Abziehen des
Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 1,4 g (22,2%)
eines gelblichen Festkörpers vom Schmelzpunkt: 148-152°.
Aus 1H-NMR-Spektrum und Elementaranalyse geht hervor, daß es sich
um die gewünschte Verbindung handelt.
Fließmittel für DC: Isopropanol/Ammoniak/Wasser 9 : 0,5 : 0,5 (v/v/v).
Fließmittel für DC: Isopropanol/Ammoniak/Wasser 9 : 0,5 : 0,5 (v/v/v).
Zur Suspension von 1,4 g (4,4 mmol) 9-[{(1-Acetoxy-2-chlormethyl)-
ethoxy}methyl]guanin in 12 ml Methanol gibt man bei Raumtemperatur
12 ml 40%ige wäßrige Methylamin-Lösung. Man rührt bei Raumtemperatur
und erwärmt anschließend unter Rühren auf 80° Ölbadtemperatur.
Nach einiger Zeit löst sich der Niederschlag. Die Heizung wird abgeschaltet,
und man läßt den Ansatz unter Rühren erkalten. Nach
säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel) erhält man mit dem
Elutionsmittel Isopropanol/Ammoniak/Wasser 9 : 0,5 : 0,5 das gewünschte
Produkt. Ausbeute: 0,6 g (49,4%) leicht bräunliches
Pulver
Schmp.: ≦λτ300°C
Die Strukturbestätigung erfolgte mittels 1H-NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse
Schmp.: ≦λτ300°C
Die Strukturbestätigung erfolgte mittels 1H-NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel-Zusammensetzungen, welche mindestens
einen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthalten, können in Form
von Pulver, Puder, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder auch als
Salben, Gele und Pasten konfektioniert werden und parenteral intravenös,
intradermal und intramuskulär injiziert, oral, rektal, intravaginal
und intranasal verabreicht oder örtlich (z. B. auf Infektionen
an der Haut, der Schleimhaut und an den Augen) appliziert werden.
Diese Arzneimittel-Zubereitungen lassen sich in pharmazeutisch üblicher
Weise durch Kombination des oder der aktiven Wirkstoffe mit
pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen formulieren. Solche Zusatzstoffe
können wäßrige oder nichtwäßrige Lösungsmittel, Stabilisatoren,
Suspensions-, Dispersions- und Benetzungsmittel und dergleichen
dem Fachmann bekannte Exzipientien sein. Solche Arzneimittel können
auch beliebige geeignete Additive, wie z. B. Polyäthylenglykole und
gewünschten- oder erforderlichenfalls Farbstoffe, Parfums oder
dergleichen Beigaben enthalten.
Claims (5)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
wobei R′ = H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl
und Ethyl,
R2 = -F, -Cl, -Br, -J, -NH-OH, -N3, -CONH2, -COOH, -COOR′, -SO3, -CN, -SCN, -NO2, -NH-NH2, -NCO, -S-S-, -SH, wobei R′ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkangruppe mit 5-10 Atomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe
X = -O-, -S-
bedeuten.
R2 = -F, -Cl, -Br, -J, -NH-OH, -N3, -CONH2, -COOH, -COOR′, -SO3, -CN, -SCN, -NO2, -NH-NH2, -NCO, -S-S-, -SH, wobei R′ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkangruppe mit 5-10 Atomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe
X = -O-, -S-
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6,9-Tris-trimethylsilylguanin
(1) in einem absoluten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril,
Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Halogenkohlenwasserstoffen,
in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B.
SnCl4, AlCl3, TiCl4 oder eines basischen Katalysators, wie
z. B. Triethylamin, mit einer Verbindung nach Formel (2) umsetzt,
wobei
bedeuten.
Die Verbindungen nach Anspruch 1 entstehen bei der Reaktion entweder direkt oder werden aus den Verbindungen nach Formel (3) durch bekannte Reaktionen hergestellt.
Die Verbindungen nach Anspruch 1 entstehen bei der Reaktion entweder direkt oder werden aus den Verbindungen nach Formel (3) durch bekannte Reaktionen hergestellt.
3. Arzneimittel zur Behandlung von viralen Erkrankungen, dadurch
gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1
in einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Träger
oder Verdünnungsmittel enthält, gegebenenfalls in Verbindung
mit einem pharmazeutisch verträglichen Formulierungsmittel.
4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von
Viruserkrankungen und Krankheiten viralen Ursprungs, wie z. B.
bestimmten Tumorarten.
5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 in einer zur
systemischen oder topischen Applikation geeigneten Formulierung.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853534774 DE3534774A1 (de) | 1985-09-30 | 1985-09-30 | Nucleosid-analoge verbindungen mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel mit antiviraler wirkung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853534774 DE3534774A1 (de) | 1985-09-30 | 1985-09-30 | Nucleosid-analoge verbindungen mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel mit antiviraler wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3534774A1 true DE3534774A1 (de) | 1987-04-02 |
Family
ID=6282312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19853534774 Withdrawn DE3534774A1 (de) | 1985-09-30 | 1985-09-30 | Nucleosid-analoge verbindungen mit antiviraler aktivitaet, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel mit antiviraler wirkung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3534774A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP55A (en) * | 1987-08-15 | 1989-09-26 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic Acyclic Nucleosides |
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
-
1985
- 1985-09-30 DE DE19853534774 patent/DE3534774A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| AP55A (en) * | 1987-08-15 | 1989-09-26 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic Acyclic Nucleosides |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8180 | Miscellaneous part 1 |
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