DE60002142T2

DE60002142T2 - 12,13-(pyranosyl)-indolo(2,3-a)pyrrolo(3,4-c)carbazol- und 12,13-(pyranosyl)-furo(3,4-c)indolo(2,3-a)carbazol- Derivate, ihr Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, diese enthaltend

Info

Publication number: DE60002142T2
Application number: DE60002142T
Authority: DE
Inventors: Michelle Prudhomme; Pascale Moreau; Fabrice Anizon; Christelle Marminon; Ghanem Atassi; Alain Pierre; Bruno Pfeiffer; Pierre Renard
Original assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1999-11-17
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2020-11-10
Also published as: SI1101770T1; AU7168100A; US6569858B2; FR2801054B1; KR20010051775A; BR0005426A; KR100453980B1; PT1101770E; EA200001078A1; EP1101770B1; HK1036991A1; NZ508231A; HU0004574D0; CN1152040C; PL343879A1; ATE237625T1; EP1101770A1; NO20005796L; JP2001139578A; HUP0004574A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 12,13-(Pyranosyl)-indolo[2,3-α-pyrrolo[3,4-c]carbazol- und 12,13-(Pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo[2,3-a]carbazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Anforderungen der Antikrebs-Therapie erfordern die ständige Entwicklung neuer cytotoxischer Mittel mit dem Ziel, Arzneimittel zu erhalten, die gleichzeitig wirksamer und besser verträglich sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen insbesondere antitumorale Wirkungen, die sie nützlich machen bei der Behandlung von Krebs.
An dem Gerüst von Rebeccamycin oder von Staurosporin wurden bereits verschiedene chemische Modifizierungen vorgenommen mit dem Ziel, die antitumorale Wirkung zu verbessern. Man kann insbesondere die Patentanmeldungen WO 98/07433, WO 99/02532 und EP 602 597 nennen, welche Rebeccamycin-Derivate beanspruchen, welche strukturelle Modifizierungen am osidischen Rest des Moleküls als auch Substituenten im Bereich des hexacyclischen Systems besitzen. In gleicher Weise beschreibt der in "Bioorganic and Medicinal Chemistry, 6 (1998), 1597–1604" veröffentlichte Artikel solche Derivate, die eine richtige cytotoxische Wirkung aufweisen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, in vitro und in vivo eine überraschende Wirkung, die besser ist als jene, die man bislang beobachten konnte. So besitzen die von der Anmelderin gefundenen Verbindungen antitumorale Wirkungen, die sie besonders nützlich machen zur Behandlung von Krebs.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:

– R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel U-V darstellen, in der:
– U eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen und Hydroxy substituiert ist und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen enthält, bedeutet,
– V eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Azidogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Al-koxygruppen, Aryloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkoxygruppen, Formylgruppen, Carboxygruppen, Aminocarbonylgruppen und Gruppen der Formeln NRaRb, -C(O)-T₁, -C(O)-NRa-T₁, -NRa-C(O)-T₁, -O-C(O)-T₁, -C(O)-O-T₁, -O-T₂-NRaRb, -O-T₂-ORa, -O-T₂-CO₂Ra, -NRa-T₂-NRaRb, -NRa-T₂-T₂-ORa, -NRa-T₂-CO₂-Ra und -S(O)_n-Ra darstellt, worin:
– Ra und Rb, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder. verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, Arylgruppen und geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Arylalkylgruppen darstellen, oder Ra + Rb gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls im Rahmen des Ringsystems ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylamino und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Dialkylamino substituiert ist,
– T₁ eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁-C₆)-alkyl und einer geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe ausgewählt aus -ORa, -NRaRb, -CO₂Ra, -C(O)Ra und -C(O)NRaRb substituiert ist, in denen Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt,
– T₂ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylenkette darstellt und
– n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 2 einschließlich bedeutet,
– G ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR₃ darstellt, in der R₃ eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkyl-gruppen, Cycloalkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, Gruppen der Formeln -ORa, -NRaRb, -O-T₂-NRaRb, -NRa-T₂-NRaRb, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Hydroxyalkylaminogruppen, geradkettigen oder verzweigten Di-(C₁-C₆)-(hydroxyalkyl)-aminogruppen, Gruppen der Formeln -C(O)-Ra, -NH-C(O)-Ra und geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylenketten, die durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Gruppen der Formeln -ORa, -NRaRb, -CO₂Ra, -C(O)Ra, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Hydroxyalkylaminogruppen, geradkettigen oder verzweigten Di-(C₁-C₆)-(hydroxyalkyl)-aminogruppen und Gruppen der Formel -C(O)-NHRa, worin Ra, Rb und T₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, substituiert sind, bedeutet,
– X eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, Mercaptogruppen und geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylthiogruppen darstellt,
– Y ein Wasserstoffatom darstellt, oder X und Y gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden,
– X₁ eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, Mercaptogruppen und geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylthiogruppen darstellt,
– Y₁ ein Wasserstoffatom darstellt oder X₁ und Y₁ gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden,
– R₄ und R₅, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, Arylgruppen, Aminogruppen (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁-C₆)-alkyl substituiert sind), Azidogruppen, Gruppen der Formeln -N=NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) und -O-C(O)-Rc, in der Rc eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgrupppe (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylamino und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Dialkylamino substituiert ist), Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Heterocycloalkylgruppe bedeutet, darstellen,
– R₆ eine Gruppe der Formel -U₁-R₄ darstellt, worin U₁ eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe bedeutet und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
– oder R₄, R₅ und R₆ jeweils zu zweit in benachbarten oder nicht benachbarten Positionen zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen ein cyclisches System mit 3 bis 6 Kettengliedern bilden, welches ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, wobei die verbleibende Gruppe R₄, R₅ oder R₆ nicht dem cyclischen System angehört und demzufolge irgendeine oben angegebene Definition von R₄, R₅ oder R₆ annimmt, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß die Verbindungen der Formel (I) von den folgenden Verbindungen verschieden sind:
– 1,11-Dichlor-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-(5H)-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion,
– 12,13-[1,2-(4-O-Methyl-β-D-mannopyranosyl)-6,7,12,13-tetrahydro[5H]-indolo-[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5, 7-dion,
– 12,13-[1,2-(4-O-Methyl-β-D-mannopyranosyl)-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo- [2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5-on und
– 12,13-[1,2-(4-O-Methyl-β-D-mannopyranosyl)-5,6,12,13-tetrahydro(7H)-indolo-[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7-on, und weiter mit der Maßgabe, daß:
– unter Cycloalkyl eine monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe ohne aromatischen Charakter zu verstehen ist, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy und gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiertem Amino substituiert ist,
– unter Heterocycloalkyl eine Cycloalkylgruppe zu verstehen ist, wie sie oben definiert worden ist, die in dem cyclischen System ein oder zwei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel umfaßt,
– unter Aryl eine Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanylgruppe zu verstehen ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy und gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiertem Amino substituiert ist.

Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
Vorzugsweise ist die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe G die Gruppe NR₃, in der R₃ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen jene, bei denen X und Y zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden und X₁ und Y₁ zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform handelt es sich bei den bevorzugten Verbindungen der Erfindung um die Verbindungen der Formel (Ibis):
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Vorzugsweise stellen die erfindungsgemäßen Substituenten R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, eine Gruppe der Formel U-V dar, worin U eine Einfachbindung und V eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatomen, dem Wasserstoffatom, Nitro-, Formyl- und Hydroxygruppen und einer geradkettigen oder verzweigten, durch eine Hydroxygruppe substituierten (C₁-C₆)-Alkylenkette bedeuten.
In besonders vorteilhafter Weise sind die Substituenten R₁ und R₂ identisch.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten R₃ sind das Wasserstoffatom, die Hydroxygruppe und die geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe ausgewählt aus NRaRb und ORa, worin Ra und Rb die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, substituiert ist.
Gemäß einer letzten besonders vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (Iter):
in der R₁, R₂, R₃ und R₆ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen sind:

– 3,9-Diformyl-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion,
– 3,9-Dinitro-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion,
– 3-Nitro-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion,
– 9-Nitro-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion,
– 6-Hydroxy-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion,
– 3,9-Di-(hydroxymethyl)-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion,
– 3,9-Dinitro-12,13-[1,2-(3,6-anhydro-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion,
– 3,9-Dihydroxy-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetra-hydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion,
– 3,9-Dibrom-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion,
– und 6-Diethylaminoethyl-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion und dessen Hydrochlorid.

Die Isomeren sowie die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der bevorzugten Verbindungen sind integraler Bestandteil der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in basischem Medium und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (III)
in der X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (III) mit Natriumazid umgesetzt wird zur überwiegenden Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/a) gegebenenfalls den Bedingungen der Hydrogenolyse unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/b) man gegebenenfalls mit wäßrigem Natriumhydroxid behandelt und dann in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure bringt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/c) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IV) unterworfen wird: R_3a-NH₂ (IV) in der R_3a die gleichen Bedeutungen besitzt wie R₃ mit Ausnahme der Definition des Wasserstoffatoms,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, X₁, Y₁, R_3a, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I/b) bis (I/d) die Verbindungen der Formel (I/e) bilden:
in der G, X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (I/e) gegebenenfalls einer aromatischen elektrophilen Additionsreaktion oder einer aromatischen nucleophilen Additionsreaktion unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese, die dem Fachmann wohlbekannt sind, unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der G, X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R_la und R_2a die gleichen Bedeutungen wie R₁ bzw. R₂ besitzen mit dem Unterschied, daß R_1a und R_2a nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können,
wobei die Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/f) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren getrennt werden können, bei denen man die Substituenten R₄, R₅ und R₆ mit Hilfe klassischer Methoden der organi schen Synthese, die in dem Bereich der Zuckerchemie angewandt werden, modifiziert und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (IV) sind handelsübliche Verbindungen oder sind für den Fachmann in einfacher Weise mit Hilfe klassischer Synthesen der organischen Chemie zugänglich.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen besonders interessante antitumorale Wirkungen. Sie zeigen in vitro an Zelllinien eine ausgezeichnete Cytotoxizität und eine Wirkung auf den Zellzyklus. Die charakteristischen Wirkungen dieser Verbindungen ermöglichen ihre Verwendung in der Therapie als antitumorale Mittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), ihre optischen Isomeren oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), per- oder transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege verabreicht werden können und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen, Nasentropfen, etc... [0022] Aufgrund der charakteristischen pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) sind die pharmazeutischen Zubereitungen, welche die genannten Verbindungen der Formel (I) als Wirkstoff enthalten, besonders nützlich zur Behandlung von Krebsen.
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich von 0,5 mg bis 500 mg bei einer oder mehreren Gaben täglich.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt. [0025] Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe üblicher spektrophotometrischer Techniken (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum, ...) bestimmt.
BEISPIEL 1 (Referenzbeispiel): 1,11-Dichlor-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo-[3,4-c]-carbazol-5,7-dion
STUFE I: 1,11-Dichlor-12-[4-O-methyl-2-O-tosyl-β-D-glucopyranosyl]6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 1,7 mMol Rebeccamycin in 200 ml Tetrahydrofuran 1 Äquivalent Kaliumcarbonat und 1 Äquivalent Tosylchlorid. Nach 48 Stunden am Rückfluß und dem Einengen unter vermindertem Druck ermöglicht die Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 70/30) des Rückstands die Isolierung des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 168–170°C
STUFE 2: 1,11-Dichlor-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 0,62 mMol der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 16 ml Dimethylformamid 10 Äquivalente Natriumazid. Nach 6 Stunden bei 70°C kühlt man ab, hydrolysiert die Reaktionsmischung und extrahiert mit Ethylacetat. Anschließend wird die organische Phase gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Dichlormethan: 10/90) isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 296–298°C
Massenspektrum (FAB⁺): m/z berechnet = 551,0650 [M]⁺
m/z gefunden = 551,0647 [M]⁺
BEISPIEL 2 (Referenzbeispiel): 12,13-[1,2-(4-O-Methyl-β-D-mannopyranosyl)-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man rührt eine Mischung aus 0,855 mMol der Verbindung des Beispiels 1, 0,57 g 5% Pd/C und 0,57 g Ammoniumformiat in 200 ml Methanol während 48 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann über Celit. Nach dem Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 40/60).
Schmelzpunkt: 284–286°C
Massenspektrum (FAB⁺): m/z berechnet = 484,1508 [M + H]⁺
m/z gefunden = 484,1516 [M + H]⁺
BEISPIEL 3: 12,13-[1,2-(4-O-Methyl-β-D-mannopyranosyl)]-dihydrofuro[3,4-c]-indolo[2,3-α]carbazol-5,7-dion
Man erhitzt eine Lösung von 0,414 mMol der Verbindung des Beispiels 2, 420 mg Natriumhydroxid und 70 ml Wasser während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend verdünnt man die Mischung, säuert mit einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung an und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase, trocknet sie, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Cyclohexan: 70/30) isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: >300°C
Massenspektrum (FAB⁺): m/z berechnet = 485,1349 [M + H]⁺
m/z gefunden = 485,1333 [M + H]⁺
BEISPIEL 4: 6-Methyl-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man rührt 0,118 mMol der Verbindung des Beispiels 3 und eine 2M Lösung von Methylamin in 14 ml Tetrahydrofuran während 16 Stunden bei 70°C. Nach dem Abkühlen hydrolysiert man die Reaktionsmischung, wobei sich ein Niederschlag bildet. Dieser wird chromatographisch über Kieselgel (Ethylacetat/ Cyclohexan: 80/20) gereinigt und führt zu dem erwarteten Produkt.
Schmelzpunkt: >300°C
Massenspektrum (FAB⁺): m/z berechnet = 497,1587 [M]⁺
m/z gefunden = 497,1591 [M]⁺
BEISPIEL 5: 6-Hydrosy-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 0,207 mMol der Verbindung des Beispiels 3 in 5 ml Dimethylformamid 14,4 mMol Hydroxylamin-Hydrochlorid und 14,4 mMol Triethylamin. Nach 23 Stunden bei 70°C gibt man eine wäßrige 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, Ethylacetat und Tetrahydrofuran zu. Anschließend wäscht man die organische Phase, trocknet, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Tetrahydrofuran/Methanol: 95/5) isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: >260°C (Zersetzung)
BEISPIEL 6: 3,9-Diformyl-12,13-[1,2-(3,6-di-O-acetyl-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 0,207 mMol der Verbindung des Beispiels 2 in 2 ml Pyridin 0.2 ml Essigsäureanhydrid. Anschließend rührt man das Reaktionsmedium während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Hydrolyse und der Extraktion mit Ethylacetat wäscht man die organische Phase, trocknet sie, filtriert und dampft ein. Man verdünnt dann den erhaltenen Rückstand mit 4 ml Dichlormethan und gibt 4,2 mMol Dichlormethylmethylether zu. Nach dem Abkühlen auf 0°C gibt man 4,2 ml einer 1 M TiCl₄-Lösung in Dichlormethan zu. Anschließend rührt man das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert dann und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, filtriert und dampft ein. Durch Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 1/1) isoliert man das erwartete Produkt.
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1690, 1720 und 1755 cm^–1
ν_NH,OH = 3100–3600 cm^–1
Schmelzpunkt: > 200°C
BEISPIEL 7: 3,9-Diformyl-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl]]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 0,074 mMol der Verbindung des Beispiels 6 in 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol 5 ml einer 28%-igen waßrigen Ammoniumhydroxidlösung. Nach einer Reaktion während 30 Stunden bei 25°C engt man das Medium ein. Man nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf und wäscht mit Wasser. Man dampft die organische Phase ein, wäscht den erhaltenen Rückstand mit Aceton und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: > 300°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1680, 1710 und 1750 cm^–1
ν_NH,OH = 3100–3650 cm^–1
BEISPIEL 8: 3,9-Di-(hydrogymethyl)-12,13-[1,2-(3,6-di-O-acetyl-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]-pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man hydriert eine Lösung von 0,116 mMol der Verbindung des Beispiels 6, 60 ml Methanol und 101 mg Raney-Nickel während 2 Tagen bei 25°C. Dann gibt man 0,591 g Raney-Nickel (50 Massen-% in Wasser) zu und setzt das Hydrieren während 5 Tagen fort. Anschließend filtriert man das Reaktionsmedium über Celit. Nach dem Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Cyclohexan: 90/10).
Schmelzpunkt: >180°C (Zersetzung)
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1720, 1750 cm^–1
ν_NH,OH = 3150–3650 cm^–1
BEISPIEL 9: 3,9-Di-(hydrogymethyl)-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]-carbazol-5,7-dion
Man verfährt wie in Beispiel 7, wobei man als Substrat die Verbindung des Beispiels 8 verwendet.
Schmelzpunkt: > 300°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1720, 1750 cm^–1
ν_NH,OH = 3100–3600 cm^–1
BEISPIEL 10: 12,13-[1,2-(6-Chlor-6-desogy-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 0,447 mMol der Verbindung des Beispiels 2 in 2 ml Pyridin 4 Äquivalente PPh₃ und 2 Äquivalente CCl₄. Nach dem Rühren während 3 Stunden bei 25°C gießt man die Reaktionsmischung in eine wäßrige 1N Chlorwasserstoffsäurelösung und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase, trocknet sie, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: >280°C (Zersetzung)
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1720, 1750 cm^–1
ν_NH,OH = 3100–3600 cm^–1
BEISPIEL 11: 12,13-[1,2-(3,6-Anhydro-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man isoliert das Produkt bei der in Beispiel 10 durchgeführten Chromatographie.
Schmelzpunkt: >300°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1720, 1750 cm^–1
ν_NH,OH = 3100–3600 cm^–1
BEISPIEL 12: 12,13-[1,2-(6-Azido-6-desoxy-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man rührt eine Lösung von 0,1 mMol der Verbindung des Beispiels 10 in 1 ml Dimethylformamid und 10 Äquivalenten Natriumazid bei 80°C. Nach 48 Stunden nimmt man die Reaktionsmischung mit Ethylacetat auf und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, filtriert und dampft sie ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat: 95/5) isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: >250°C (Zersetzung)
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1700, 1750 cm^–1
ν_N=H = 2100 cm^–1
ν_NH,OH = 3150–3600 cm^–1
BEISPIEL 13: 3,9-Dinitro-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 0,5 mMol der Verbindung des Beispiels 2 in 4,8 ml Pyridin bei 0°C 10 Äquivalente Essigsäureanhydrid. Nach einer Reaktion während 1 Tages bei 25°C hydrolysiert man das Reaktionsmedium, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet sie, filtriert und dampft ein. Man verdünnt den erhaltenen Rückstand mit 10 ml Tetrahydrofuran und gibt 5,6 ml rauchender Salpetersäure zu. Nach 5 Tagen bei 40°C gibt man 2,8 ml rauchender Salpetersäure zu und hält die Mischung während 30 Stunden bei 40°C, wonach man hydrolysiert. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wäscht man die organische Phase, trocknet, filtriert, engt unter vermindertem Druck ein und unterwirft den Rückstand dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren zur Isolierung des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: >300°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1690, 1740 cm^–1
ν_NH,OH = 3170–3640 cm^–1
BEISPIEL 14: 3- und 9-Nitro-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man verfährt wie in Beispiel 13, verwendet jedoch als Reagens konzentrierte Salpetersäure und arbeitet bei Raumtemperatur. Durch Chromatographie isoliert man eine Mischung (1,5/l) aus den 3-Nitro- und 9-Nitro-Derivaten.
Schmelzpunkt der Mischung: 293°C
BEISPIEL 15: 3,9-Diamino-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man erhitzt eine Lösung von 0,094 mMol der Verbindung des Beispiels 13 in 13 ml Tetrahydrofuran und 1,88 mMol SnCl₂ während 63 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen hydrolysiert man das Reaktionsmedium und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Man stellt das Filtrat auf einen pH-Wert von 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase, fil triert, dampft ein und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: >155°C (Zersetzung)
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1700, 1710,1750 cm^–1 ν_NH,OH,NH2 = 3000–3600 cm^–1
BEISPIEL 16: 3,9-Dinitro-12,13-[1,2-(3,6-anhydro-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man verfährt wie in Beispiel 13, wobei man als Substrat die Verbindung von Beispiel 11 verwendet.
Schmelzpunkt: >300°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1720, 1760 cm^–1
ν_NH = 3100–3500 cm^–1
BEISPIEL 17: 3-Nitro-12,13-[1,2-(3,6-anhydro-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man isoliert das Produkt bei der Synthese der Verbindung des Beispiels 16.
Schmelzpunkt: >300°C
Infrarotspeittrum (KBr): ν_C=O = 1710, 1750 cm^–1
ν_NH = 3200 cm^–1
BEISPIEL 18: 3,9-Dihydroxy-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 0,211 mMol der Verbindung des Beispiels 6 in 6 ml Methanol 37 μl einer wäßrigen 50%-igen H₂O₂-Lösung und dann 11 μl einer wäßrigen 95%-igen Schwefelsäurelösung. Nach 72-stündigem Rühren bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase, trocknet sie, filtriert und engt ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Tetrahydrofuran: 65/35) isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: >258°C (Zersetzung)
BEISPIEL 19: 3,9-Dibrom-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 0,207 mMol der Verbindung des Beispiels 2 in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise eine Lösung von 2,07 mMol N-Bromsuccinimid in 30 ml Tetrahydrofuran. Nach der Reaktion während 7 Tagen bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Medium und extra hiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Cyclohexan: 70/30) isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: >300°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1710, 1760 cm^–1
ν_NH,OH = 2700–3300 cm^–1
BEISPIEL 20: 12,13-[1,2-(3-O-Bromacetyl-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 0,70 mMol der Verbindung des Beispiels 2 in 12 ml Tetrahydrofuran 79 mg Kalium-tert.-butylat und dann nach 30 Minuten bei Raumtemperatur 0,70 mMol Bromacetylbromid. Nach der Reaktion während 24 Stunden hydrolysiert man das Reaktionsmedium und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat: 70/30) isoliert man das erwartete Produkt.
BEISPIEL 21: 12,13-[1,2-(6-O-Bromacetyl-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo(2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man verfährt wie in Beispiel 20, wobei man Kaliumcarbonat als Base verwendet und die Reaktion an der Rückflußtemperatur des Tetrahydrofurans durchführt.
BEISPIEL 22: 1,11-Dichlor-12,13-[1,2-(6-chlor-6-desoxy-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo [2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man verfährt wie in Beispiel 10, wobei man als Substrat die Verbindung des Beispiels 1 einsetzt.
BEISPIEL 23: 12,13-[1,2-(6-Amino-6-desoxy-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion-Hydrochlorid
Man gibt zu einer Suspension von 0,126 mMol der Verbindung des Beispiels 12 in 15 ml Methanol und 14 ml Ethylacetat 7 mg 10% Pd/C. Man hydriert die Mischung unter Atmosphärendruck während 40 Stunden, filtriert über Celit und wäscht nacheinander mit Methanol, Tetrahydrofuran und Ethylacetat. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und suspendiert den erhaltenen Rückstand in 0,3 ml Methanol in Gegenwart von 0,23 ml einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung. Nach dem Rühren und der Zugabe von Dichlormethan isoliert man das erwartete Produkt durch Filtration des gebildeten Niederschlags.
Schmelzpunkt: >300°C
sInfrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1710, 1760 cm^–1
ν_NH,OH = 3270–3600 cm^–1
BEISPIEL 24: 12,13-[1,2-(6-Iod-6-desoxy-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 1,55 mMol der Verbindung des Beispiels 10 in 80 ml Aceton 31 mMol Natriumiodid. Man rührt das Reaktionsmedium während 7 Tagen und verdampft dann das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht, trocknet die organische Phase, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 60/40) isoliert man das erwartete Produkt.
BEISPIEL 25: 12,13-[1,2-(6-Dimethylamino-6-desoxy-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo(2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion-Hydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 3,14 mMol Dimethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran 0,154 mMol der Verbindung des Beispiels 24. Nach dem Rühren während 2 Tagen bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man gibt zu dem mit 0,3 ml Methanol verdünnten Rückstand eine wäßrige 1N Chlorwasserstoffsäurelösung, rührt, gibt Dichlormethan zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
BEISPIEL 26: 6-Amino-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu 0,20 mMol der Verbindung des Beispiels 2 14 mMol Hydrazinhydrat. Nach 1,5-stündigem Rühren bei 50°C gießt man die Reaktionsmischung auf Eis und extrahiert mit Ethylacetat. Anschließend wäscht man die organische Phase, trocknet, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Gyclohexan) isoliert man das erwartete Produkt.
BEISPIEL 27: 6-Formamido-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydroindolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 0,30 mMol der Verbindung des Beispiels 3 in 10 ml Dimethylformamid 10 Äquivalente Ameisensäurehydrazid. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 140°C kühlt man das Reaktionsmedium ab und hydrolysiert, wobei sich ein Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen, um in dieser Weise das erwartete Produkt zu isolieren.
BEISPIEL 28: 6-(2-Hydroxyethyl)-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man rührt eine Lösung von 0,30 mMol der Verbindung des Beispiels 3 und 1,3 ml Ethanolamin während 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt dann auf Eis und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Cyclohexan) isoliert man das erwartete Produkt.
BEISPIEL 29: 6-Diethylaminoethyl-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion und dessen Hydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 58,5 mg der Verbindung des Beispiels 3 in Lösung in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise 26 μl N,N-Diethylethylendiamin. Man erhitzt die Mischung während 4 Tagen unter Lichtabschluß auf 65°C, kühlt ab und nimmt mit einer Mischung (1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und Ethylacetat) auf. Nach der Extraktion mit Ethylacetat trocknet man die organische Phase, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Zu dem auf 0°C abgekühlten und in 200 μl Methanol gelösten Rückstand gibt man tropfenweise eine wäßrige 1,14 N Chlorwasserstoffsäurelösung (108 μl). Man rührt die Mischung, gibt Cyclohexan zu, filtriert den Niederschlag über einer Fritte ab und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 250°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1700, 1750 cm^–1
ν_NH,OH = 3200–3600 cm^–1
BEISPIEL 30: 12,13-[1,2-(3,6-Di-O-acetyl-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 351 mg der Verbindung des Beispiels 2 in 7 ml Pyridin tropfenweise 0,68 ml Essigsäureanhydrid. Man rührt die Reaktionsmischung während 19 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert, extrahiert das organische Produkt mit Ethylacetat, wäscht und trocknet die organische Phase. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 3/2) und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 106°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1720, 1750 cm^–1
ν_NH,OH = 3100–3600 cm^–1
BEISPIEL 31: 12,13-[1,2-(3-O-Acetyl-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 337 mg der Verbindung des Beispiels 30 in Lösung in 30 ml Acetonitril und 3 ml Wasser tropfenweise 0,92 ml Bortrifluorid-Etherat. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur gibt man erneut 3 ml Wasser und 0,92 ml Bortrifluorid-Etherat zu. Nach weiteren 24 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, extrahiert das organische Produkt mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie und trocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 1/1).
Schmelzpunkt: 294°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1720, 1750 cm^–1
ν_NH,OH = 3100–3600 cm^–1
BEISPIEL 32: 12,13-[1,2-(3-O-Acetyl-6-desoxy-6-chlor-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer Lösung von 77 mg der Verbindung des Beispiels 31 in 1,7 ml Pyridin nacheinander 154 mg Triphenylphosphin und dann tropfenweise Tetrachlorkohlenstoff (43 μl). Man rührt die Reaktionsmischung während 65 Stunden bei 40°C, kühlt ab, gießt in Wasser (30 ml), extrahiert das organische Produkt mit Ethylacetat, wäscht und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 55/45) und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: >300°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1700, 1730, 1770 cm^–1
ν_NH,OH = 3100–3600 cm^–1
BEISPIEL 33: 3,9-Dinitro-12,13-[1,2-(3-O-acetyl-6-desoxy-6-chlor-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]-pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 50,6 mg der Verbindung des Beispiels 32 in Lösung in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise 3,5 ml rauchende Salpetersäure. Nach 2 Stunden bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und rührt während 21 Stunden. Nach der Hydrolyses extrahiert man das organische Produkt mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Durch Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Tetrahydrofuran: 7/3) isoliert man das erwartete Dinitroprodukt.
BEISPIEL 34: 3,9-Dinitro-12,13-[1,2-(6-desoxy-6-chlor-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo-[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 22,3 mg der Verbindung des Beispiels 33 in Lösung in 3 ml Acetonitril 0,3 ml Wasser und 2 ml Tetrahydrofuran tropfenweise Bortrifluorid-Etherat (48 μl). Nach 48 Stunden bei 40°C gibt man erneut 0,3 ml Wasser und 1 ml Bortrifluorid-Etherat zu. Nach weiteren 24 Stunden bei 40°C gibt man die gleichen Mengen Wasser und Bortrifluorid-Etherat zu. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, extrahiert das organische Produkt mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie und reinigt sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Tetrahydrofuran: 1/1) und dann (Cyclohexan/Aceton: 2/3).
BEISPIEL 35: 3,9-Dinitro-12,13-[1,2-(6-azido-6-desoxy-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man verfährt wie in Beispiel 10, wobei man die Verbindung des Beispiels 34 als Ausgangsprodukt einsetzt.
Schmelzpunkt: >300°C
Infrarotspektrum (KBr): ν_C=O = 1720, 1760 cm^–1
ν_NH,OH = 3200–3600 cm^–1
ν_N3 = 2100 cm^–1
BEISPIEL 36: 3,9-Dicarbomethoxy-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man kühlt eine Mischung aus 290 mg der Verbindung des Beispiels 2 und 6 ml Pyridin auf 0°C ab und gibt dann 0,6 ml Essigsäureanhydrid zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur, gibt Wasser zu und rührt die Mischung während 40 Minuten, worauf man mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase, trocknet sie über MgSO₄, verdampft das Lösungsmittel und löst den Rückstand in 9 ml Dichlormethan. Man gibt Dichlormethylmethylether (1,08 ml) zu und kühlt die Mischung auf 0°C ab, bevor man eine 1 M TiCl₄-Lösung in 11,96 ml Dichlormethan zugibt. Man rührt die Reaktionsmischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann mit Wasser. Man rührt das Reaktionsmedium während einer Stunde, wonach man mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet die organische Phase über MgSO₄ und verdampft das Lösungsmittel. Man löst den Rückstand dann in 6 ml Methanol, bevor man eine 50%-ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid (0,4 ml) und dann 95%-ige Schwefelsäure (1,6 ml) zugibt. Man rührt die Mischung während 72 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Hydrolyse der Reaktionsmischung während 30 Minuten extrahiert man mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man löst den in dieser Weise erhaltenen Rückstand in 22 ml Methanol, bevor man tropfenweise eine 28%-ige wäßrige Ammoniumhydroxidlösung (10 ml) zugibt. Man rührt die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit einer Wasser/Ethylacetat-Mischung auf und extrahiert die Reaktionsmischung mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Cyclohexan/Aceton: 1/1) und erhält in dieser Weise das erwartete Produkt.
BEISPIEL 37: N³,N⁹-Bis(3-aminopropyl)-5,7,-dioxo-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-3,9-dicarboxamid
Man gibt 0,2 ml 1,3-Diaminopropan bei –20°C zu 1,26 ml einer 2 N Lösung von Al(CH₃)₃ in Hexan. Man rührt die Mischung während 20 Minuten bei –20°C und bringt dann langsam auf Raumtemperatur. Man gibt dann 1,36 g der Verbindung des Beispiels 7 in Lösung in 15 ml Dichlormethan zu und erhitzt während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung mit 4 ml einer 0,7 M Chlorwasserstoffsäurelösung. Nach dem Rühren während 30 Minuten trennt man die wäßrige Phase ab und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase, trocknet, verdampft das Lösungsmittel und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Erhalt des erwarteten Produkts.
BEISPIEL 38: 3,9-Dichlor-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranospl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pprrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion
Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 60 mg der Verbindung des Beispiels 2 in 3 ml Tetrahydrofuran tropfenweise eine Lösung von 166 mg N-Chlorsuccinimid in Lösung in 6 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Mi schung während 4 Tagen bei Raumtemperatur, hydrolysiert dann während 10 Minuten mit 50 ml Wasser, extrahiert das Dichlorderivat mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Die Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 3/7) führt zu dem erwarteten Produkt.
BEISPIEL 39: 3,9-Diamino-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-5-oxo(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol und 3,9-Diamino-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-7-oxo(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo-[3,4-c]carbazol
Man gibt 1 g Zinkamalgam in Gegenwart von 2,3 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure zu einer Lösung von 106 mg der Verbindung des Beispiels 15 in 14 ml Ethanol. Man erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß und filtriert. Man wäscht den festen Rückstand mit Ethylacetat, dampft das filtrat ein, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht mit einer wäßrigen gesättigten NaHCO₃-Lösung und dann mit Wasser, trocknet die organische Phase über MgSO₄, verdampft das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid (Ethylacetat/Methanol: 9/1), wobei man eine Mischung aus den erwarteten Regioisomeren isoliert.
BEISPIEL 40: 12,13-[1,2-(3-O-Lysin-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion und dessen Hydrochlorid
Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 10 ml Lysin-di-tert.butoxycarbonyl in Dimethylformamid 68 mg Hydroxybenzotriazol und 114 mg Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur, bevor man eine Suspension von 242 mg der Verbindung des Beispiels 2 in 5 ml Tetrahydrofuran zusetzt und die Lösung in Ggenwart von 69 mg Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur rührt. Man erhitzt die in dieser Weise erhaltene Reaktionsmischung während 24 Stunden auf 50°C, bevor man mit einer gesättigen NaCl-Lösung hydrolysiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 3/7) isoliert man eine Verbindung, die man dann in einer Mischung aus 3 M HCl in 2,5 ml Ethylacetat löst. Nach dem Rühren während 5 Stunden bei Raumtemperatur dampft man die Reaktionsmischung ein und erhält Kristalle, die man mit Ethylacetat wäscht unter Erhalt des erwarteten Produkts in Form des Hydrochlorids.
PHTARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNGEN
BEISPIEL 41: in vitro-Aktivität
– Mäuseleukämie L1210
Man verwendet Mäuseleukämie L1210 in vitro. Man züchtet die Zellen in dem vollständigen Kulturmedium RPMI 1640, welches 10% Kalbsfötenserum, 2 mM Glutamin, 50 E/ml Penicillin, 5 μg/ml Streptomycin und 10 mM Hepes enthält (pH: 7,4). Man verteilt die Zellen in Mikronäpfchenplatten und setzt sie den cytotoxischen Verbindungen währen 4 Verdoppelungszeiten, das heißt 48 Stunden, aus. Anschließend bestimmt man die Anzahl der lebensfähigen Zellen quantitativ durch eine kolorimetrische Untersuchung, den Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.., 47 (1987), 936–942). Die Ergebnisse sind als IC₅₀ angegeben, das heißt die Konzentration der cytotoxischen Verbindung, welche die Vermehrung der behandelten Zellen um 50% inhibiert. Sämtliche erfindungsgemäßen Produkte zeigen bezüglich dieser Zelllinie eine gute Cytotoxizität. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 13 bei diesem Test einen IC₅₀-Wert von 0,13 μM, während die Verbindung des Beispiels 19 einen IC₅₀-Wert von 0,14 μM aufweist.
– Menschliche Zelllinien
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise auf menschlichen Zelllinien nach der gleichen experimentellen Methode untersucht, wie sie bezüglich der Mäuseleukämie L1210 beschrieben ist, wobei jedoch eine Inkubationsdauer von 4 Tagen anstelle von 2 Tagen angewandt wird. Beispielsweise zeigen die Verbindungen der Beispiele 14, 16, 19 und 29 sämtlich IC₅₀-Werte, die niedriger als 1 μM liegen bei den folgenden Zelllinien: Ovarialkarzinom IGROV-1, Neuroblastom SK-N-MC, Darmkarzinom HT-29, Lungenkarzinom ohne kleine Zellen A549, Hautkarzinom A431 und Lungenkarzinom mit kleinen Zellen H 69. Die verschiedenen Ergebnisse zeigen deutlich das starke antitumorale Potential der erfindungsgemäßen Verbindungen.
BEISPIEL 42: Wirkung auf den Zellzyklus
Man inkubiert L1210-Zellen während 21 Stunden bei 37°C in Gegenwart von unterschiedlichen Konzentrationen der zu untersuchenden Produkte. Die Zellen werden anschließend mit 70%-igem Ethanol (V/V) fixiert, zweimal inPBS gewaschen und während 30 Minuten bei 20°C in PBS, welches 100 μg/ml RNAse und 50 μg/ml Propidiumiodid enthält, inkubiert. Die Ergebnisse sind angegeben als Prozentsatz der nach 21 Stunden in der G2 + M-Phase angesammelten Zellen im Vergleich zu der Kontrolle (Kontrolle: 20 %). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders interessant. Sie induzieren eine Ansammlung von mindestens 70% der Zellen in der Phase G2 + M nach 21 Stunden bei einer Konzentration von weniger als 1 μM.
BEISPIEL 43: Pharmazeutische Zubereitung: injizierbare Lösung
Verbindung von Beispiel 13 10 mg
Destilliertes Wasser für Injektionszwecke 25 ml

Claims

Verbindungen der Formel (I):
in der: – R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel U-V darstellen, in der: – U eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen und Hydroxy substituiert ist und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen enthält, bedeutet, – V eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Azidogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Al-koxygruppen, Aryloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkoxygruppen, Formylgruppen, Carboxygruppen, Aminocarbonylgruppen und Gruppen der Formeln NRaRb, -C(O)-T₁, -C(O)-NRa-T₁, -NRa-C(O)-T₁, -O-C(O)-T₁, -C(O)-O-T₁, -O-T₂-NRaRb, -O-T₂-ORa, -O-T₂-CO₂Ra, -NRa-T2-NRaRb, -NRa-T₂-T₂-ORa, -NRa-T₂-CO₂-Ra und -S(O)_n-Ra darstellt, worin: – Ra und Rb, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, Arylgruppen und geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Arylalkylgruppen darstellen, oder Ra + Rb gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls im Rahmen des Ringsystems ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylamino und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Dialkylamino substituiert ist, – T₁ eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁-C₆)-alkyl und einer geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe ausgewählt aus -ORa, -NRaRb, -CO₂Ra, -C(O)Ra und -C(O)NRaRb substituiert ist, in denen Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, – T₂ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylenkette darstellt und – n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 2 einschließlich bedeutet, – G ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR₃ darstellt, in der R₃ eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, Gruppen der Formeln -ORa, -NRaRb, -O-T₂-NRaRb, -NRa-T₂-NRaRb, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Hydroxyalkylaminogruppen, geradkettigen oder verzweigten Di-(C₁-C₆)-(hydroxyalkyl)-aminogruppen, Gruppen der Formeln -C(O)-Ra, -NH-C(O)-Ra und geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylenketten, die durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Gruppen der Formeln -ORa, -NRaRb, -CO₂Ra, -C(O)Ra, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Hydroxyalkylaminogruppen, geradkettigen oder verzweigten D₁-(C₁-C₆)-(hydroxyalkyl)-aminogruppen und Gruppen der Formel -C(O)-NHRa, worin Ra, Rb und T₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, substituiert sind, bedeutet, – X eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, Mercaptogruppen und geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylthiogruppen darstellt, – Y ein Wasserstoffatom darstellt, oder X und Y gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, – X₁eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, Mercaptogruppen und geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylthiogruppen darstellt, – Y₁ ein Wasserstoffatom darstellt oder X₁ und Y₁ gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, – R₄ und R₅, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, Arylgruppen, Aminogruppen (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁-C₆)-alkyl substituiert sind), Azidogruppen, Gruppen der Formeln -N=NRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) und -O-C(O)-Rc, in der Rc eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgrupppe (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylamino und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Dialkylamino substituiert ist), Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Heterocycloalkylgruppe bedeutet, darstellen, – R₆ eine Gruppe der Formel -U₁-R₄ darstellt, worin U₁ eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe bedeutet und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, – oder R₄, R₄ und R₆ jeweils zu zweit in benachbarten oder nicht benachbarten Positionen zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen ein cyclisches System mit 3 bis 6 Kettengliedern bilden, welches ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, wobei die verbleibende Gruppe R₄, R₅ oder R₆ nicht dem cyclischen System angehört und demzufolge irgendeine oben angegebene Definition von R₄, R₅ oder R₆ annimmt, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß die Verbindungen der Formel (I) von den folgenden Verbindungen verschieden sind: - 1,11-Dichlor-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahy dro-(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – 12,13-[1,2-(4-O-Methyl-β-D-mannopyranosyl]-6,7,12,13-tetrahydro[5H]-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – 12,13-[1,2-(4-O-Methyl-β-D-mannopyranosyl)-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5-on und – 12,13-[1,2-(4-O-Methyl-β-D-mannopyranosyl)-5,6,12,13-tetrahydro(7H)-indolo-[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7-on, und weiter mit der Maßgabe, daß: – unter Cycloalkyl eine monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe ohne aromatischen Charakter zu verstehen ist, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy und gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiertem Amino substituiert ist, – unter Heterocycloalkyl eine Cycloalkylgruppe zu verstehen ist, wie sie oben definiert worden ist, die in dem cyclischen System ein oder zwei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel umfaßt, – unter Aryl eine Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanylgruppe zu verstehen ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy und gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiertem Amino substituiert ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G eine Gruppe NR₃ darstellt, in der R₃ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden und X₁ und Y₁ gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (Ibis) entsprechen:
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, eine Gruppe der Formel U-V darstellen, worin U eine Einfachbindung und V eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatomen, Wasserstoffatomen, Nitrogruppen, Formylgruppen, Hydroxygruppen und geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylenketten, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, bedeuten, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ identisch sind, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe ausgewählt aus NRaRb, und ORa substituiert ist, in der Ra und Rb die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (Iter) entsprechen:
in der R₁, R₂, R₃ und R₆ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I), nämlich: – 3,9-Diformyl-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – 3,9-Dinitro-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – 3-Nitro-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – 9-Nitro-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – 6-Hydroxy-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – 3,9-Di-(hydroxymethyl)-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – 3,9-Dinitro-12,13-[1,2-(3,6-anhydro-4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – 3,9-Dihydroxy-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – 3,9-Dibrom-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion, – und 6-Diethylaminoethyl-12,13-[1,2-(4-O-methyl-β-D-mannopyranosyl)]-6,7,12,13-tetrahydro(5H)-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7-dion und dessen Hydrochlorid, deren Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmba ren Säure oder Base.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Forrnel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in basischem Medium und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
in der X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (III) mit Natriumazid umgesetzt wird zur überwiegenden Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/a) gegebenenfalls den Bedingungen der Hydrogenolyse unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/b) man gegebenenfalls mit wäßrigem Natriumhydroxid behandelt und dann in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure bringt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/c) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IV) unterworfen wird: R_3a-NH₂ (IV) in der R_3a die gleichen Bedeutungen besitzt wie R₃ mit Ausnahme der Definition des Wasserstoffatoms, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, X₁, Y₁, R_3a R₄ R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I/b) bis (I/d) die Verbindungen der Formel (I/e) bilden:
in der G, X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/e) gegebenenfalls einer aromatischen elektrophilen Additionsreaktion oder einer aromatischen nucleophilen Additionsreaktion unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese, die dem Fachmann wohlbekannt sind, unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der G, X, Y, X₁, Y₁, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R_1a und R_2a die gleichen Bedeutungen wie R₁ bzw. R₂ besitzen mit dem Unterschied, daß R_1a und R_2a nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können, wobei die Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/f) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren getrennt werden können, bei denen man die Substituenten R₄, R₅ und R₆ mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese, die in dem Bereich der Zuckerchemie angewandt werden, modifiziert und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharma zeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 10, nützlich als antitumorale Mittel bei der Behandlung von Krebs. zeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.