DE69521266T2 - Verfahren zur herstellung von 9-amino camptothecin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 9-amino camptothecinInfo
- Publication number
- DE69521266T2 DE69521266T2 DE69521266T DE69521266T DE69521266T2 DE 69521266 T2 DE69521266 T2 DE 69521266T2 DE 69521266 T DE69521266 T DE 69521266T DE 69521266 T DE69521266 T DE 69521266T DE 69521266 T2 DE69521266 T2 DE 69521266T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- carried out
- compound
- process according
- aminocamptothecin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJKXJPDBTXECY-UHFFFAOYSA-N trifluoroborane;hydrate Chemical compound O.FB(F)F MVJKXJPDBTXECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 9-Amino-20(S)-camptothecin der Formel (I)
- das ein bekanntes Antitumormittel ist: Wani et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 1774-1779; Hsiang et al., Cancer Res. 49, 4385-4389, 15. August 1989; Cancer Res. 49, 1465-1469, 15. März 1989.
- In unserer gleichzeitig anhängigen, am 6. August 1993 in Großbritannien als UK 93 16352.5 eingereichten Patentanmeldung wurde ein Verfahren zur Herstellung von 9-Aminocamptothecin offenbart, das die in nachfolgendem Schema A veranschaulichten Schritte umfaßt. Schema A
- worin X eine Gruppe ist, die reduktiv entfernt werden kann.
- Wenn die Reduktion einer Verbindung der Formel (d), worin X Halogen ist, in einem einzelnen Schritt durchgeführt wird, in dem zur Katalyse dieser Reaktion z. B. Palladium-auf- Kohlenstoff als Träger (Pd/C) verwendet wird, wird das gewünschte Produkt mit einer Verunreinigung durch ein Halogenamino-Derivat erhalten, das schwierig abzutrennen ist, und als Ergebnis besteht ein Problem darin,
- 9-Aminocamptothecin in reiner Form ohne Beeinflussung der Gesamtausbeuten zu isolieren.
- Wir haben ein neues Verfahren gefunden, das die Gegenwart des ungewünschten Nebenprodukts eliminiert oder minimiert und daneben nicht nur die Verwendung eines 12-Halogen-, sondern ebenfalls eine 10-Halogen-Derivats als Substrat für die reduktiven Reaktionen erlaubt, die zum 9-Aminocamptothecin führen.
- Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 9-Aminocamptothecin der Formel (I), ausgehend von einer Verbindung der Formel (II), gemäß den in nachfolgendem Schema I veranschaulichten Schritten bereit: Schema I
- worin Hal 10- oder 12-Halogen ist.
- Das Verfahren umfaßt die reduktive Überführung eines 10- oder 12-Halogen-Derivats der Formel (II) entweder in einem einzigen Schritt oder alternativ in zwei Schritten, wobei zuerst eine Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (III) reduziert und weiterhin die Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (I) reduziert wird.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von 9-Aminocamptothecin der Formel (I) bereit
- welches umfaßt:
- 1) Reduzieren einer Verbindung der Formel (II)
- worin Hal 10- oder 12-Halogen ist, in einem einzelnen Schritt zum 9-Aminocamptothecin der Formel (I) oder alternativ
- 2a) reduktives Entfernen der Hal-Gruppe aus einer Verbindung der Formel (II), um so die Verbindung der Formel (III) zu erhalten
- und
- 2b) Reduzieren der Verbindung der Formel (III), um so das 9-Aminocamptothecin der Formel (I) zu erhalten;
- wobei die Schritte 1) und 2a) und gegebenenfalls Schritt 2b) jeweils in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung der Formel PdL&sub2;, worin L Acetat (-COO-CH&sub3;) oder Halogen ist, und zusätzlich in Gegenwart eines Ammoniumformiats als Wasserstoff-Quelle durchgeführt werden.
- In den Formeln der vorliegenden Beschreibung gibt eine gepunktete Linie (....) einen Substituenten unterhalb der Ringebene wieder; eine keilförmige Linie ( ) gibt einen Substituenten oberhalb der Ringebene wieder.
- Bevorzugt ist das Halogen Hal Br oder Cl.
- Bevorzugt ist PdL&sub2; Pd(OOC-CH&sub3;)&sub2; oder PdCl&sub2;.
- Die Reduktionen in den Schritten 1), 2a) und gegebenenfalls 2b) können jeweils in Gegenwart einer katalytischen Menge, z. B. 0,01 bis 0,2 Gew.-%, einer Verbindung der Formel PdL&sub2;, worin L Acetat oder Halogen ist, und zusätzlich in Gegenwart von z. B. 1 bis 10 Moläquivalenten eines geeigneten Ammoniumformiats, wie Ammoniumformiat oder Triethylammoniumformiat (das auch in situ hergestellt werden kann), durchgeführt werden. Die Reduktionen können in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Dimethylformamid (DMF), MeOH, CHCl&sub3;, Dioxan oder einer Mischung daraus. Sie werden typischerweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ca. 150ºC, bevorzugt von ca. 40 bis ca. 100ºC durchgeführt. Die Reduktionen können jeweils für eine Dauer durchgeführt werden, die von z. B. wenigen Minuten bis zu einem Tag, bevorzugt von ca. 5 min bis zu ca. 12 h variieren kann.
- Die Reduktion in Schritt 1) kann in Gegenwart von z. B. 4 bis 6 Moläquivalenten eines Ammoniumformiats durchgeführt werden. Geeignete Ammoniumformiate sind z. B. Ammoniumformiat und Triethylammoniumformiat. Schritt 1) kann für eine Dauer bewirkt werden, die von z. B. wenigen Stunden bis zu einem Tag, bevorzugt von ca. 3 h bis zu ca. 12 h variieren kann. Das 9-Aminocamptothecin der Formel (I) kann so direkt wie in Schritt 1) beschrieben erhalten werden.
- Wenn das alternative Verfahren verwendet wird, kann die Reduktion in Schritt 2a) in Gegenwart von z. B. 1 bis 3 Moläquivalenten eines Ammoniumformiats durchgeführt werden. Geeignete Ammoniumformiate sind z. B. Ammoniumformiat und Triethylammoniumformiat. Schritt 2a) kann für eine Dauer bewirkt werden, die z. B. von wenigen Minuten bis zu wenigen Stunden, bevorzugt von ca. 5 min bis zu ca. 5 h variieren kann. Die Verbindung der Formel (III) kann so wie in Schritt 2a) beschrieben erhalten werden.
- Die Reduktion des 9-Nitro-Derivats der Formel (III) wie in Schritt 2b) beschrieben kann in einer bekannten Weise durchgeführt werden, z. B. mit geeigneten Reduktionsmitteln oder durch katalytische Reduktion mit geeigneten Katalysatoren in Gegenwart geeigneter Reduktionsmittel. Z. B. kann sie wie in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage, 1103, beschrieben durchgeführt werden.
- Z. B. kann die Reduktion mit Reduktionsmitteln wie SnCl&sub2; oder anderen Metallen oder Metallsalzen wie Zn oder Fe und ihren Salzen durchgeführt werden. Sie kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie verdünnter wäßriger HCl, einer verdünnten wäßrigen Protonensäure, Wasser, Ethanol, Methanol oder Mischungen daraus. Die Temperatur kann von ca. -20ºC bis ca. 60ºC betragen. Die Reaktionsdauer kann von einigen Minuten bis zu mehreren Tagen betragen, wie von 5 min bis zu 3 Tagen, z. B. von 4 h bis zu 24 h.
- Die Reduktion der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (I) kann alternativ durch die Verwendung katalytischer Mengen von Metallen, die die Nitrogruppen- Reduktion durchführen, wie Palladium, Platinoxid, Platin, Rhodium oder Ruthenium, in Gegenwart von molekularem Wasserstoff oder Wasserstoffquellen, wie Triethylammoniumformiat, Ameisensäure, Tributylzinnhydrid, Cyclohexadien etc., durchgeführt werden. Eine solche Reduktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie DMF, MeOH, Essigsäure, CHCl&sub3;, Dioxan oder Mischungen daraus. Die Temperatur kann von ca. 0 bis ca. 100ºC betragen. Die Reaktionsdauer kann von ca. 1 h bis zu ca. 3 Tage betragen. Die Reduktion kann bei einem Druck von ca. 1 atm bis ca. 100 atm durchgeführt werden.
- Bevorzugte Reduktionsmittel für die Reduktion von der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (I) sind SnCl&sub2; in wäßriger verdünnter HCl bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 60ºC für einen Zeitraum von ca. 1 h bis zu ca. 2 Tage; oder mittel katalytischer Reduktion, 5 oder 10% Pd/C in DMF und PtO&sub2; und molekularem Wasserstoff, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ca. 60ºC für eine Dauer von einigen Minuten, wie 5 Minuten, bis zu ca. 24 Stunden, und mit einem Wasserstoffdruck von ca. 1 atm bis ca. 10 atm.
- Die Reduktion der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls in Gegenwart von z. B. 3 bis 6, bevorzugt 3 bis 5 Moläquivalenten eines Ammoniumformiats durchgeführt werden. Geeignete Ammoniumformiate sind z. B. Ammoniumformiat und Triethylammoniumformiat. Die Reaktionstemperatur kann von ca. 20 bis ca. 120ºC, bevorzugt von ca. 40 bis ca. 100ºC variieren. Die Reaktionsdauer kann von z. B. wenigen Minuten bis zu einem Tag, bevorzugt von ca. 1 Stunde bis zu ca. 8 Stunden variieren.
- Die Reaktionsbedingungen, die das erfindungsgemäße Verfahren kennzeichnen, erlauben es, die (S)-Konfiguration an der 20-C-Position der Verbindung der Formel (II) im letztlichen 9-Aminocamptothecin der Formel (I) zu bewahren.
- Die Ausgangsverbindung der Formel (II) ist eine bekannte Verbindung und kann durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Z. B. kann sie durch Umsetzen eines entsprechenden 10- oder 12-Halogencamptothecin-Derivats mit einem Nitrierungsmittel wie Salpetersäure, Mischungen aus Salpeter- und Schwefelsäure oder mit anderen Nitrierungsmitteln wie Kaliumnitrat oder Salpetersäure und Bortrifluorid wie Bortrifluoridmonohydrat (siehe z. B. G. A. Olah et al., Synthesis 1085, 1992) oder Salpetersäure/Trifluormethansulfonsäureanhydrid (ibid., 1087, 1992) bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC für eine Dauer von einigen Minuten bis zu mehreren Tagen, wie von 5 Minuten bis zu 3 Tagen, z. B. von 4 Stunden bis zu 24 Stunden, hergestellt werden.
- Die 10- oder 12-Halogencamptothecin-Derivate können durch bekannte Verfahren erhalten werden, siehe z. B. Chem. Pharm. Bull., 39(12) 3183-3188, 1991.
- Das 9-Aminocamptothecin der Formel (I) ist nützlich als Inhibitor des Enzyms Topoisomerase-I. Es ist nützlich in der Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere von Leukämie, Kolon- und Rektumtumoren. Die Verbindung kann daher zur Verbesserung des Zustands eines Patienten verwendet werden, der an einem solchen Krebs leidet.
- Eine wirksame Menge des 9-Aminocamptothecins kann daher an einen Patienten verabreicht werden, der daran bedarf, typischerweise an einen Menschen. Der Wirkstoff kann auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z. B. oral, parenteral oder intravenös. Eine Dosis von z. B. 0,1 bis 60 mg des Wirkstoffs kann einem menschlichen Patienten pro kg Körpergewicht auf diesen Wegen gegeben werden. Ein bevorzugter Dosierungsbereich beträgt 1 bis 40 mg/kg Körpergewicht.
- Das 9-Aminocamptothecin der Formel (I) kann für Verabreichungszwecke zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff formuliert werden. Jeder geeignete Träger oder Verdünnungsstoff kann eingesetzt werden, abhängig vom Verabreichungsweg. Geeignete Typen von Formulierungen werden in US-PS 5 106 742 und WO 91/05556 beschrieben.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Zwischenstufen und Endverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens und schränken den Erfindungsumfang nicht ein.
- 12-Brom-9-nitrocamptothecin (0,5 g) wurde in destilliertem DMF (25 ml) aufgelöst. Palladiumacetat (0,06 g), Ameisensäure (0,193 ml) und Triethylamin (0,71 ml) wurden hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 80ºC erhitzt, und das Erwärmen wurde für 12 h fortgesetzt. Aktivkohle wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde heiß durch eine Kieselgur-Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der ausgefällte orangefarbene Feststoff wurde durch Filtration unter Erhalt von 0,3 g 9-Aminocamptothecin aufgefangen.
- 12-Brom-9-nitrocamptothecin (0,5 g) wurde in destilliertem DMF (25 ml) aufgelöst. Palladiumacetat (0,06 g), Ameisensäure (0,058 ml) und Triethylamin (0,212 ml) wurden hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 80ºC erhitzt, und das Erwärmen wurde für 2,5 h fortgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und durch eine Kieselgur-Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc-Mischungen gereinigt. Es wurden 0,35 g 9-Nitrocamptothecin erhalten.
- 9-Nitrocamptothecin (3,4 g) wurde in destilliertem DMF (100 ml) aufgelöst. Palladiumacetat (0,08 g), Ameisensäure (0,95 ml) und Triethylamin (3,5 ml) wurden hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 80ºC erhitzt, und das Erwärmen wurde für 1 h fortgesetzt. DMF (200 ml) und Aktivkohle wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und das Rühren wurde für 0,5 h bei 80ºC fortgesetzt. Die Mischung wurde heiß durch eine Kieselgur-Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen aufkonzentriert. Der ausgefällte orangefarbene Feststoff wurde durch Filtration unter Erhalt von 2,5 g 9-Aminocamptothecin aufgefangen.
- 12-Brom-9-nitrocamptothecin (0,1 g) wurde in destilliertem DMF (3 ml) aufgelöst. Palladiumchlorid (0,01 g), Ameisensäure (0,013 ml) und Triethylamin (0,048 ml) wurden hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 80ºC erhitzt, und das Erwärmen wurde für 2 h fortgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und durch eine Kieselgur-Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc-Mischungen gereinigt. Es wurden 0,065 g 9-Nitrocamptothecin erhalten.
- 12-Chlor-9-nitrocamptothecin (0,06 g) wurden in destilliertem DMF (3 ml) aufgelöst. Palladiumacetat (0,004 g), Ameisensäure (0,008 ml) und Triethylamin (0,028 ml) wurden hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 80ºC erhitzt, und das Erwärmen wurde für 2 h fortgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und durch eine Kieselgur-Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc-Mischungen gereinigt. Es wurden 0,035 g 9-Nitrocamptothecin erhalten.
- 12-Chlor-9-nitrocamptothecin (0,06 g) wurde in destilliertem DMF (3 ml) aufgelöst. Palladiumchlorid (0,004 g), Ameisensäure (0,008 ml) und Triethylamin (0,028 ml) wurden hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 80ºC erhitzt, und das Erwärmen wurde für 1 h fortgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und durch eine Kieselgur-Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc- Mischungen gereinigt. Es wurden 0,038 g 9-Nitrocamptothecin erhalten.
- Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, außer daß 10-Brom-9-nitrocamptothecin (0,5 g) als Ausgangsmaterial verwendet wurde. 0,25 g des Titelprodukts wurden erhalten.
- Die Reaktion wurde wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt, außer daß 10-Brom-9-nitrocamptothecin (0,5 g) als Ausgangsmaterial verwendet wurde. 0,3 g des Titelprodukts wurden erhalten.
- Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, außer das 12-Chlor-9-nitrocamptothecin (0,5 g) als Ausgangsmaterial verwendet wurde. 0,2 g des Titelprodukts wurden erhalten.
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von 9-Aminocamptothecin der
Formel (I):
welches umfaßt:
1) Reduzieren einer Verbindung der Formel (II):
worin Hal 10- oder 12-Halogen ist, in einem einzelnen
Schritt zum 9-Aminocamptothecin der Formel (I) oder
alternativ
2a) reduktives Entfernen der Hal-Gruppe aus einer
Verbindung mit der Formel (II), um so die Verbindung
der Formel (III) zu erhalten:
und
2b) Reduzieren der Verbindung der Formel (III), um so
das 9-Aminocamptothecin der Formel (I) zu erhalten;
wobei die Schritte 1 und 2a) und gegebenenfalls Schritt
2b) jeweils in Gegenwart einer katalytischen Menge
einer Verbindung der Formel PdL&sub2;, worin L Acetat oder
Halogen ist, und zusätzlich in Gegenwart eines
Alnmoniumformiats als Wasserstoff-Quelle durchgeführt
werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Schritte 1) und
2a) und gegebenenfalls Schritt 2b) jeweils in Gegenwart
von 0,01 bis 0,2 Gew.-% der Verbindung der Formel PdL&sub2;
und zusätzlich in Gegenwart von 1 bis
10 Moläquivalenten des Ammoniumformiats durchgeführt
werden.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Schritte
1), 2a) und gegebenenfalls 2b) jeweils bei einer
Temperatur von ca. 40 bis ca. 100ºC durchgeführt
werden.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin die Schritte 1), 2a) und gegebenenfalls 2b)
jeweils für eine Dauer von ca. 5 min bis zu ca. 12 h
durchgeführt werden.
5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin Schritt 1) in Gegenwart von 4 bis
6 Moläquivalenten eines Ammoniumformiats durchgeführt
wird.
6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin Schritt 1) für eine Dauer von ca. 3 bis zu ca.
12 h durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin Schritt 2a) in Gegenwart von 1 bis
3 Moläquivalenten eines Ammoniumformiats durchgeführt
wird.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin Schritt 2a) für eine Dauer von ca. 5 Minuten bis
zu 5 Stunden durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin Schritt 2b) in Gegenwart von 3 bis
6 Moläquivalenten eines Ammoniumformiats durchgeführt
wird.
10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin Schritt 2b) für eine Dauer von ca. 1 h bis zu ca.
8 h durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin die Verbindung der Formel PdL&sub2; Pd(OOC-CH&sub3;)&sub2; ist.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die
Verbindung der Formel PdL&sub2; PdCl&sub2; ist.
13. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin die Schritte 1), 2a) und gegebenenfalls 2b)
jeweils in Gegenwart von Ammoniumformiat durchgeführt
werden.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin die
Schritt 1), 2a) und gegebenenfalls 2b) jeweils in
Gegenwart von Triethylammoniumformiat durchgeführt
werden.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9410388A GB9410388D0 (en) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | Method for the preparation of 9-amino camptothecin |
| PCT/EP1995/001692 WO1995032207A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-04 | Method for the preparation of 9-amino camptothecin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69521266D1 DE69521266D1 (de) | 2001-07-19 |
| DE69521266T2 true DE69521266T2 (de) | 2001-12-06 |
Family
ID=10755630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69521266T Expired - Fee Related DE69521266T2 (de) | 1994-05-24 | 1995-05-04 | Verfahren zur herstellung von 9-amino camptothecin |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840899A (de) |
| EP (1) | EP0711295B1 (de) |
| AU (1) | AU2525095A (de) |
| DE (1) | DE69521266T2 (de) |
| GB (1) | GB9410388D0 (de) |
| IL (1) | IL113811A0 (de) |
| WO (1) | WO1995032207A1 (de) |
| ZA (1) | ZA954196B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6096336A (en) * | 1996-01-30 | 2000-08-01 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| GB9702807D0 (en) | 1997-02-12 | 1997-04-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alkynyl-substituted camptothecins and process for their preparation |
| GB9715821D0 (en) * | 1997-07-25 | 1997-10-01 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amidino-camptothecin derivatives |
| US6352996B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| US6228855B1 (en) | 1999-08-03 | 2001-05-08 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6365380B2 (en) | 2000-02-23 | 2002-04-02 | Pcbu Services, Inc. | Method for stereoselectively inverting a chiral center of a chemical compound using an enzyme and a metal catalyst |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| JP5451613B2 (ja) | 2007-08-06 | 2014-03-26 | アラーガン、インコーポレイテッド | デスモプレシン薬物送達のための方法及びデバイス |
| WO2015148415A2 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Canget Biotekpharma, Llc | Use of the fl118 core chemical structure platform to generate fl118 derivatives for treatment of human disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4020107A (en) * | 1975-04-07 | 1977-04-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Co. | Catalytic reduction of halonitroaromatic compounds |
| US5106742A (en) * | 1987-03-31 | 1992-04-21 | Wall Monroe E | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US4894456A (en) * | 1987-03-31 | 1990-01-16 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US5225404A (en) * | 1989-11-06 | 1993-07-06 | New York University | Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds |
| GB9316352D0 (en) * | 1993-08-06 | 1993-09-22 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 9-amino camptothecin |
| GB9319944D0 (en) * | 1993-09-28 | 1993-11-17 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 9-amino camptothecin |
| GB9402934D0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Erba Carlo Spa | Camptothecin derivatives and process for their preparation |
-
1994
- 1994-05-24 GB GB9410388A patent/GB9410388D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-04 US US08/602,792 patent/US5840899A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 EP EP95919393A patent/EP0711295B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 DE DE69521266T patent/DE69521266T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 WO PCT/EP1995/001692 patent/WO1995032207A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-04 AU AU25250/95A patent/AU2525095A/en not_active Abandoned
- 1995-05-22 IL IL11381195A patent/IL113811A0/xx unknown
- 1995-05-23 ZA ZA954196A patent/ZA954196B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2525095A (en) | 1995-12-18 |
| US5840899A (en) | 1998-11-24 |
| DE69521266D1 (de) | 2001-07-19 |
| WO1995032207A1 (en) | 1995-11-30 |
| GB9410388D0 (en) | 1994-07-13 |
| EP0711295B1 (de) | 2001-06-13 |
| IL113811A0 (en) | 1995-08-31 |
| ZA954196B (en) | 1996-01-22 |
| EP0711295A1 (de) | 1996-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69131775T2 (de) | Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Camptothecinanaloge, sowie die Verbindungen 10-Hydroxy-11-C(1-6)-alkoxycamptothecin | |
| DE69527400T2 (de) | Wasserlösliche camptothecin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als antitumor-mittel | |
| DE69033880T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 10,11-Methylendioxy-20(RS)-Camptothecin und 10,11-Methylendioxy-20(S)-Camptothecin-Analog | |
| EP1851226B1 (de) | Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen | |
| DE1670616B2 (de) | 14-hydroxydihydronormorphinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3215269A1 (de) | Durch eine heterocyklisch-aromatische gruppe n-substituierte, neuartige piperidin-, piperazin- und homopiperazin-derivate, ihr herstellungsverfahren und ihre anwendung in der therapie | |
| DE69033970T2 (de) | Huperzin a analoge verbindungen | |
| DE69929173T2 (de) | Therapeutische verbindungen | |
| DE2366106B1 (de) | 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(methoxysubstituierte-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE69521266T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-amino camptothecin | |
| DE69431856T2 (de) | 9-Amino und 9-Nitrocamptothecinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung unf ihre Verwendung als Antitumormittel | |
| JPS6150985A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| DE69127691T2 (de) | Be-13793c-derivat mit antitumorwirkung | |
| DE60002142T2 (de) | 12,13-(pyranosyl)-indolo(2,3-a)pyrrolo(3,4-c)carbazol- und 12,13-(pyranosyl)-furo(3,4-c)indolo(2,3-a)carbazol- Derivate, ihr Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, diese enthaltend | |
| DE69912058T2 (de) | Proaktive antitumore Verbindungen | |
| DE69620593T2 (de) | Hexacyclische camptothecinanaloga und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2632118B2 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3146060A1 (de) | "neue 3-amino-steroid-derivate und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und zwischenprodukte zu deren herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen" | |
| DE3428945A1 (de) | 4'-halogenanthracyclinglykoside, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung | |
| DE69515922T2 (de) | Analogen von Acronycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmaceutische Zusammensetzungen | |
| EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE69711654T2 (de) | Acridonderivate und verfahren zur herstellung von 8-hydroxyimidazoacridinonderivaten | |
| DE3048318A1 (de) | 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2817923A1 (de) | Septacidinverbindungen und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0196330B1 (de) | Verwendung von pyrrothinderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |