EP0003286B1 - Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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EP0003286B1
EP0003286B1 EP79100060A EP79100060A EP0003286B1 EP 0003286 B1 EP0003286 B1 EP 0003286B1 EP 79100060 A EP79100060 A EP 79100060A EP 79100060 A EP79100060 A EP 79100060A EP 0003286 B1 EP0003286 B1 EP 0003286B1
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EP
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formula
compound
acid addition
carbon atoms
alkyl
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Paul Dr. Stadler
Franz Dr. Troxler
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

Definitions

  • the present invention relates to ergopeptide alkaloid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the invention relates to a compound of the formula I wherein R 1 is optionally by hydroxy, chlorine, fluorine, carbamoyl, amino, alkanoylamino having 2 to 5 carbon atoms, alkyl, alkylamino, alkylcarbamoyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, dialkylcarbamoyl or dialkylamino, each alkyl group of the last two radicals having 1 to 4 carbon atoms contains, substituted benzyl, R 2 , R 4 and R 5 are alkyl having 1 to 4 carbon atoms and R 3 is branched alkyl having 3 to 4 carbon atoms.
  • Alkanoyl usually has 2 carbon atoms. Every other group with 1 to 4 carbon atoms usually has 1 carbon atom.
  • R 3 stands for example for isopropyl.
  • R 1 is usually benzyl, which may be monosubstituted, and is preferably benzyl.
  • DE-A 2 431 963 and 2 700 234 relate to production processes for compounds from the class of ergot peptide alkaloids.
  • DE-A 1 620 386 describes certain ergopeptide alkaloid derivatives which have a methyl group instead of the branched alkyl group R 3 . According to this application, these 2'-methyl derivatives are characterized by an adrenolytic and blood pressure-influencing effect. Certain subgroups of this class of compounds also have an antiserotonin or uterotonic effect.
  • the present invention also encompasses processes for the preparation of a compound of formula I by using an acid addition salt of a compound of formula II, in which R1, R 2 and R 3 have the above meaning, with a reactive acid derivative of a compound of the formula III, where R4 and R s have the above meaning, condensed.
  • the method can be carried out analogously to known methods for the condensation for the preparation of analog cyclic ergot peptide alkaloids.
  • the reactive acid derivative of a compound of formula III can be formed, for example, in situ.
  • the addition product of a compound of the formula III with dimethylformamide or dimethylacetamide and oxalyl chloride is preferably used.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of triethylamine or pyridine.
  • Suitable solvents are e.g. Chloroform, methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.
  • the reaction can be carried out at temperatures between -30 ° and + 20 ° C.
  • the compounds of the formula II are new and can be prepared by preparing an acid addition salt of a compound of the formula II by removing the protective group from a compound of the formula IV, wherein R 1 , R 2 and R 3 have the above meaning and R 6 represents a protective group, wins in the presence of an acid.
  • the process can be carried out analogously to known methods for the removal of protective groups from analog base-sensitive peptides, for example by means of hydrogen lolysis.
  • the protective group is preferably the benzyloxycarbonyl group.
  • a mineral acid such as HCl is expediently used as the acid.
  • a compound of formula V can be prepared by reacting a compound of formula VI with a compound of formula VII and subsequent hydrogenation of the resulting product of formula VIII.
  • the preparation of the starting compounds has not been particularly described, they are known or can be prepared by methods known per se, for example for the preparation of peptides.
  • Acid addition salts can be prepared in a known manner from the free bases of the compounds of the formula I and vice versa. Suitable salts include the hydrochloride and methanesulfonate.
  • the compounds of formula I i.e. the compounds of the formula I in free form or in the form of their physiologically tolerable salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a remedy.
  • the prolactin-secretion-promoting effect could be determined in the male rat in doses from 0.1 to 10 mg / kg sc using the RIA method by analysis the serum prolactin concentration can be detected. In the female adult rat, induction of pseudogravity could also be demonstrated as an indicator of increased prolactin secretion in doses of 0.25 to 5.0 mg / kg sc.
  • the compounds of formula I can therefore be used in fertility inhibition.
  • the daily dose is about 5 to 100 mg.
  • This dose can optionally also be administered in smaller doses 2 to 4 daily or in extended release form.
  • a unit dose for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 1 and 50 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
  • the compounds of the formula I in free form or in the form of their physiologically tolerable salts can be administered alone or in a suitable dosage form.
  • the dosage forms e.g. a tablet, can be prepared analogously to known methods.
  • the invention therefore also relates to medicaments which contain the compounds according to the invention, and to the preparation of these medicaments in a manner known per se.
  • the auxiliaries and carriers commonly used in pharmacy can be used for your production.
  • R 1 stands for benzyl or benzyl substituted by hydroxy, amino, chlorine, fluorine, alkyl, alkoxy, alkanoylamino or dialkylcarbamoyl, R 4 and R s for alkyl with the above meaning, R 2 for methyl and R 3 for isopropyl.
  • connection required as the starting material is obtained in the following way:
  • the reaction solution is freed from volatile components as completely as possible in a water jet vacuum and then in a high vacuum at 90 ° and the residue is crystallized from ethyl acetate / isopropyl ether.

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Die Erfindung betrifft eine Verbindungen der Formel I,
    Figure imgb0001
    worin R1 gegebenenfalls durch Hydroxy, Chlor, Fluor, Carbamoyl, Amino, Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl, Alkylamino, Alkylcarbamoyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamoyl oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe der beiden letzten Radikale 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiertes Benzyl, R2, R4 und R5 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 verzweigtes Alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Alkanoyl hat üblicherweise 2 Kohlenstoffatome. Jede andere Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen hat üblicherweise 1 Kohlenstoffatom. R3 steht beispielsweise für Isopropyl. R1 steht üblicherweise für Benzyl, das monosubstituiert sein kann und ist vorzugsweise Benzyl.
  • Die DE-A 2 431 963 und 2 700 234 betreffen Herstellungsverfahren von Verbindungen aus der Klasse der Ergotpeptidalkaloide. In der DE-A 1 620 386 werden gewisse Ergopeptidalkaloid-Derivate beschrieben, die anstelle der verzweigten Alkylgruppe R3 eine Methylgruppe aufweisen. Laut dieser Anmeldung zeichnen sich diese 2'-Methylderivate durch eine adrenolytische und Blutdruckbeeinflussende Wirksung aus. Bestimmte Untergruppen dieser Verbindungsklasse weisen überdies eine Antiserotonin- bzw. uterotonische Wirkung auf.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II,
    Figure imgb0002
    worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, mit einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel III,
    Figure imgb0003
    worin R4 und Rs obige Bedeutung haben, kondensiert.
  • Das Verfahren kann analog zu bekannten Methoden für die Kondensation zur Herstellung von analogen cyclischen Ergotpeptidalkaloiden erfolgen.
  • Das reaktive Säurederivat einer Verbindung der Formel III kann beispielsweise in situ gebildet werden. Vorzugsweise verwendet man das Additionsprodukt einer Verbindung der Formel III mit Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und Oxalylchlorid. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von Triäthylamin oder Pyridin durchegeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril.
  • Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -30° bis +20°C durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II sind neu und können hergestellt werden, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II durch Abspaltung der Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel IV,
    Figure imgb0004
    worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben und R6 eine Schutzgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Säure gewinnt. Das Verfahren kann analog zu bekannten Methoden für die Abspaltung von Schutzgruppen aus analogen basenempfindlichen Peptiden, beispielsweise mittels Hydrogenlolyse. Vorzugsweise ist die Schutzgruppe die Benzyloxycarbonylgruppe. Zweckmässig verwendet man als Säure eine Mineralsäure wie HCI.
  • Die Verbindung der Formel VI, worin Rs=Benzyloxycarbonyl bedeutet, kann hergestellt werden, indem man aus einer Verbindung der Formel V,
    Figure imgb0005
    worin Rj, R2 und R3 obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise zuerst die entsprechende Säure bildet, hierauf über das Säurechlorid und über das Säureazid in die entsprechende Benzyloxycarbonylamino-Verbindung überführt.
  • Eine Verbindung der Formel V kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI
    Figure imgb0006
    mit einer Verbindung der Formel VII
    Figure imgb0007
    und anschliessender Hydrierung des entstehenden Produktes der Formel VIII.
    Figure imgb0008
    Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben wurde, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden, z.B. für die Herstellung von Peptiden, hergestellt werden.
  • Aus den freien Basen der Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Geeignete Salze schliessen das Hydrochlorid und das Methansulfonat ein.
  • Die Verbindungen der Formel I, d.h. die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
  • Sie bewirken eine Stimulation der Prolaktinsekretion. Die Prolaktin-sekretionsfördernde Wirkung konnte an der männlichen Ratte in Dosen ab 0,1 bis 10 mg/kg s.c. mittels RIA-Methodik durch Analyse der Serum-Prolaktinkonzentration nachgewiesen werden. Auch bei der weiblichen adulten Ratte konnte Induktion von Pseudogravidität als Indikator einer vermehrten Prolactinsekretion in Dosen von 0,25 bis 5,0 mg/kg s.c. nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Formel I können daher bei der Fertilitätshemmung Verwendung finden.
  • Bei der weiblichen juvenilen Ratte (ca. 40g) konnte eine Induktion der Pubertät in Dosen von 2 x 3 mg/Tier oral pro Tag nach 10-tägiger Behandlung nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Formel I können daher bei der Behandlung der Pubertas tarda Verwendung finden.
  • Bei weiblichen adulten Ratten konnte eine mammotrope Wirkung bei mit Oestrogen vorbehandelten Tieren in Dosen von 2 x 3 mg/kg s.c. pro Tag nach 5 Tagen nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Formel I können daher bei mangelhafter Milchbildung Verwendung finden.
  • Für obige Anwendung liegt die Tagedosis bei etwa 5 bis 100 mg. Diese Dosis kann gegebenenfalls auch in kleineren Dosen 2 bis 4 mit täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 1 und 50 mg des Wirkstoffes zusammmen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher auch Heilmittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, sowie die Herstellung dieser Heilmittel auf an sich bekannte Weise. Für Ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
  • In einer Verbindungsgruppe steht R1 für Benzyl oder durch Hydroxy, Amino, Chlor, Fluor, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino oder Dialkylcarbamoyl substituiertes Benzyl, R4 und Rs für Alkyl mit obiger Bedeutung, R2 für Methyl und R3 für Isopropyl.
  • Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
    • Beispiel 1,10'aβ-Dimethyl-9,10-dihydro-ergocristin [Formel I: R, = CH2C6H5, R2 = R4 = R5 = CH3, R3 = CH(CH3)2]
  • 5,08 g (0,04 Mol) Oxalylchlorid verdünnt mit 7 ml abs. Acetonitril werden innert 10 Minuten zu den auf -20° gekühlten 100 ml abs. Dimethylformamid zugetropft. Die gelbe Suspension wird nach weiteren 10 Minuten bei -20° mit 11, 35 g (0,04 Mil) 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure versetzt und 30 Minuten bei -10 bis 00 weitergerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -20° werden bei derselben Temperatur 40 ml abs. Pyridin möglichst rasch zugegeben, gefolgt von 9,65 g (0,02 Mol) (2R,5S,10aS,10bS) - 2 - Amino - 2-isopropyl-5-benzyl-10b-hydroxy-10a-methyl-3,6-dioxo-octahydro- oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid erhalten, wie im folgenden unter e) beschrieben. Zur Beendigung der Reaktion wird 2 Stunden bei 0° gerührt, dann die Suspension auf-15° abgekühlt und mit 40 ml Citratpuffer pH = 4 so versetzt, dass die Temperatur von -15° nicht überschritten wird. Nun wird auf 2 N Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der Lösungen und dem Entfernen de flüchtigen Bestandteile im Vakuum fällt kristallisiertes Rohprodukt an, welches zur Reinigung an der 10-fachen Menge Aluminiumoxid Aktivität II chromatographiert wird. Mit Methylenchlorid eluiert fast farbloses Produkt, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Alkohol die Titelverbindung ergibt. Smp. 202―203° (Zers.); [α]20 D = +2,9° (c = 1,6, Methylenchlorid).
    • Die als Ausgangsmaterial benötigte Verbindung wird auf folgendem Weg erhalten: a) (2'S,3S,9S) - 2 - (2' - Benzyloxy - 2' - isopropyl - 0 - äthylmalonyl) - 1,4 - dioxo - 3 - benzyl - 9 - methyl - octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin
  • Eine Suspension von 67,8 g L-Phenylalanyl-L-a-methyl-prolin-lactam [[α]20 D = -86° (c = 1, Aethanol)] in 40 ml abs. Pyridin und 35 ml abs. Dioxan werden auf 0° abgekühlt und dazu unter Rühren bei 0―5° innert 5 Minuten 74,8 g S-(+)-Isopropyl-benzyloxymalonsäure-monoäthyllesterchlorid zugegeben. Die weisse Suspension wird in 20 Minuten auf 60° erwärmt und 7 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird auf Eis gegossen, mit 2N HCI sauer gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Eisewasser, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals mit Eiswasser gewaschen. Die ätherischen Lösungen werden mit Na2SO4 gut getrocknet und vom Lösungsmittel schonend befreit. Nach dem Trocknen im Hochvakuum verbleibt ein oranger Schaum.
    • b) (2R,5S,10aS,10bS) - 2 - Aethoxycarbonyl - 2 - isopropyl - 5 - benzyl - 10b - hydroxy - 10a-methyl - 3,6 - dioxo - octahydrooxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
  • 132 g der unter a) bezeichneten Verbindung werden in 1800 ml Alkohol mit 35 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) als Katalysator bei 40-42° und Normaldruck während 20 Stunden hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropyläther/Methylenchlorid kristallisiert, wobei die reine Titelverbindung vom Smp. 105―107° anfällt; [α]20 D = +48,3° (c = 1, Aethanol).
    • c) (2R,5S,10aS,10bS) - 2 - Carboxy - 2 - isopropyl - 5 - benzyl - 10b - hydroxy - 10a - methyl - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
  • 43 g der unter b) bezeichneten Titelverbindung werden bei Zimmertemperatur 6 Stunden in 105 ml 2N NaOH stehengelassen. Die klare Lösung wird mit 26,5 ml 4N HCI auf pH 7 gestellt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 26,5 ml 4N HCI auf pH ca. 1 gestellt, im Eisbad abgekühlt, wobei die Titelverbindung auskristallisierte. Nach Filtration und Nachwaschen mit wenig Eiswasser wird 1 Mol Kristallwasser enthaltend die Titelverbindung gewonnen. Smp. 116―118° (Zers.); [α]20 D = +25° (c = 1, Aethanol).
    • d) (2R,5S,10aS,10bS) - 2 - N - Benzyloxycarbonyl - amino - 2 - isopropyl - 5 - benzyl - 10b - hydroxy - 10a - methyl - 3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
  • 12,7 g Oxalylchlorid, verdünnt mit 20 ml abs. Chloroform, werden innert 10 Minuten zu einer auf ―25° abgekühlten Mischung von 9,12 g abs. Dimethylformamid und 50 ml abs. Chloroform zugetropft. Die klare, farblose Lösung wird noch 10 Minuten bei ca. ―10° nachgerührt, mit 21 g der unter c) bezeichneten Titelverbindung zusammen mit 50 ml abs. Chloroform versetzt, dann lässt man 10 Minuten bei -10 bis ­15° reagieren, wobei eine klare Lösung von der unter c) bezeichneten Titelverbindung als Säurechlorid entsteht. Darauf werden unter kräftigem Rühren die in 40 ml Wasser gelösten 13 g Natriumazid in einem Guss zu der vorher auf ―25° abgekühlten Säurechloridlösung zugegeben. Nach 3-minutigem, intensivem Rühren bei -5 bis 0° werden vorsichtig 250 ml 20-%ige Kaliumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, dreimal mit kaltem Chloroform extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat gut getrocknet und die filtrierte, klare Lösung bei max. 25° Badtemperatur bis auf ein Volumen von ca. 250 ml eingeengt. Hierauf wird mit 10,8 g Benzylalkohol und 1 Tropfen konz. Salzsäure versetzt und während 40 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Wasserstrahl-Vakuum und anschliessend im Hochvakuum bei 90° möglichst vollständig von flüchtigen Anteilen befreit und der Rückstand aus Essigester/lsopropyläther kristallisiert. Die Titelverbindung hat einen Smp. von 176-178° (Methylenchlorid/Essigester); [α]20 D = +37° (c = 2, Aethanol).
    • e) (2R,5S,10aS,10bS) - 2 - Amino- 2 - isopropyl - 5 - benzyl - 10b - hydroxy- 10a - methyl-3,6 - dioxo - octahydro - oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin - hydrochlorid
  • 40,6 g der unter d) erhaltenen Titelverbindung werden in einem Gemisch von 120 ml abs. Dimethylformamid, 275 ml abs. Tetrahydrofuran und 18,5 ml 5,6 N-Tetrahydrofuran-Salzsäurelösung in Gegenwart von 9 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (10% Pd) bei 20° und Normaldruck hydriert. Nach 10 Minuten intensivem Rühren und nach einer Wasserstoffaufnahme von 1,75 Liter ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das farblose Filtrat im Vakuum bis zu einem viskosen Oel eingeengt. Das Oel wird in 40 ml abs. Tetrahydrofuran und 100 ml abs. Aether aufgenommen, worauf die Titelverbindung auskristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen mit einer Mischung von 1 Teil Tetrahydrofuran und 2 Teilen Aether, dann im Hochvakuum bei 20° getrocknet: farblose, rhombische Kristalle mit 1 Molekel Kristall-Dimethylformamid. Smp. 107―109° (Zers.); [α]20 D = +19,8° (c = 1, Dimethylformamid).

Claims (7)

1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgb0009
worin R1 gegebenenfalls durch Hydroxy, Chlor, Fluor, Carbamoyl, Amino, Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl, Alkylamino, Alkylcarbamoyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamoyl oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe der beiden letzten Radikale 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiertes Benzyl, R2, R4 und R5 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 verzweigtes Alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II,
Figure imgb0010
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, mit einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel III,
Figure imgb0011
worin R4 und R5 obige Bedeutung haben, kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel in Form der Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einem in der Pharmazie gebräuchlichen Träger oder Verdünnungsmittel.
4, 1,10'aβ-Dimethyl-9,10-dihydro-ergocristin nach Anspruch 1 in Form der Base oder Säureadditionssalze.
5. Eine Verbindung der Formel nach Anspruch 1, worin R1 für Benzyl oder durch Hydroxy, Amino, Chlor, Fluor, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino oder Dialkylcarbamoyl substituiertes Benzyl, R4 und R5 für Alkyl mit obiger Bedeutung stehen und R2 für Methyl und R3 für Isopropyl stehen, und ihre Säureadditionssalze.
6. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 in Form des Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zur Anwendung als Heilmittel.
7. Eine Verbindung gemäss Anspruch 6 zur Anwendung als Prolactinsekretionsförderer.
EP79100060A 1978-01-20 1979-01-10 Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired EP0003286B1 (de)

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