DE2259471C2 - 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate - Google Patents

2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate

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DE2259471C2 DE2259471A DE2259471A DE2259471C2 DE 2259471 C2 DE2259471 C2 DE 2259471C2 DE 2259471 A DE2259471 A DE 2259471A DE 2259471 A DE2259471 A DE 2259471A DE 2259471 C2 DE2259471 C2 DE 2259471C2
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche gekennzeichneten Gegenstände.
Falls Ri und/oder R2 Halogenatome sind, handelt es sich um Chlor, Fluor- oder Bromatome. Bei den in den Resten R3 upd/oder A enthaltenen, aliphatischen Acylgruppen handelt es sich insbesondere um gesättigte Acylgruppen. Bei den in den Resten R3 und/oder A enthaltenen, von Dicarbonsäuren abgeleiteten Acylgruppen handelt es sich insbesondere um solche mit 3 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5 C-Atomen. Beispiele hierfür sind von Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure abgeleitete Acylgruppen. Die Alkylgruppen als solche oder als Bestandteil anderer Gruppen können gerade oder verzweigt sein. Beispiele für in der Formel I vorkommende Reste sind: Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Cyclohexyl-propyl, Cyclopropyl-methyl, Hydroxyäthyl, Cyclobutylmethyl, jo Allyl, Butenyl-(2).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Beispielsweise besitzen sie psychosedative und insbesondere anxiolytische Eigenschaften. Darüber hinaus ist auch eine antiphlogistische Wirkung vorhanden.
Die Herstellung kann in an sich bekannter Weise gemäß Anspruch 2 erfolgen.
Das Kondensierungs- bzw. CyrJisierungsverfahren erfolgt in den üblichen Lösungs- bzw. Suspensionsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise 20 bis 1500C. Insbesondere kommen polare Lösungsmittel wie Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und ähnliche in Betracht Falls W ein Sauerstoffatom ist, kommen zum Beispiel auch Mittel wie Pyridin und Chinolin in Frage. Gegebenenfalls ist der Zusatz saurer oder basischer Stoffe, wie zum Beispiel Piperidin, oder aliphatischer Carbonsäuren zweckmäßig. Falls X ein Halogenatom bedeutet, ist es zweckmäßig, basische Stoffe, die eine Säureabspaltung bewirken, zuzusetzen. Falls R5 eine Hydroxygruppe ist (in diesem Fall kann das Strukturelement — C(=A')R5 beispielsweise eine Carboxygruppe darstellen) ist der Zusatz spezieller üblicher wasserabspaltender Mittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, zweckmäßig bzw. erforderlich.
Wenn die 3ständige Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel II und/oder die Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel IH (X = NH2) eine an sich bekannte Schutzgruppe trägt, erfolgt die Abspaltung einer solchen Schutzgruppe in vielen Fällen bereits gleichzeitig mit der Cyclisierung, da diese Schutzgruppen leicht abspaltbar sind. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder durch Hydrierung abspaltbare Gruppen, wie b5 zum Beispiel den Benzylrest Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wäßrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH3) bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten. Durch Hydrierung abspaltbare Gruppen, wie die Benzylgruppe oder der Carbobenzoxyrest, werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladium-Katalysatoren, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, abgespalten. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmitiel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid sowie Mischungen dieser Mittel.
Als Schutzgruppen für die Aminogruppen kommen beispielsweise in Frage: Benzylgnippen, «-Phenyläthylgruppen, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen, zum Beispiel p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppen, Carbobenzoxygruppen, Carbobenzthiogruppen, Trifluoracetylgruppen, Phthalylreste, Tritylreste, p-Toluolsulfonylre&fe sowie einfache Acylgruppen wie Acetylgruppen, Formylgruppen und tert-Butylcarboxygruppen. Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz, »Chemistry of Amino Acids«, N.Y. 1961, John Wiley u. Sons, Inc., Volume 2, beispielsweise Seiten 883 ff, verwiesen. Auch Carbalkoxygruppen (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommen in Frage.
Bei dem Verfahren kann unter Umständen vor der eigentlichen Cyclisierung vorher die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV isoliert werden. Diese kann dann gereinigt oder so wie sie anfällt cyclisiert werden. Hierfür kommen Temperaturen zwischen —70 und 150° C, vorzugsweise 0 bis 1500C, in Frage. Als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel kommen außer den oben angegebenen beispielsweise insbesondere in Betracht: Eisessig, niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Essigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, aliphatische Äther und Chloroform. Diese Cyclisierung kann gegebenenfalls unter Verwendung von sauren Kondensationsmitteln, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Toluolsulfonsäure oder Polyphosphorsäure, oder auch basischen Kondensationsmitteln, wie Pyridin oder tertiären Aminen, durchgeführt werden.
Falls W ein Sauerstoffatom und X ein Halogenatom ist, wird die Cyclisierung in Gegenwart von Ammoniak durchgeführt (beispielsweise auch flüssiges Ammoniak), wobei auch tertiäre, nicht quaternisierende Amine, beispielsweise sterisch behinderte Amine wie Diisopropyläthylamin oder l,8-Bis-(dimethylamino)-naphthalin zugegen sein können. Die hier in Frage kommenden Halogenatome sind Chlor-, Brom- oder jodatome. Anstelle von Ammoniak bzw. zusätzlich zu diesem können auch andere Derivate des Ammoniaks verwendet werden, die ein Halogenatom durch die Gruppe NH2 ersetzen, beispielsweise Urotropin, Alkaliamide oder Säureamide, bei denen der Säurerest eine übliche und wie oben angegebene Schutzgruppe darstellt, die leicht abspaltbar ist.
Falls Urotropin verwendet wird, kann das Verfahren beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Kochen in Chloroform ('/2 bis 8 Stunden) und Spaltung der abgeschiedenen Urotropinverbindung mit wäßriger oder wäßrig-alkoholischer anorganischer Säure (HCl, H2SO4) bei Temperaturen zwischen beispielsweise 20
und 1500C.
Werden Säureamide verwendet, empfiehlt sich die Verwendung von Kondensationsmitteln wie Natrium, Alkalihydriden, Alkaliamiden (insbesondere solche des Natriums); Grignardverbindungen, Lithiumalkylen (-butyl) oder in besonderen Fällen, wie bei Tosylamiden, auch schwächer basische wie K2COi gepulvertes NaOH oder Kalihydroxyd. Als Lösungsmittel eignen sich hier vor allem Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, daneben aber auch Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkohole und Äther. Bei Verwendung von Säureamiden werden im üügemeinen aus der Zwischenverbindung IV zunächst die Verbindungen der Formel IV erhalten, in denen X eine durch den entsprechenden Säurerest geschützte Aminogruppe ist Die Cyclisierung erfolgt dann gleichzeitig mit oder nach Abspaltung der Schutzgruppe. Bei saurer Abspaltung der Schutzgruppe ist es im allgemeinen möglich, die Verbindungen der Formel IV, in denen X die Aminogruppe ist, als Salz oder auch als Base zu isolieren.
Falls bei dem Verfahren eine Ausgangssubstanz der Formel II verwendet wird, bei der R4 eine Acylschutzgruppe ist, wird diese nach Beendigung der Reaktion nach den vorstehend angegebenen Bedingungen solvolytisch abgespalten; es ist aber auch möglich, falls es sich um eine rein aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, handelt, diese zur Alkylgruppe zu reduzieren (zum Beispiel mittels komplexen Alkalihydriden wie LiAlFU).
Es kann vorkommen, daß bei der Cyclisierung nicht der 7-Ring, sondern teilweise oder ausschließlich die 6-Ringverbindung der allgemeinen Formel
C — CH — Hal (Cl oder Br)
ι
NO
(V)
40
entsteht. In diesem Fall ist dann noch eine anschließende Behandlung in einem alkalischen Medium erforderlich. Diese wird im allgemeinen in polaren Mitteln, wie niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol, tertiärer Butylalkohol), Chloroform, Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C durchgeführt. Als alkalisches Medium kommt beispielsweise in Betracht: Wäßrige oder alkoholische, insbesondere methanolische oder äthanolische Natron- oder Kalilauge, gegebenenfalls im Gemisch mit den oben angegebenen Lösungsmitteln; dieselben Reagentien in fester, gepulverter Form, ebenso Pottasche, sowie wäßrige Lösungen von tert. Aminen, vor allem solchen, die nicht quaternisieren, wie Diisopropyl-methylamin. In Frage kommen ferner alkalische Ionenaustauscher in Säulen oder in Suspen- <,o sion.
Bei der Ringenweiterung von Verbindungen der allgemeinen Formel V kann manchmal neben dem gewünschten Diazepin auch die Verbindung entstehen, die aus der Verbindung der allgemeinen Formel V ohne tr, Ringerweiterung durch Substitution des Halogenatoms durch den jeweiligen Reaktionspartner gebildet wird. Die gewünschte Verbindung kann dann von diesen und gegebenenfalls auch anderen Nebenprodukten durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in an sich bekannter Weise getrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kennen in geeigneter Weise substituiert oder weiter umgesetzt . werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin R4 ein Wasserstoffatom ist, in an sich bekannter Weise am Stickstoff alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel R4HaI, ArSO2OR4 und SO2(OR4J2, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder mit Ausnahme von Wasserstoff die anderen angegebenen Bedeutungen für R4 haben kann. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäurealkylester und niedere Dialkylsulfate. Die Alkylierungsreaktion wird, gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen.
Die Gruppe A in einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann auf verschiedene Weise ausgetauscht werden. So kann, falls A ein Sauerstoffatom ist, dieses Atom mittels Phosphorpentasulfid durch ein Schwefelatom ersetzt werden. Diese Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan, Pyridin oder Chlorkohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C. Die so erhaltene Schwefelverbindung (cyclisches Thioamid) kann wiederum in polaren Medien mit Alkylaminen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem gegebenenfalls durch eine aliphatische Mono- oder Dicarbonsäurc mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten Hydrazin reagieren, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, in denen A eine Alkyliminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die gegebenenfalls entsprechend substituierte Hydrazongruppe bedeutet. Diese Reaktionen werden in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol oder überschüssigem Amin bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C ausgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, können beispielsweise auch auf folgendem Weg aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 Wasserstoff ist und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden: Durch Alkylierung und Oxydation. Bei der Alkylierung erfolgt Umsetzung mit Estern der Formel HaIR", SO2(OR") oder ArSO2OR", wobei Hai ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor·, Brom- oder Jodatom, Ar ein aromatischer Rest (insbesondere ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest) und R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Die Verfahrensbedingungen sind dieselben wie bei entsprechender Einführung des Restes R4.
Bei der Alkylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden Verbindung die entsprechende Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbe-
sondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt.
Anstelle der angeführten Alkylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: LF. und Mary Fieser, »Reagents for Organic Synthesis«, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4).
Durch Oxydation können z. B. Verbindungen erhalten werden, bei denen R3 eine Hydroxygruppe ist. Hierzu werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, in inerten Lösungsmitteln wie verdünnter Essigsäure, Essigsäureäthylester, Aceton, mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure oder einer anderen üblichen organischen Persäure umgesetzt. Die Temperaturen liegen hierbei vorzugsweise zwischen -10 und +7O0C.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 die Hydroxygruppe ist, kann man auch dadurch erhalten, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 Wasserstoff und Z die NO-Gruppe ist, mit niedrigmoiekularen aliphatischen Säureanhydriden (zum Beispiel Acetanhydrid) gegebenenfalls im Gemisch mit anderen inerten Lösungsmitteln behandelt werden; dabei tritt eine Umlagerung ein, nach der das N-ständige Sauerstoffatom am benachbarten Kohlenstoffatom eine Hydroxygruppe bildet Diese Umlagerung vollzieht sich bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, insbesondere 0 bis 10O0C.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z ein Stickstoffatom bedeutet, können in die entsprechenden N-Oxyde übergeführt werden. Die Reagentien und Bedingungen sind dabei analog denen der Hydroxylierung von R3. Die Temperaturen liegen im allgemeinen etwas niedriger, vorzugsweise bei 0 bis 500C (bei Temperaturerhöhung setzt sonst die oben beschriebene Umlagerung ein).
In Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z die Gruppe =NO ist, kann das Sauerstoffatom durch katalytische Hydrierung, oder durch chemische De-Oxygenierung entfernt werden. Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung eignen sich zum Beispiel die üblichen metallischen Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Edelmetallkatalysatoren (Palladium/Kohle, Platin) oder Raney-Nickel; Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkohole, die Temperaturen liegen zwischen 0 und 2000C (vorzugsweise zwischen 0 und 1000C). Gegebenenfalls kann unter Druck bis zu 50 bar gearbeitet werden. Zur chemischen De-Oxygenierung benutzt man vorzugsweise Phosphortrichlorid oder Dimethylsulfoxyd in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C, vorzugsweise 0 bis 100°C
Basische Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage.
Enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel I saure Gruppen, so können sie auf die übliche Weise in ihre Alkali-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalze überführt werden. Als substituierte Ammoniumsalze kommen insbesondere in Betracht: Salze von tertiären Alkylaminen, niederen Aminoalkoholen sowie bis- und tris-{Hydroxyalkyl)-aminen (Alkylreste jeweils mit 1 bis 6 C-Atomen) wie Triäthylamin, Aminoäthanol und Di(hydroxyäthy])arnin.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I1 die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird.
Die verwendeten Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, beispielsweise auf folgendem Weg erhalten werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder
CH2-CN
(VI)
-CH2-CO2Ra (Vn)
(Ra = H oder niedere Alkylgruppe)
wird zunächst mit einer aktiven Alkaliverbindung, wie Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid, Natrium in feiner Verteilung, in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol umgesetzt und dann die berechnete Menge 2,6-Dichlor-3-nitropyridin, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel unter Rühren und Stickstoffatmosphäre, eingetropft In manchen Fällen erweist es sich als zweckmäßig, die Reihenfolge der Zugabe zu ändern, beispielsweise zu einer Lösung des Phenylessigsäure- bzw. Benzylcyanidderivats und 2,6-Dichlor-3-nitropyridin die Alkaliverbindung zuzufügen. Die im allgemeinen exotherm ablaufende Reaktion führt zum Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel
NO2
(Vffl)
Cy = CN oder CO2Ra
(Ra = H oder niedere Alkylgruppe)
das stark blau bis violett gefärbt ist Nach Ende der Reaktion wird dieses abgesaugt, gewaschen, in Wasser gelöst und mit verdünntem Eisessig bis zum Verschwinden der Eigenfarbe versetzt Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII kristallisiert gewöhnlich in ausreichender Reinheit aus.
230233/62
Aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können die entsprechenden 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin-Derivate (Formel IX)
10
durch Oxydation hergestellt werden. Diese kann beispielsweise mit Selendioxyd in Dioxan oder Tetrahydrofuran bei 50 bis 150°C erfolgen oder sie kann auch so durchgeführt werden, daß mit 30% Wasserstoffperoxydlösung bei Temperaturen unter 1000C, vorzugsweise 20 bis 500C in Aceton-Wasser behandelt wird, wobei die stöchiometrische Menge einer wäßrigen konzentrierten Kalilauge gerade so rasch zugetropft wird, daß noch kein Farbumschlag erfolgt. Bei letzterer Arbeitsweise wird gleichzeitig das 6ständige Chloratom zu einem großen Teil hydrolytisch abgespalten. Man isoliert daher außer der gewünschten Verbindung auch die 6-Hydroxyverbindung. Letztere wird dann wieder in bekannter Weise mit einem Gemisch von Phosphortrichlorid/Phosphorpentachlorid chloriert, wobei das Phosphortrichlorid die als Nebenprodukt entstandenen N-Oxide gleichzeitig wieder de-oxygeniert In den Verbindungen der allgemeinen Formel IX wird dann die Nitrogruppe katalytisch (mit Pd, Pt, Raney-Ni, in Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran zwischen 0 und 6O0C und 1 bis 50 bar oder chemisch (mit LiAlH4 oder Al/Hg/HzO, in Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran zwischen 0 und 6O0C zur Aminogruppe reduziert. Diese Aminogruppe kann nun nach den in der Anmeldung angegebenen Verfahren durch den Rest R4 substituiert ■werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
NO2
(X)
40
45
worin Ri ein Fluor- oder Bromatom ist, wird beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer gesättigten, wäßrig-alkoholischen Ammoniaklösung im Autoklav bei 100 bis 120° C einige Stunden (2 bis 4) erhitzt und das dabei gebildete 6-Aminopyridin-derivat dann in bekannter Weise diazotiert und nach den Bedingungen der Sandmeyerreaktion bzw. modifizierten Sandmeyerreaktion in Gegenwart von Fluorid- oder Bromidionen und/oder entsprechenden Kupfer(I)-Salzen (CuBr, CuCT) oder auch Fluorborationen unter Erwärmen umgesetzt. Als. Lösungsmittel eignen sich hierfür Wasser-AIkohol-Gemische oder Gemische von Wasser, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Zur Herstellung der Fluor-Derivate kann man auch die trockenen Diazonhimfluorfoorate thermisch zersetzen.
Verbindungen der angemeinen Formel X, in denen Ri ein Bromatom bedeutet, können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel X, in denen Ri eine Hydroxy gruppe ist, durch Bromierungsmittel wie ΡΟΒΓ3, PBrs oder SOBr2, gegebenenfalls in einem inerten Mittel zwischen 20 und 2000C bromiert werden. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin Ri ein Fluoratom ist, kann in modifizierter Weise auch dadurch erfolgen, daß man zu einer Lösung von Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin Ri eine Aminogruppe bedeutet, in konzentrierter wäßriger Fluorwasserstoffsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C allmählich NaNO2 hinzufügt oder einen langsamen Strom von nitrosen Gasen einleitet.
Die Reduktion der Nitrogruppe sowie die anschließende Einführung von R4 erfolgt in der bereits angegebenen Weise.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin W die Gruppe =NH oder =NOH ist, kann man beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel H, worin W ein Sauerstoffatom ist und die übrigen Symbole Ri, R2 und R4 die bereits angegebene Bedeutung haben, dadurch erhalten, daß man sie mit Ammoniak bzw. Hydroxylamin umsetzt Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln (aliphatische Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin, flüssiges Ammoniak), vorzugsweise zwischen 0 und 1500C, sowie gegebenenfalls unter Drücken zwischen 1 und 100 bar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff-einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstiger üblicher Träger- und Verdünnungsmittel erfolgen.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen z. B. solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw. angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seiten 918 a ff.; R ν. Czetsch-Undenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind, Heft 2,1961, Seiten 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf L WürtCl971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, pflanzliche öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Dimethylsulfoxyd, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, DiäthylenglykoL Pentaerythrit, Sorbit oder Mannit, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Laciate oder Äthylcarbonate.
Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoff moleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von etwa 5—8 einzustellen.
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester und ähnliche in Betracht.
Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden.
Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral, perlingual oder auch in Form von Sprays angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beispielsweise im Kampftest von Mäusen (spontane Aggressivität) wie auch nach der Elektro-Schock- und Cardiazol-Schock-Methode eine gute anxiolytische (Tranquilizer)-Wirkung, sowie eine gute spasmolytische Wirkung.
Diese spasmolytische und anxioiytische Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Diazepam vergleichbar.
Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise 1 mg/kg oral (Elektro- bzw. Cardiazol-Schock), 1 mg/kg intravenös (Kampftest).
Als allgemeiner Dosisbereich für Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage: 1-50 mg/kg oral, 0,5-25 mg/kg sublingual, O^ — 10 mg/kg intravenös.
Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen: Erregung, Spannung, Angst, gesteigerte Reizbarkeit, psychoneurotische Störungen, Vegetative Dystonie und Organ-Neurosen, ferner Schlafstörungen, Muskelspasmen (auch bei Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis).
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 und 10 Gewichtsprozent der erfindungsgemäßen aktiven Komponente^).
Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Frage: ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 2£ und 10 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 und 1% an aktiver Substanz enthalten.
In der Einheitsdosis beträgt die Menge der erfindungsgemäßen aktiven Komponente beispielsweise bei oraler Verabreichung 5 mg, bei intravenöser Verabreichung 0,5 mg, jeweils berechnet auf die freie Base. Diese Dosis kann ein- bis mehrmals täglich verabreicht werden.
Beispielsweise können dreimal täglich 1 bis 2 Tabletten mit hinein Gehaii von 5 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion ein- bis zweimal täglich eine Ampulle von 1 ml Inhalt mit 0,5 mg Substanz empfohlen werden.
Die akute Toxizdtät der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg, Methode nach Miller und Tainter: Proa Soc. Exper. BioL a. Med. 57 [1944] 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 800 und 2000 mg/kg bzw. oberhalb 800 mg/kg.
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder fan Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.
Die pharmakodynamische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen geht ans dem folgenden Versuchs- bericht hervor, in dem die antikonvulsive Wirkung (die ein Indiz für die anxiolytische Wirkung ist), die ataktische Wirkung sowie die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den entsprechenden Wir- klingen des bekannten Handelspräparats Diazepam verglichen wird. Für die Anwendung eines Wirkstoffes als anxiolytisch wirkendes Arzneimittel soll die ataktische Wirkung möglichst gering sein. Je größer für eine anxiolytisch wirkende Verbindung beispielsweise der Quotient aus der ataktischen Wirkung und der antikovulsiven Wirkung an derselben Tierart ist, desto günstiger ist daher die anxiolytische Wirkung zu beurteilen. Die antikonvulsive Wirkung wird zum Beispiel mittels der Cardiazol-Schock-Methode an der Maus, die ataktische Wirkung beispielsweise an der Maus am Modell des rotierenden Stabes geprüft.
Methodik (Versuchsanordnung) Cardiazol-Schock-Methode
Die Versuche am Cardiazol-Schock wurden unter Anlehnung an die Methode von Berger, F. M. et al, J. Pharmacol. Exper. Therap. 116, 337-342 (1956) durchgeführt.
Bei Mäusen führt die subkutane Injektion von 150 mg/kg Cardiazol zuerst zu kurzdauernden, danach zu langdauernden und starken Krämpfen mit anschließendem Tod aller eingesetzten Tiere innerhalb von 10 bis 15 Minuten. Durch vorherige (1 Stunde zuvor) orale Verabreichung der antikonvulsiv wirkenden Testsubstanz in verschiedenen Dosierungen wird die 100%ige letale Wirkung des Cardiazols dosisabhängig herabgesetzt Aus der prozentualen Anzahl der in den einzelnen Versuchsgruppen überlebenden Tiere wird nach graphischer Darstellung der Dosis-Wirkungs-Geraden die ED 50 ermittelt ED 50 ist die Dosis, bei der 50% der untersuchten Tiere eine ausgeprägte antikonvulsive Wirkung zeigen.
Test »Rotierender Stab«
Bei diesem Test werden erstmalig 15 Minuten nach Applikation der Testsubstanz, danach alle weiteren 15 Minuten (Versuchsdauer 120 Minuten) die Tiere (Mäuse) auf einen rotierenden Stab gesetzt und die Tiere, die binnen 2 Minuten herunterfallen, positiv bewertet Aus der Anzahl der herunterfallenden Tiere, in Prozent ausgedrückt werden Zeit-Wirkungs-Kurven gezeichnet und die von ihnen begrenzten Flächen als Prozentwirkung in ein Wahrscheinlichkeitsnetz eingetragen, die Dosis-Wjrkungs-Gcrade erstellt und die ED 50 abgelesen. Die ED 50 in mg/kg Körpergewicht ss Maus gibt wiederum die Dosis an, bei der 50% aller Tiere eine typische ataktische Wirkung zeigen.
Toxizität
Die Bestimmung der oralen Toxizität an der weißen Maus erfolgte in der internationalen Versuchsanordnung nach Miller und Tainter (Proc Soc Exper. BioL a. Med. 57, 261 [1944]) bei einer Beobachtungszeit von 24 Stunden. Die Toxizität wird als LD 50 in mg/kg angegeben. Die LD 50 ist diejenige Dosis, die bei 50% der eingesetzten Tiere zum Tode führt
Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle:
Diazepam 22 59 471 Ataktische ED 50 rot. 14 mg/kg per os 11,4 mg/kg gegangen ist, werden unter Rühren 23 g das 2-Benzoyl-3-[N-{benzyloxycarbonyl- Eisessig zugefügt Sofort tritt unter Aufschäu- ein. Dann wird eine Stunde Der Niederschlag wird abge-
13 Beispiel 1 W. rot. Stab Stab Toxizität 4,3 2-Benzoyl-3-anüno-6-chlor-pyridin in 90 ml Chloroform amino-acetyl)-ainino]-6-chlor-pyridin ausfällt Es wird men COrEntwicklung 65 nachgerührt und zur Vervollständigung des Nieder Methanol anfgeschlämmt und konzentrierte
Chiffre Beispiel Antikonvul ED 50, ED 50 Card. LD 50, 72 16,5 zugefügt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, 6o abgesaugt und mit Äther gewaschen (Ausbeute 30 g; F. schlags Äther zugefügt Ammoniaklösung zugefügt, worauf die Sab-
Nummer sive W. Schock 78 6,1 2580 wobei 1300C). 105 g dieser Zwischenverbindung werden nun in saugt in
Cardiazol- 45 10,4 1000 Portionen zu einer Lösung von 100 g Bromwasserstoff wäßrige
Schock ED 50, 9,7 > 6,7 >2000 in 360 ml
mg/kg per os 17 15 1000
1,2 6,3 >100 >13,5 1700
4 18 36 4,4 >2000
6 2,7 >100 6,2 8000
8 1,58 70 > 8,2 >8000
9 1,63 26 7,7 >4000
10 15 > 90 10,2 1290
11 2,4 75 12,5 1430
12 7,4 10 11 >3000
14 15 39 2,9 2400
15 4,2 55 5,5 >6000
16 11 8,1 21 600
17 9,75 7,1 >25 3000
18 0,98 514 5,7 >8000
20 3,13 >400 2,8 >8000
22 4,8 8 16,5 >2400
24 2,8 68 1,8 1500
26 1,3 45 3,1 6000
27 24 6,8 3,4 >2000
28 16 6,6 1,7 1500
29 1,4 38 14 3000
30 24 11,5 1,6 >1200
. 33 2,7 1000 3,5 750
34 3,8 8,9 2,0 >8000
35 2,15 21 55 4000
36 11 12,5 2,7 300
37 6,7 74 2,7 >2000
38 71 38 1,1 >1600
39 5,5 30 >1000
40 5,9 2^5 >3000
41 6,2 1000
42 1,35 trockenem Äther auf geschlämmt und unter Rühren 21g
43 14 Phosphorpentachlorid zugesetzt Nachdem alles in
44 11 55 Lösung
2,0
2-Chlor-9-plienyl-5,6-dihydro-7H-pyrido-
[23fIl,4]diazepinon-(6)
Il
" Il
„ I Y CH3
N C=N
1
/r\
I Ί
21 g N-Benzyloxycarbonylglycin werden in 400 ml
stanz in Lösung geht Die dünnschichtchromatografische Untersuchung zeigt, daß das zunächst gebildete offene Glycylderivat bei der Freisetzung der Base cyclisiert Nach kurzem Stehen versetzt man mit Wasser bis zur Trübung, worauf die Substanz auskristallisiert. Sie wird aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 60g;F.198°C
Herstellung der Ausgangssubstanzen
Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 190 g 2.6-Dichlor-3-nitropyridin und 117 g Benzylcyanid in 2 Liter Dioxan fügt man unter Stickstoffatmosphäre allmählich 64 g Natriumhydrid (80% in Weißöl). Das Reaktionsgemisch färbt sich sofort tiefdunkelblau, allmählich beginnt ein feinkörniger Niederschlag sich abzuscheiden, die Temperatur steigt (bei Kühlung mit Eiswasser) auf 300C. Nach 3 Stunden wird mit etwa 20 ml Alkohol versetzt, noch 20 Minuten gerührt, dann abgesaugt Das tiefblaue Natriumsaiz wird in 1 Liter Wasser gelöst, mit verdünnter Essigsäure bis zum Farbumschlag versetzt Das entstandene 2-(«-Cyanbenzyl)-3-nitro-6-chlor-pyridin kristallisiert rein aus; F. 165°C; Ausbeute 146 g.
Eine Mischung von 200 g 2-(«-Cyan-benzyl)-3-nitro-6-chlor-pyridin, 500 ml Aceton und 160 ml 30% Wasserstoffperoxydlösung wird unter Rühren bei 35—400C tropfenweise mit einer konzentrierten Kaliumhydroxydlösung (aus 75 g KOH und 50 ml Wasser) versetzt Das Zutropfen erfolgt gerade so rasch, daß ein Farbumschlag noch nicht erfolgt Sofort nach einem bleibenden Farbumschlag, der das Ende der Reaktion anzeigt, wird gekühlt, von der abgeschiedenen kristallinen Substanz abgesaugt Diese Substanz, deren Menge zwischen 30 und 40 g schwanken kann, ist das 2-Benzoyl.-3-nitro-6-chlor-pyridin, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird; F. 1060C. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf das 2-Benzoyl-3-nitro-6-hydroxy-pyridin in einer Menge zwischen 120 und 140 g ausfällt; F. 2110C.
Diese Hydroxyverbindung wird durch Chlorieren ebenfalls in das gewünschte 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin überführt. Hierzu rührt man 190 g 2-Benzoyl-3-nitro-6-hydroxy-pyridin in einer Mischung von 200 ml Phosphortrichlorid, 500 ml Phosphoroxychlorid und 190 g Phosphorpentachlorid 4 Stunden bei 72° C. Dann werden die Phosphorhalogenide im Rotationsverdampfer im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 1 Liter Chloroform aufgenommen, mit Eiswasser, zweimal mit verdünnter Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 145 g; F. 1060C.
110 g reines 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlor-pyridin werden in 500 ml Dioxan bei 60 bar und 200C an 30 g Raney-Nickel katalytisch hydriert. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum auf etwa ein Drittel eingeengt, auf 50C abgekühlt, das auskristallisierte 2-Benzoyl-3-amino-6-chlor-pyridin nach einer Stunde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 78 g; F. 159° C.
Beispiel 2
2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]-diazepinon-(6)derin Beispiel 1 angegebenen Formel
15 ml Bromacetylchlorid werden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 33 g 2-Benzoyl-3-amino-6-chlorpyridin in 200 ml Dioxan unter Zusatz von 11,5 g Pyridin gerührt. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen, und
anschließend werden 24 g der erhaltenen Zwischenverbindung ^-öenzoyl-S-bromacetylamino-e-chlorpyridin, F. 130° C Ausbeute 38 g) in 900 mi 12% methanolischer Ammoniaklösung gelöst und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene gedampft,,der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die trockene Lösung wird mit 6n isopropanolischer Salzsäure angesäuert und mit Benzin bis zur Trübung versetzt Das auskristallisierende Hydrochlorid wird nach 2 Stunden abgesaugt, in Methanol gelöst und mit Ammoniak die Base hergestellt, die beim Zusatz von Wasser auskristallisiert; Ausbeute 10 g; F. 198-2000C.
Beispiel 5
2-Chlor-9-pheny!-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fI1,4]-diazepinon-(6)-8-oxid
H Il
N-C
Cl
CH,
C=N
Das aus 46 g 2-Benzoyl-3-amino-6-chlor-pyridin und 70 g Hydroxylaminhydrochlorid erhaltene 2-Oximinobenzoyl-3-amino-6-chlor-pyridin (Rohprodukt) wird in 400 ml Essigsäure gelöst und 32 ml Chloracetylchlorid werden zugefügt Man läßt 2 Tage stehen, dann wird Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet und weitere 3 Tage stehengelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung gründlich mit Wasser und anschließend mit eiskalter Soda-Lösung gewaschen. Dann wird mit Natriumsulfat getrocknet und auf 150 ml eingeengt und Petroläther (40 bis 700C) bis zur Trübung zugefügt Nach 2 Stunden werden die abgeschiedenen Kristalle des S-Aza-ö-chlor^-chlor-methyM-phenylchinazolin-3-oxyds abgesaugt (Ausbeute 23 g; F. 146"C). 6,5 g hiervon werden nun zu einer Mischung von 8 g
Natriumhydroxyd, 20 ml Wasser und 100 ml Äthanol bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach einstündigem Rühren wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure schwach angesäuert. Die auskristallisierende Verbindung wird abgesaugt und aus Äthanol umkristal-
6J lisiert;Ausbeute4,5g;F.215°C.
Herstellung des Ausgangsproduktes
Ein Gemisch von 46 g 2-Benzoyl-3-amino-6-eh1orpyridin, 70 g Hydroxylaminhydrochlorid. 100 ml Pyridin bi und 400 ml Äthanol wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Die Mischung wird im Vakuum von Lösungsmitteln befreit, wobei das Reaktionsprodukt als Sirup anfällt. Dieses wird direkt weilerverarbeitet.
230 233/62
Beispiel 4
2-Chlor-7-methyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)
Beispiel 6
2-Chlor-9-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fIl,4]diazepinon-(6)
Cl
N-C = O
NCH —CH3
C=N
15
Eine Mischung von 26 g 2-Benzoyl-3-amino-6-chlorpyridin, 28 g Benzyloxycarbonyl-dJ-alanin, 28 g Phosphorpentachlond und 500 ml Äther wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt Dann wird zur Trockene gedampft und der sirupöse Rückstand (50 g) mit einer Lösung von 70 g Bromwasserstoff in 200 ml Eisessig wie in Beispiel 1 angegeben behandelt Das aus der ammoniakalischen Lösung anfallende Produkt ist teilweise cyclisiert und wird durch dreistündiges Rühren ir. 200 ml siedendem Toluol unter Zusatz von 3 ml Pyridin unter Wasserabspaltung zu Ende cyclisiert Die gewünschte Verbindung kristallisiert aus der Toluollösung aus und wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert; Ausbeute 26 g; F. 182" C.
Zu einer Mischung von 34 g 2-o-Chlorbenzoyl-3-amino-6-chlorpyridin, 27 g Benzyloxycarbonylglycin und 300 ml Dioxan gibt man unter Rühren 27 g Phosphorperitachlorid in Portionen. Die Temperatur steigt von 27 auf 370C an. Man rührt eine Stunde weiter und fügt dann allmählich 800 ml Petroläther zu der Mischung. Nach dem Animpfen kristallisieren 50 g der 3-N-Benzyloxycarbonyl-Zwischenverbindung aus. 20 g hiervon werden nun in 70 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wie in Beispiel 1 umgesetzt. Das aus der ammoniakalischen Lösung anfallende Produkt enthält noch eine größere Menge der offenen Vorstufe und wird deshalb vollständig durch dreistündiges Rühren in 200 ml siedendem Toluol unter Zusatz von 3 ml Pyridin unter Wasserabspaltung cyclisiert. Die reine Verbindung kristallisiert in reiner Form aus der Toluollösung aus; Ausbeute 10 g; F. 2010C.
Beispiel 5
2-Chlor-7-isopropyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido-[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)
CH-CH(CHj)2
Eine Mischung von 26 g 2-Benzoyl-3-amino-6-chlorpyridin, 30 g Benzyloxycarbonyl-dj-valin, 25 g Phosphorpentachlorid und 400 ml Äther wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird zur Trockene gedampft und der sirupöse Rückstand (40 g) mit einer Lösung von 50 g Bromwasserstoff in 160 ml Eisessig analog Beispiel 1 behandelt. Aus der ammoniakalischen Lösung fällt eine sirupöse Base aus, die nach dem Dünnschichtchromatogramm zum Teil noch aus der uncyclisierten Vorstufe besteht. Diese Base wird dann durch dreistündiges Rühren in 200 ml siedendem Toluol unter Zusatz von 3 ml Pyridin unter Wasserabspaltung zu Ende cyclisiert. Die gewünschte Verbindung kristallisiert aus der Toluollösung aus und wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert; Ausbeute 14 g; F. 225 bis 2260C.
Beispiel 7
2-Chlor-9-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-f]-[l,4]diazepinon-(6)-8-oxid
40
45
50 Etwa 70 g 2-(o-Chlorbenzoyloximino)-3-amino-6-chlorpyridin (Rohprodukt) werden in 400 ml 99% Eisessig gelöst und 45 ml Chloracetylchlorid zugefügt Dann wird Chlorwasserstoff-Gas eingeleitet, wobei allmählich 2-(o-Chlorbenzoyloximino)-3-chloracetylamino-6-chlorpyridin auskristallisiert (Ausbeute 53 g; F. 134 bis 1380C). 36 g dieser Verbindung werden nun in 150 ml 70prozentigem Äthanol gelöst und unter Rühren und Eisbadkühlung 40 g 50prozentige Kalilauge hinzugefügt. Man läßt 30 Minuten bei 200C reagieren. Die klare Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und mit 100 ml Wasser versetzt. Der weiße kristalline Niederschlag wird abgesaugt, Mit Isopropanol nachgewaschen und aus Dioxan/Benzin umkristallisiert; Ausbeute: 14 g; F.24Ibis243°C.
Die Oximin-Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 70 g 2-(o-Chlorbenzoyl)-3-amino-
6-chlorpyridin (Herstellung analog der Vorschrift, die bei Beispiel 1 angegeben ist), 30 g Hydroxylaminhydrochlorid und 200 ml Pyridin werden 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Es werden weitere 30 g Hydroxylamin-hydrochlorid zugefügt und weitere 20 Stunden gerührt Dann wird das Pyridin in einem Rotationsandampfer abgedampft, der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen, und die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird kurz getrocknet, mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird kurz getrocknet, die gewünschte Substanz kristallisiert zum Teil aus der trockenen Lösung aus. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand unmittelbar weiter umgesetzt
Beispiel 8
2-Chlor-5-methyl-9-(o-fluorphenyi)-5,6-dihydr&-
7K-pyrido-t23-f[l,4]diazepinon-(6)
Eine Mischung von 25 g 2-o-Fluorbenzoyl-3-N-methyl-amino-6-chlorpyridin (Herstellung analog wie bei Beispiel 1 beschrieben), 30 g Benzyloxycarbonylglycin, 100 ml Dioxan und 30 g Phosphorpentachlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann wird das Lösungsmittel im Vakuuin abgezogen und der Rückstand (61 g) in Portionen zu 500 ml 40% HBr-haltigem Eisessig gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Dann wird die Reaktionslösung mit 1,5 Liter Äther versetzt, der amorphe Niederschlag abfiltriert und unter Rückfluß in 500 ml Toluol und 100 ml Pyridin 4 Stunden am Wasserabscheider unter heftigem Rühren erhitzt. Danach wird vom Ungelösten abfiltriert Die Lösung wird zur Trockene im Rotationsverdampfer eingedampft Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um; Ausbeute: 22 g; F: 139° C.
Beispiel 9
2-Chlor-9-(o-Fluorphenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-f[l,4]diazepinon-(6)
Cl
CH,
C=N
60
Eine Mischung von 35 g 2-o-Fluorbenzoyl-3-amino-6-chlorpyridin (Herstellung analog wie bei Beispiel 1
20
beschrieben), 33 g Benzyloxycarbonylglycin, 500 ml Äther und 33 g Phosphorpentachlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand (55 g) analog der in Beispiel 6 beschriebenen Weise weiterbehandelt Das erhaltene Produkt wird aus n-Propano! umkristallisiert; Ausbeute:28 g; F: 195- 196°C.
Beispiel 10
2-Chlor-5-acetyI-7-acetoxy-9-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-r[1.4]diazepinon-(6)
CHOCOCH3
15
20
Eine Mischung vor, 23 g 2-Chlor-9-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-;H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)-8-oxid (Beispiel 7) und 120 ml Acetanhydrid wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dann wird in 700 ml Eiswasser eingegossen. Die auskristallisierte Substanz wird aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute: 15 g; F: 203 bis 2070C.
35
40
45
50
Beispiel 11
2-Chlor-7-hydroxy-9-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)
CHOH
55 300 g 30%ige Kalilauge werden bei 15°C unter Rühren zu einer Lösung von 110 g 2-Chlor-5-acetyl-7-acetoxy-9-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3- f[l,4]di-azepinon-(6) in 400 ml Äthanol gefügt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die klare Lösung wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt und mit 250 ml Wasser versetzt. Der sich abscheidende amorphe Niederschlag wird unter Aktivkohlezusatz abfiltriert. Das Fiitrat wird mit VIi Liter Wasser versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Aus Äthanol wird der Rückstand zweimal umkristallisiert; Ausbeute: 23 g; F: 200 bis 202°C.
Beispiel 12 2-Chlor-7-(3-carboxy-propionyIoxy)-9-(o-chlorphenvn-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fii.4]diazepinon-(6)
\ Ii HC-O-C-CH2-CH2-COOH
J g Natriumsalz des 2-'Chlor-7-hydroxy-9-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7 H-pyrido[23-fIl ,4]diazepinon-(6) (hergestellt aus einer äthanolischen Lösung der 3-Hydroxy-Verbindung mit der äquivalenten Menge Natriumäthylat-Lösung und Ausfällen des Natriumsalzes mit Äther), 0,7 g Bernsteinsäureanhydrid und 2 ml Dimethylsulfoxid wurden 20 Minuten auf dem Wasser-25
bad erwärmt, dann abgekühlt und mit 3 ml Wasser versetzt Die gewünschte Verbindung kristallisierte beim Reiben aus; Ausbeute 0,4 g; F. 170- 1710C
Aus der Mutterlauge konnten noch weitere 0,4 g Substanz erhalten werden, die aus Äthano'i/Wasser umkristallisiert wurde.
Beispiel 13 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]-diazepinon-(6)derin Beispiel 1 angegebenen Formel
3 g 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyridot2,3-f]-[l,4]diazepinon-(6)-8-oxid werden in 150 ml Methanol bei Normaldruck und Zimmertemperatur an 5 g Raney-Nickel hydriert. Das theoretische Wasserstoff-Volumen ist nach 90 Minuten aufgenommen. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum zur Trockene gedampft, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 2 g; F. 198° C.
Beispiel 14 2-Chlor-7-hydroxy-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)
Cl
HC-OH
C = N
Durch Erwärmen von 24 g 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)-8-oxid mit
160 ml Acetanhydrid (30 Minuten auf dem Wasserbad) erhält man nach dem Eingießen in 500 ml Wasser ein Gemisch aus 2-Chlor-5-acetyl-7-acetoxy-9-phenyl-:5.6-dihydro-7H-pyrido[2,3-f][1.4]diazepinon-(6) und 2-Chlor-7-acetoxy-9-phenyl-5,6-dinydro-7H-pyrido-
[2,3-f][l,4]diazepinon-(6). Dieses Gemisch wird mit 3 Teilen 30%iger Kalilauge und 4 Teilen Äthanol bei 15° C entacetyliert. Nach Ansäuern und Verdünnen mit b5 Wasser wird mit Chloroform ausgeschüttelt und der Chloroformrückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 11 g; F: 177°C.
Beispiel 15
2-Chlor-5-methyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fI1,4]diazepinon-(6)
Beispiel 17
2-Chlor-5-cyclopropylmethyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)
CH3 O
N-C
α—^x, Λ C"2
C=N
IO
15
20
Zu 20 g 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido-[2,3-f] [l,4]diazepinon-(6) in 120 ml trockenem Dimethylformamid werden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren portionsweise 2,5 g Natriumhydrid (80% in Weißöl) gefügt. Die Temperatur wird bei 25° C gehalten. Nach einer Stunde werden 15 g Methyljodid zugetropft, dann 1 Stunde bei 300C und 1 Stunde bei 400C nachgerührt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mehrmals mit Wasser und einmal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert; Ausbeute 11 g; F.154°C
Die Verbindung wird analog Beispiel 15 unter Verwendung von 23 g 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-f[l,4]diazepinon-(6) und 12 g Cyclopropylmethylchlorid hergestellt, Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule (Länge 60 cm. Durchmesser 5 cm, Laufmittel Chloroform) gereinigt, der Sirup der reinen Verbindung sodann in etwa 100 ml Äther gelöst und isopropanolische Salzsäure (6n) zugefügt, worauf das Hydrochlorid auskristallisiert; Ausbeute 5 g, F. 180-188° C.
40
Beispiel 18
2-Chlor-5-methyl-9-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-f[l,4]diazepinon-(6)
Beispiel 16
2-Chlor-5-allyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fIl,4]diazepinon-(6)
CH2-CH=CH2 O
-C \
C=NX
45
50
55
Die Verbindimg wird analog Beispiel 15 Verwendung von 20 g 2-Chlor-9-phenyl-5,fi-dihydro-7H-pvrido[23-f[l,4]diazepinon-(6) und 11 g ADylbromid hergestellt; Ausbeute 7 g; F. 94° C
10 g 2-CMor-9-{o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fIl,4]diazepinon-(6) werden analog Beispiel 15 methyliert Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Benzol versetzt, die Benzolschicht zweimal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet Beim Zusatz von 6n unter es isopropanolischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid aus. Dieses wird einmal aus Methanol/Ather und einmal aus Äthanol umkristaflisiert; Ausbeute 4 g; F. 204 bis 206°C(Zersetzung).
23)233/62
Beispiel 19
2-Chlor-5-methyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fI1.4]diazepinthion-(6)
CH3
N-C=S \
CH2 /
C = N
Cl-L
10
15
20
Beispiel 21
2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido-[2,3-f[l,4]diazepinthion-(6)
S H sf
N-C
C = N
Eine Mischung von 26 g 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6), 32 g Phosphor- pentasulfid und 150 ml Toluol werden unter Rühren 2 Stunden zum Sieden erhitzt Dann wird filtriert, die Lösung im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit dem Filterrückstand vereinigt und mit viel wäßrigen konzentriertem Ammoniak und Eis behandelt. Nach 30 Minuten Rühren wird abgesaugt. Das Produkt wird in Chloroform gelöst, über eine Aluminiumoxydsäule (Länge 60 cm, Durchmesser 5 cm, Laufmittel Chloroform) Chromatographien und das gereinigte durch Abdampfen des Chloroforms gewonnene Produkt aus Benzol umkristallisiert; Ausbeute 10 g; F. 158°C. Cl
Eine Mischung von 54 g 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6), 44 g Phosphorpentasulfid und 600 ml Toluol werden 2,5 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß gekocht Der körnige Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Chloroform durchgerührt, schließlich mit wäßrigem Ammoniak behandelt und nochmals mit Chloroform extrahiert. Aus den Extrakten kristallisiert nach dem Trocknen das Thion rein aus; Ausbeute: 30 g; F: 2020C.
Beispiel 22
2-Chlor-6-acethydarzino-9-phenyl-7 H-pyrido[2,3-f[l ,4]-diazepin
H H N-N-COCH3
N = C
CH,
C=N
40
Beispiel 20
2-Chlor-5-methyl-9-(o-chlorphenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fIl,4]diazepinthion-(6)
CH,
Eine Mischung -von 6 g Acetylhydrazin, 10 g 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-f][l,4]diazepinthion-(6) und 50 ml Dioxan wird 20 Minuten auf 50 bis 600C erwärmt Die gewünschte Verbindung kristallisiert dabei aus. Sie wird nach dem Erkalten abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 10g;F:176°C
50
55
60
Beispiel 23
2-ChloΓ-6-methylamino-9-phenyl-7H-pyrido[Z3-fTl.43-diazepin
NH-CH3
C=N
Bn Gemisch aus 40 g 2-Chtor-5-methyl-9-{o-cblorphenyi)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2!3-fIl,4]diazepinon-(6) und 29 g Phosphorpentasulfid wird nach Beispiel 19 in 200 ml Toluol umgesetzt und aufgearbeitet; Ausbeute: 12g;F:188bisl89°C
65 10 g 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2>3-f]-[l,4]diazepinthion-(6) werden in 200 ml 10%ige Methyl-
aminlösung 10 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Das gewünschte Produkt kristallisiert hierbei aus. Es wird abgesaugt und unter Verwendung von Aktivkohle aus Benzol umkristallisiert; Ausbeute: 5 g; F:214°C.
Beispiel 26
2-Chlor-5-methyl-7-acetoxy-9-(2-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-f[1,4]diazepinon-(6)
Beispiel 24
2-Chlor-5-j9-hydroxyäthyl-9-(2-fluor-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fI1.4]diazepinon-(6)
Cl
CH3
Ν —c'
s
c=n'
CH2
Cl
CH3 O
N-C
C = N
HC-OCOCH3
Zu einer Lösung von 27 g 2-Chlor-9-(2-fluor-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl ,4]diazepinon-(6) in
250 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei 25° 3 g Natriumhydrid (80% in Weißöl) in Portionen zugefügt Es wird 30 Minuten nachgerührt. Dann werden 9 ml Bromäthanol zugetropft und 7 Stunden bei 80 bis 90° C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft Der Rückstand wird mit 300 ml Äther und 200 ml 5% Natriumhydroxidlösung versetzt und geschüttelt Die Ätherschicht wird mehrmals verdünnter Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und zur Trockene gedampft Der kristalline Rückstand wird 2mal aus Äthanol umkristallisiert; F. 154-156-C; Ausbeute: 2U g.
Beispiel 25
2-Chlor-5-methyl-9-(2-chlor-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fI1.4]diazepinon-(6)-8-oxid
21 g 2-Chlor-5-methyl-9-(2-chlor-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,j-fIl,4]diazepinon-(6)-8-oxid werden in einem Gemisch von 33 ml Essigsäureanhydrid und 29 ml Eisessig 15 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Animpfen kristallisiert die gewünschte Substanz aus. Sie wird mit Eisessig, dann mit Wasser gewaschen; F. 178 bis 179'C: Ausbeute: 19,4 g.
Beispiel 27
2-Chlor-7-acetoxy-9-(2-chlor-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepionon-<6)
Cl
N-C
HC-OCOCH3
C=N
32 g 2-ChloΓ-9-(2-chloφheny^)-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fIl,4]diazepinon-(6)-8-oxid werden in einer Mischung von 450 ml Dioxan und 45 ml Dimethylformamid gelöst, dann unter Rühren bei 200C 33 g NaH (80% in Weißöl) zugefügt Die Temperatur steigt auf 34° C Darauf werden 28,4 g Methyljodid unter Rühren zugetropft und 30 Minuten bei 400C weitergerührt Die Mischung wird abgesaugt mit Eisessig sauer gestellt, im Vakuum eingedampft.Der Rückstand kristallisiert aus 300 ml Äthanol bei Zusatz von 50 ml Benzin. Die reine Substanz wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen; F. 2130C; Ausbeute:243 g-
In eine Mischung von 115OmI Essigsäureanhydrid und 1020 ml Eisessig werden bei 1000C unter Rühren
so 724 g 2-Chlor-9-(2-chIorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2ß-fJl,4jdiazepinon-(6)^8-oxid eingetragen. Dann wird die Lösung auf 1200C erhitzt Es erfolgt eine exotherme Reaktion, die Mischung gerät ins Sieden. Die Reaktion geht nach 15 Minuten zu Ende, danach wird die Mischung ohne Kühlung unter Rühren abkühlen lassea Die Substanz kristallisiert aus. Sie wird mit Wasser und Methanol gewaschen. F. 243°C (Z); Ausbeute: 646 g.
Beispiel 28
2-Chlor-9-(2-fluor-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-f[l,4]diazepinon-(6)-8-oxid
Das üxim des 2-(2-Fluor-benzoyi)-3-amino-b-chlorpyridins) (Rohprodukt), welches zuvor durch vierstündiges Kochen von 100 g 2-(2-Fluor-benzoyl)-3-amino-6-chlorpyridin und 170 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 450 ml Pyridin unter rühren und Rückfluß und üblicher Isolierung (Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum, Aufnehmen in 500 ml Chloroform, dreimaligem Ausschütteln mit Wasser und Abdestillieren des Chloroforms) als Öl hergestellt worden ist, wird in 400 ml warmem Eisessig gelöst und hierzu unter Rühren 90 g Chloracetylchlorid zugefügt. Eine exotherme Reaktion findet statt, die nach einer Stunde beendet ist. Danach läßt man die Mischung über Nacht stehen und dampft darauf am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockene. Der feste Rückstand (166 g) wird in 600 ml Äthanol aufgeschlämmt, dann unter Rühren 300 g Eis und 92,5 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser zugefügt Die Temperatur wird danach durch weiteres Zugeben von Eis unter +50C gehalten. Nach 30 Minuten wird die Lösung filtriert, das Filtrat unter Rühren mit 100 ml Eisessig versetzt und darauf Wasser bis zu beginnender Trübung zugefügt Man erhält auf diese Weise 95 g Rohsubstanz. Durch Urnkristallisation von 10 g aus Methanol/Aceton erhält man 4 g Reinsubstanz; F. 239-C; Ausbeute 48,8 g.
10 Diacetylderivat der gewünschten Verbindung. 30 g dieser Substanz (trocken) werden in 100 ml n-Propanol aufgeschlämmt. In der Kälte (0 — 5° C) wird eine Lösung von 3 g Natrium in 40 ml n-Propanol unter Rühren zugefügt; nach 15 Minuten wird mit 700 ml Wasser versetzt und mit Eisessig angesäuert. Die gewünschte Substanz kristallisiert heim Kühlen aus. Nach Stehen über Nacht wird sie abgesaugt und aus n-Propanol umkristallisiert; F. 177 bis 179°C; Ausbeute: 53,1 g.
Beispiel 30
2-Chlor-5-n-propyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)
20
n-C3H7
C = N
30 Zu 27,2 g (0,1 Mol) 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fIl,4]diazepinon-(6) in 200 ml trockenem Dioxan und 5 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Stickstoff bei 200C 4,5 g Natriumhydrid (57% in Weißöl). Die Temperatur steigt auf 300C, es entsteht eine klare Lösung. Man erwärmt dann auf 80-850C und tropft innerhalb von 2 Stunden 25 g n-Propylbromid zu; darauf wird noch 10 Stunden bei 85° C gerührt Die Reaktionsmischung wird auf 700 ml Wasser gegossen, worauf das Produkt auskristallisiert Es wird abgesaugt und aus Methanol 2mal umkristallisiert; Ausbeute: 17 g; F. 139- 142°C
Beispiel 29
2-Chlor-7-hydroxy-«)-{2-fluor-phenyl)-5,6-dihydro-7 H-pyrido[2>fI 1,4]diazepinon-(6)
45
50
Beispiel 31
2-Chlor-5-n-butyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7 H-pyrido[23-fIl ,4]diazepinon-(6)
n-C4H,
C=N
60
85 g 2-Chlor-9-(2-fIuor-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-f[l,4]diazepinon-{6)-8-oxid (Rohprodukt) werden in 130 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren auf 130° C erhitzt Eine exotherme Reaktion setzt ein. Diese ist nach 10 Minuten beendet Darauf wird die Mischung abgekühlt und auf Eis gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Sie besteht aus einem Gemisch von Mono- und Diese Verbindung wird aus 27,2 g 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fIl,4]diazepinon-(6) und 20 g n-Brombutan analog Beispiel 30 hergestellt: Ausbeute: 16,5 g; F. 108- 1100C
Beispiel 32
2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fIl,4l· dii^jrid (Formel wie Beispiel 3)
14 g 2-Chlor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-f]-[l,4]diazepinon-{6) werden in 250 ml Chloroform gelöst, dann unter Rühren bei 0 bis 5° C eine Lösung von 11 g m-Chlorbenzopersäure in 150 ml Chloroform zugetropft Die Mischung wird eine Stunde gerührt, dann über Nach tbei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man schüttelt mit 5% Natriumhydroxidlösung aus. Dieser Extrakt wird mit Eisessig angesäuert, worauf das Reaktionsprodukt auskristallisiert Es wird aus Äthanol umkristallisiert; F. 156 bis 158° C (als Monohydrat, nach Entwässerung bei 215° C); Ausbeute: 11 g. Die Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 3 gewonnenen Verbindung.
20
25
Beispiel 33
2-Chlor-9-(o-chlor-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido-
[23-f[l,4]diazepinon-(6) (Reduktion des N-Oxids)
(Formel wie Beispiel 6)
20 g 2-Chlor-9-(o-chlor-phenyI)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-f[l,4]diazepinon-(6)-8-oxid in 250 ml Dioxan werden mit 5 g Raney-Nickel bei 50 bar und 500C hydriert Aus der filtrierten Hydrierlösung wird das Reaktionsprodukt mit Wasser gefällt und zweimal aus n-Propano! umkristallisiert; Ausbeute: 9 g; F. 2000C.
Beispiel 34
2-Brom-5-methyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)
Zu einer Lösung von 32 g 2-Brom-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6) in 300 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur 3,5 g Natriumhydrid (80% in Weißöl). Nach 15 Minunten fügt man 16 g Methyljodid hinzu und rührt dann eine Stunde bei 40°C. Die Lösung wird im Vakuum auf 50 ml eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt, und das kristalline Produkt aus Äthanol umkristallisiert: Ausbeute: 19 g; F. 148-1500C.
Beispiel 35
2-Chlor-5-allyl-9-(o-chlor-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyridot23-f[l .4]diazepinon-(6)
40
45 Unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren werden zu einer Lösung von 31 g 2-Chlor-9-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl ,4]diazepinon-(6) in 120 ml trockenem Dimethylformamid 2,5 g Natriumhydrid (80%ig in Weißöl) in Portionen bei 25° C zugefügt Nach 1 Stunde werden 10 ml AUylbromid zugetropft und die Mischung 1 Stunde bei 30° C und sodann 1 Stunde bei 400C gerührt Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösung eingedampft Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird durch Lösen in Aceton und Zufügen von isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, welches bei 200 bis 2020C (Z) schmilzt; Ausbeute: 20 g (Z bedeutet die Substanz schmilzt unter Zersetzung).
Beispiel 36
2-Chlor-5,7-dimethyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fI 1,4]diazepinon-(6)
CH,
Diese Verbindung wird aus 13 g 2-Chlor-7-methyl-9-
phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6) und 8 g Methyljodid analog Beispiel 35 erhalten. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert; Ausbeutet g; F. 132-134° C.
Beispiel 37
l-2-Chlor-5,7-dimethyl-9-phenyl-5,6-dihydro-
7H-pyrido[2,3-fIl ,4]diazepinon-(6) (Formel wie Beispiel 36)
Die Verbindung wird aus 11 g l-2-ChIor-7-methyl-9-
b5 phenyl-9-phenyl-5,(i-dihydro-7H-pyrido[2,3-fI1,4]diaze pinon-(6) und 8 g Methyljodid analog Beispiel 36 erhalten. Das Rpaktionsprodukt wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert; F. 143- I44°C; Ausbeute: 7 g.
230 233/62
Beispiel 38
2-Chlor-5-allyl-7-acetoxy-9-(o-chlor-phenyI)-5,6-dihydro-7H-pyrido[23-fIl,4]diazepinon-(6)
CH2-CH=CH2 O
Cl
N-C
CH-O-COCH3
C=N
24 g 2-Chlor-5-allyl-9-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)-8-oxid werden in einem Gemisch von 29 ml Eisessig und 33 ml Essigsäureanhydrid 15 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt Nach Abkühlen und Animpfen kristallisiert die gewünschte Substanz aus. Sie wird mit Eisessig, dann mit Wasser gewaschen; Ausbeute: 20 g; F. 176-177°C
Beispiel 39
2-Brom-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido-[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)
CH2
Autoklav 5 Stunden auf 100 bis 1200C erhitzt Die Reaktionslösung wird zur Trockne gedampft, der Rückstand mit Aceton ausgekocht, und das Produkt aus dem Acetonextrakt mit Wasser ausgefällt Ausbeute: 161g.
50 g des so erhaltenen 2-Benzoyl-3-nitro-6-aminopyridins werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst, unter Rühren bei 0° 125 ml 47% wäßrige Bromwasserstoffsäure zugefügt, dann unter Rühren bei 0° eine Lösung
ίο von 20 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugetropft Es wird eine Stunde bei Zimmertemperatur und eine Stunde bei 60 bis 700C gerührt Dann wird auf 2,5 Liter Wasser gegossen, mit Chlorofrom extrahiert, die Chloroformlösung mit Natronlauge und Wasser gewa sehen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus Alkohol-Benzin umkristallisiert (F. 98- 1000C). 45 g des so erhaltenen 2-Benzoyl-3-nitro-6-brompyridin werden in 450 ml Dioxan gelöst und an 10 g Raney-Nickel bei 50 bar und 60 bis 700C hydriert. Die Lösung wird nitriert, auf 150 ml eingeengt und mit Wasser gefällt; Ausbeute: 35 g 2-Benzoyl-3-amino-6-brom-pyridin.
B e i s ρ i e I 40
2-Fluor-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido-
[23-f[l ,4]diazepinon-(6)
Die Verbindung wird aus 2-Benzoyl-3-amino-6-fluorpyridin analog Beispiel 39 erhalten; F. 218-2200C (aus
Äthanol).
Das 2-Benzoyl-3-amino-6-fluor-pyridin kann zum Beispiel in analoger Weise, wie bei Beispiel 39 beschrieben, durch Diazotierung von 2-Benzoyl-3-nitro-6-amino-pyridin in wasserfreier Flußsäure und anschlie- ßendem Erwärmen auf 30 bis 400C erhalten werden (Ausbeute: 10 g). Anschließend wird die Nitrogruppe, wie unter Beispiel 39 beschrieben, zur Aminogruppe reduziert
In einer Mischung von 300 ml Chloroform und 400 mi Äther werden 30 g N-(Benzyloxycarbonyl)-glycin gelöst, dann unter Rühren 30 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren fügt man 35 g 2-Benzoyl-3-amino-6-brompyridin (Herstellung siehe unten) hinzu. Nach einer Stunde wird ein flockiger Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit einem Liter Benzin versetzt. Das auskristallisierte Zwischenprodukt (2-Benzoyl-3-[N(benzyIoxycarbonylamino-acetyl)-amino]-6-brompyridin; 43 g) wird nach Trocknen unter Rühren bei Zimmertemperatur in 200 ml einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig (40%) eingetragen, wobei lebhaft CO2 entwickelt wird. Nach einer Stunde wird mit viel Äther gefällt, der Niederschlag abgesaugt Dieser Niederschlag wird mit 200 ml Methanol verrührt und auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt Dann wird wäßriger Ammoniak bis zur basischen Reaktion zugesetzt, worauf eine klare Lösung entsteht Nach kurzem Rühren beginnt das Reaktionsprodukt auszukristallisieren, darauf wird noch 1 Liter Wasser zugefügt. Nach einer Stunde wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und einmal aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute: 11 g; F. 202 - 2040C.
Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt erhalten: 180 g 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin in einer Lösung von 80 g Ammoniak in 1 Liter Äthanol werden im
Beispiel 41
l-2-Chlor-7-methyl-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-F[l ,4]diazepinon-(6)
CH-CH3
Eine Mischung von 11,6 g 2-
pyridin, 11,15 g N-Benzyl-oxycarbonyl-1-alanin, 12 g Phosphorpentachlorid und 500 ml Äther wir eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird zur Trockne gedampft und der sirupöse Rückstand (50 g) mit einer Lösung von 70 g HBr in 200 ml Eisessig wie in Beispiel 1 angegeben behandelt. Das aus der ammoniakalischen Lösung anfallende Produkt ist teilweise cyclisiert und wird durch dreistündiges Rühren in 200 ml siedendem Toluol unter Zusatz von 3 mi Pyridin unter Wasserabspaltung zu Ende cyclisiert. Die gewünschte Verbindung kristallisiert aus der Toluollösung aus und wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert; Ausbeute: 4,5 g; F. 113-116° C.
■φ
Beispiel 42
2-Chlor-6-acethydrazino-9-(o-chIor-phenyl)-7H-pyrido[23-fIl,4]diazepin
H H
N-N-COCH3
Eine Mischung von 6 g Acetylhydrazin, 10 g 2-Chlor- kristallisiert dabei aus. Sie wird nach dem Erkalten
9-(o-chIor-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fXl,4]dia- abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute:
zepin-thion-(6) und 50 ml Dioxan wird 20 Minuten auf 50 20 10 g; F. 196 -198° C.
bis 6O0C erwärmt Die gewünschte Verbindung
Beispiel 43
2-Chlor-9-(o-methyl-phenyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepinon-(6)
CH3
Ausgehend von 9,5 g N-Benzyloxycarbony'glycin und 40 Wasserabscheider 9 Stunden lang gekocht Die Lösung
11 g 2-(o-Methyl-benzoyl)-3-amino-6-chlorpyridin wird wird eingeengt, der Rückstand in wenig Aceton gelöst,
analog Beispiel 1 verfahren. Das durch Äther gefällte mit ätherischer Salzsäure das HCI-SaIz ausgefällt und
HBr-SaIz der offenen Glycylverbindung wird mit 10 ml dieses aus Methanol/Äther umkristallisiert; Ausbeute:
25% Ammoniak, 5ml Pyridin und 60ml Toluol am 5,3g(51,5%);F.desHydrochIorids214-220°C.
Beispiel 44
2-Chlor-6-hydrazino-5-(o-chlor-phenyl)-7H-pyrido[2,3-fIi,4]diazepin
In eine Mischung von 20 g Hydrazinhydrat in 100 ml b5 Eiswasser gekühlt. Das Reaktionsprodukt fällt nach
Methanol trägt man unter Rühren 11 g 2-Chlor-9-(o- einiger Zeit aus. Es wird abgesaugt und mit Methanol
chlor-pheriyl)-5,6-dihydro-7H-pyrido[2,3-fIl,4]diazepin- gewaschen. Es kann nicht umkristallisiert werden;
thion-(6) ein. Die Reaktionsmischung wird leicht mit Ausbeute: 3 g; F. 238 -240°C.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido-[23-f] [Mjdiazepindsrivate der allgemeinen Formel
IO
15
20
Ri ein Halogenatom,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine durch eine aliphatische Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen acylierte Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgmppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Z ein Stickstoffatom oder die Gruppe NO und
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Alkyliminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen «o oder eine gegebenenfalls durch eine aliphatische Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Hydrazongruppe bedeutet, wobei die Gruppierung — NH — C( s A) — auch in der tautomeren Form -N=C(AH) - vorliegen kann,
und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
55
(Π)
60
worin Ri, R2 und R» die oben angegebene Bedeutung haben und R« auch eine Schutzgruppe für die Aminognippe sein kann und W ein Sauerstoffatom
65 oder die Gruppe =NH oder =NOH bedeutet, mit eiaer Verbindung der allgemeinen Formel
A'
R5- C-CHR3- X
worin R3 die oben genannte Bedeutung hat, A' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkyliminogfuppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Rs eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppe, -?ine Aminogruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe ist und X eine gegebenenfalls eine Schutzgruppe tragende Aminognippe oder ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls unter Zusatz säurebindender Mittel, oder, falls W ein Sauerstoffatom und X ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Ammoniak oder einem Ammoniak-Derivat kondensiert und eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
CHR3
(IV)
gegebenenfalls in Gegenwart saurer oder basischer Kondensationsmittel cyclisiert, gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Reaktionsprodukte nochmals in einem alkalischen Medium behandelt und/oder gegebenenfalls noch vorhandene Schutzgruppen alkalisch, sauer oder hydrierend abspaltet, und gegebenenfalls anschließend in erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, in 5-Stellung, eine gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einführt und/oder in erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, in 7-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einführt oder in erhaltene Verbindungen, in denen R3 ein Wasserstoffatom ist, in 7-Stellung entweder durch Oxydation oder durch Umlagerung der entsprechenden N-Oxyde eine Hydroxygruppe einführt oder in Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A ein Sauerstoffatom ist, das Sauerstoffatom gegen ein Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine aliphatische Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Hydrazongruppe oder eine Alkyliminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen austauscht oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z ein Stickstoffatom bedeutet, zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z die Gruppe NO ist, durch chemische De-Oxygenierung oder katalytische Hydrierung in Verbindungen, in denen
Z ein Stickstoffatom ist überführt oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel I in den Resten R3 und/oder A enthaltene Acylgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
10
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2364636C2 (de) * 1973-12-24 1982-11-04 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-6-chlor-3-nitro-pyridinen
DE3067662D1 (en) * 1980-01-16 1984-06-07 Lacer Sa New 2-halo-pyridines, their production and pharmaceutical compositions
JPS60132610A (ja) * 1983-12-20 1985-07-15 Japan Organo Co Ltd 汚泥脱水装置
JPS6219221A (ja) * 1985-07-16 1987-01-28 Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd 原液中の微細粒子を除去する濾過方法と濾過装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) * 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3523939A (en) * 1967-07-03 1970-08-11 Hoffmann La Roche 5-(2,6-disubstituted phenyl)-1,4-benzodiazepines and methods for their preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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