DE2259471A1 - Neue 6-aza-3h-1,4-benzodiazepine - Google Patents

Neue 6-aza-3h-1,4-benzodiazepine

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Description

DEUTSCHE GOLD« UND SILBER-SCIIEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER 6 Frankfurt/Main, Weissfraueiistrasse 9
Neue 6-Az;a-3H~1 ,^-benzodiazepine
Die Erfindung betrifft neue , 6-Αζέι«3Η-Ί , 4~benzodiazepine und 6~Aza-»1 s 2~di.b.ydro«3K"'1 ,-^—benzodiazepine der allgemeinen ForniGl
CH»R,
worin die Symbole
ein Hai ο ge η atom,
und R,, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogenatoine, die ΐχ-ifluormethylgruppe, die Nitrogx-uppe, die Nitrilgruppe, die* Hydroxyniedermolekulare AlkyJtgruppen oder .
niedermolekulare Allccxyä^^Ppei
VasserstoffatoiHf oine Hydroxygruppen eine durch aliphiitiscJis Mono- oder Dicarbonsäuren mit 2 bis C C-Atomen acylierte Hydroxygruppe, eine niedrigmolekiilure Alkoxygr^ppe, eine niedrig-molekulare Alkv-lÄ-1-αρ»«; ftirie Benzyl gruppe, eino niedrissiolekulare aliphatischö Acylgruppej eine Carboxygruppa
BAD ORIGINAL
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oder eine niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe und
Z ein Stickstoffatom oder die Gruppe NO bedeuten und
Rr ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, · eine Cycloalkylgruppe aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe, eine Benzylgruppo,oine aliphatisch^ Acylgruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls am Stickstoff durch niedi'igmolekulare Alkylresto ein- odor zweifach substituierte Amlnoalkylgruppo mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wobei 2 Alkylreste zusammen reit dem Stickstoffatom auch einen 5-bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der auch ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann und
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe »NRr die Gruppe sNOTL·, die Gruppe «NH-NHR_ oder zwei Wasseret off atome bedeutet, wobei die Gruppierung -N(Rr)~C-(=A)- auch in der tautoraeren Fora -N=C(AlV)" vorliegen kann
und deren Salze.
Bei den Halogenatomen handelt es sich um Chlor, Fluor, Brom, insbesondere Chlor und Fluor. Bei den oben genannten niedrigmolekularen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl- und CarbaHüoxygruppen handelt es sich um solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis k Kohlenstoffatomen. Die Amlnoalkylgruppe kann aus 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bestehen und kann gerade oder verzweigt sein. Insbesondere
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bestellt sie aug 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bei den aliphatischen Acylgiaippen handelt es sich um solche mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere kommen die gesättigten Acylgrupen in Frage. Bei den Dicarbonsäuren handelt es sich insbesondere um solche mit 3 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5 C-Atomen, Beispiele hierfür sind Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure t Adipinsäure. Die Alkylgruppen als solche oder als Bestandteil anderer Gruppen können ebenfalls gerade oder verzweigt sein, Beispiele für die zuletzt genannten Bedeutungen sind: Methyl-*·. Äthyl, Isopropyl, Butyl, terte -Butyl, Hexyl, Isobutylj Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexyl-propyl, Cyclopi^opyl-methyl, C3rclohexylpent3rlJ Methoxy, Athoxy, IsopiOpoxy, But oxy, Isobiitoxy, tert«-Butoxy, Amyloxy, Hexyloxy, Oxyäthyl, Oxypentyl, Dimethylamino, Diäthylamino, Dibutylaniino, Carbmethoxy, Carbäthoxy, Carbpropoxy, Cax*bpent« oxy, Acetyl, Propionyl, Butyi^yl, Pentanoyl, Isovaleroyl, Isobutyryl, Cyclobutylmethyl, Allyl, Butenyl-(2), Piperidinoäthylj
Zuciltzliche Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zum Beispiel: 3-Phenyl-6~aza-7-.fluor-1,2-dihydro-3H-1,hbenzodiazepinon-(2); 5-Phenyl-6-aza-7-brom-1,2-dihydro-3H™ 1 t 4-benzodiaKepinon-· (2) ; ^-Ph.enyl-S-a.za-^-fluoT-i t 2-dihydro-3H-1 ,4-benzodiazepinon-(2)-4-oxid; 5-(o-Trifluormethylphenyl)·- 6-aza-7-chlox*-1 , 2-dih3^dro-3H-1, 4-benzodiazepinon- (2) j 5-(p~Fluorphenyl)-o-aza-Y-brom-if 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) ; 5~(o-Bi*omphenyl)-6-aza~7-t)rom-1, 2-dihydro-3H-1 f^- benzodiazepinon-(2); 5-(m-Nitrophenyl)-6-aza-7-chlor-1 t2-dihydro->3H-l , 4-bensodiazepinon·" (2) ; 5- (p-Hydi-oxyphenyl)~6~ aza-7-chloi'-1 ,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon»(2)} 5-(2*f h*-Dihydroxyphenyl)-($-aza-7-fluor~1,2-dihydro-3H-1j4-benzodiaizepinon-(2); 5-(p-Butylphenyl)-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3Η-Ί , ^-benzodi-azepinon- (2) ; 5~ (2 ·, 4 · -dimethylphenyl)-6-aza-7-ch.lor-1, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazpinon-(2) ; 5-(P*"1110*!1-oxyphenyl)-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1 , 4-benzodiazepinon°-(2) 5-(p-nexylphenyl)-6-aza-7-chlor-1 t 2-dihydro-311«1,4-benzodiaze~ pinon-(2)5 1-Caproyl~3~caproxy-5-phenyl~6-aza-7-chior-1,2-
SAD ORiGIWAL
mL 30902 Λ / 11 Π Ä
dihydro-3H-1f **-benzodiazepinon-(2)j 1-Malonyl-3-malonoxy-5-(o-bromphenyi)-6-aza-7-chlor-1t2-dihydro-3H-1,^-benzodiazepinon-1 (2) ; 1-Butyryl-3-but.yroxy-5-(phenyl)-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon; 5-(o-Cyanphenyl)· 6-aza-7-clilor-1 ,2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinon-(2) ; 5-(2~ Chlor-4-methylphenyl)-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,'+- benzodiazepinon-(2); 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1 ,4-benzodiazepintli±on-(2) .
Die erfi-ndungagemäßen Verbindurxgen haben i/ertvolle pharmako» dynamische Eigenschaften. BeispielsweisG besitzen sie psychosedative und insbeisondex^e anxiolytische Eigenschaften, Darüberhinaus ist auch eine antiphlogistischo Wirkung vorhanden.
Die Herstellung kann in an sich bekannter T/eise dadurch erfol' gen, daß man
a) eine Verbindung der Formel
R.
II
R2
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worin die Symbole R1 bis R_ die oben angegebene Bedeutung haben und W entweder ein Sauerstoffatom oder die Gruppe =NH bzw. =NOH bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ϊ ~ C - CHR2
worin Rj die oben genannten Bedeutungen hat, A ein Satierstoff- oder Schwefelatom, oder zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NRp. bedeutet und R„ eine Hydroxygruppen ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylraei^captogruppe, eine Aminogruppe oder eine niedrigmolelculare Alkylaminogruppe ist, das Strukturelenient -C(=A)R„ insgesamt auch eine Nitrilgruppe sein kann und X eine Aminogruppe oder ein Halogenatora bedeutet, gegebenenfalls unter Zusatz säurebindender Mittel kondensiert, wobei in Gegenwart von Ammoniak oder einem Ammoniak- Derivat gearbeitet wird, falls W = 0 und. Ji = Hai. ist* und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschließend, in einem alkalischen Medium behandelt oder
b) in einer Verbindung der Formel I eines oder mehrere, der Symbole R , Rr1 A und Z in andex'e der· Formel !.entsprechende Bedeutungen unnraxideli
und gegebenenfalls die nach den Verfahren a) oder b) erhaltenen Produkte durch aliphatisch^ Säuren beziehungsweise Säurederivate mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in 1-, 2- und/oder 3-Stellung acyliert.
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Das Verfahren a) erfolgt in den üblichen Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 und 200° C, vorzugsweise 20 bis 150° C. Insbesondere kommen polare Lösungsmittel wie Alkohole, DioJtan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und ähnlich in Betracht· Falls W=O ist, kommen zum Beispiel auch Mittel wie Pyridin und Chinolin in Frage. Gegebenenfalls ist der Zusatz saurer oder basischer Stoffe, wie zum Beispiel Piperidin oder aliphatischer Carbonsäuren zweckmässig. Falls X ein Halogenatom bedeutet, ist es zweckmässig, basische Stoffes die eine Säureabspaltung bewirken, zuzusetzen. Falls R_ eine Hydroxygruppe ist (in diesem Falle kann das Strukturelerrient ~(=Λ)Ϊ{_ beispielsweise eine Carboxygruppe darstellen) ist der Zusatz spezieller üblicher wasserabspaltender Mittel wie Dicyclohexylcarbodxxmid
zweckmässig, beziehungsweise erforderlich.
Falls Verbindungen der Formel III verwendet werden, worin A zwei Wasserstoffatome bedeutet, R_ Chlor oder Brom ist, die übrigen Symbole die bereits angegebene Bedeutung haben (falls X eine Aminogruppe bedeutet, ist diese vorzugsweise durch Schutzgruppen blockiert), kann das Verfahren beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Rr Wasserstoff und W Sauerstoff ist, R„, R„ und R. die angegebene Bedeutung haben, wird mit einem aliphatischen Säurehälogenid, -ester, -anhydrid oder -keten oder Benzoychlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid zwischen 0 »nd 150° C acyliert. Die erhaltene Verbindung wird nach Überführung in das Alkalisalz (durch Natriumhydrid, Natriumamid) mit einer wie oben angegebenen Verbindung der Formel III umgesetzt
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(zum Beispiel in einem nichtbasischen Lösungsmittel wie Dioxan, Ditnethylformamid oder Dimethylsulfoxyd zwischen 0 und 200° C) * Anschliessend kann die Acylgruppe, die am Stickstoffatom in 3~Stellung des Pyridinrings sitzt, in saurem oder basischem Medium abgespalten werden, wobei gegebenenfalls gleichzeitig Ringschluss zu Verbindungen der Formel I erfolgt.
Häufig kann das Verfahren a) auch so durchgeführt werden, dass die 3~s"tändige Aminogruppe der Formel II und/oder die Aminogruppe der Formel III (X = NH2) eine an sich bekannte Schutzgruppe trägt. Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderlich.
In vielen Fällen erfolgt die Abspaltung einer solchen Schutzgruppe bereits gleichzeitig mit der Cyclisierung.
Diese Schutzgruppen sind leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, .wie zum Beispiel den Benzylrest» Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH ) bei Raumternpex"atur oder auch kurzem Kochen abgec^palten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie die Benzylgruppe oder der Carbobenzoxyrest werden zweckmässig durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladium-katalysatoren, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel gegebenenfalls unter erhöhtem Druck abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betrachtt Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.
Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen beispielsweise in Frage; Benzylgruppe, CX-Phenylethylgruppe, im Benzolkern substi- ' tuierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe , die Carbobenzoxygr'uppe , die Carbobenzthicgruppe,
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die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie einfache Acylgruppen wie die Acetylgruppo, Formylgruppe, tert.-Butylcarboxygruppe usw. Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P.Greensteii und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y. I96I, John Viley u.Sons, Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 ff. verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (z.13. niedrigmolekulare) kommt in Frage.
Das Verfahren a) kann unter Umständen auch so durchgeführt werden, dass vor der eigentlichen Cyclisierung vorher die Zwischenstufe der Formel
IV
isoliert wird. Diese kann dann gereinigt oder so wie sie anfällt cyclisiert werden. Hierfür kommen Temperaturen zwischen -70 und 1500 C, vorzugsweise 0 bis I5O0 C, in Frage. Als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel kommen aussei· den oben angegebenen beispielsweise insbesondere in Betracht: Eisessig, nieder aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Essigsäureanhydrid, Polyphosphorsäuren aliphatische Äther, Chloroform und so weiter. Diese Cyclisierung kann gegebenenfalls unter Verwendung von sauren Kondensationsinitteln wie Schwefelsäure, Salzsäure,
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Bromwasserstoffsäure, Toluolsulfonsäure oder Polyphosphorsäure oder auch basischen Kondensationsmitteln wie Pyridin oder tertiären Aminen durchgeführt werden·
Falls X ein Halogenatoui ist, wird die Cyclisierung in Gegenwart von Ammoniak durchgeführt (beispielsweise auch flüssiges Ammoniak), wobei auch tertiäre, nicht quaternisierende Aiüine, beispielsweise sterisch behinderte Amine wie Diisdpropyläthylamin oder 1,8-Bis-(dimethylamine)-naphthalin, zugegen sein können. Die hier in Frage kommenden Halogenatome sind Chlor, Brom oder Jod. Anstelle von Ammoniak bessiehvmgsweise zusätzlich zu NH„ können beispielsweise auch andere Dei-ivate des Ammoniaks verwendet werden, die ein Halogenatom durch die Gruppe NHp ersetzen, beispiel&weise Urotropin;, Alkaliasaide oder Säureamide, bei denen der Säurerest eine übliche und wie oben angegebene Schutzgruppe darstellt, die leicht abspaltbar ist.
Falls Urotropin verwendet wird, kann das Vex-fahren beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Kochen in Chloroform (i/'2 bis 8 Stunden) und Spaltung der abgeschiedenen Urotropinverbinduiig mit wässriger oder wässrig-alkoholischer anorganischer Säure (HCl, H„SOk_) bei Temperaturen zwischen beispielsweise 20 und I50 C.
Werden Säureamide verwendet, empfiehlt sich die Verwendung von Kqndensationsmitteln wie Na.triura, Alkalihydride, Alkaliaraide (insbesondere solche des Natriums), Grignardverbindungen, Lithiumalkyle («butyl) oder in besonderen Fällen, wie bei Tosylainiden, auch schwächer basische wie K2C0„, gepulvertes NaOH oder Kalihydroxyd!. Als Lösungsmittel eignen sich hier vor allem Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, daneben aber auch Dioxan, Tetrahydrofuran^ Alkohole und Äther. Bei
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Verwendung von Säureamiden werden im allgemeinen aus der Zwlechenverbindung IV zunächst die Verbindungen der Formel IV erhalten, in denen X eine durch den entsprechenden Säurerest geschützte Aminogruppe ist. Die Cyclisierung erfolgt dann gleichzeitig mit oder nach Abspaltung der Schutzgruppe. Bei saurer Abspaltung der Schutzgruppe ißt es im allgemeinen möglich, die Verbindungen der Formel IV, in denen X die Aminogruppe ist, als Salz oder auch als Base zu isolieren.
Falls bei dem Verfahren a) eine Ausgangssubstanz der Formel II verwendet wird, bei der Rr eine Acylgruppe (siehe Seite 4, 1. Absatz) ist, so kann diese gegebenenfalls nach Beendigung der,Reaktion nach dem auf Seite 6, letzter Absatz bis Seite 7 angegebenen Bedingungen solvolytisch abgespalten werden; es ist aber auch möglich, falls es sich um eine rein aliphatisch^ Acylgruppe handelt, diese zur Alkylgruppe zu reduzieren (z.B. mittels komplexen Alkalihydriden wie LiAlHr).
Es kann vorkommen, daß bei der Cyclisierung gemäß dem Verfahren a) nicht der f-Ring, sondern teilweise oder ausschließlich die 6-Ringvarbindung der Formel
- CH - HaI(Cl oder Br)
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entstellt. In diesem Fall ist dann noch, eine anschließende Behandlung in einem alkalischen Medium erforderlich. Diese wird im allgemeinen in polaren Mitteln vie niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol, tertiärer Butylalkohol), Chloroform, Dioxan und so veiter bei Temperaturen avischen 0 bis I50 C durchgeführt. Als alkalisches Medium kommt beispielsweise in Betracht: Wässrige oder alkoholische, insbesondere methanolische oder äthanolische NaOII, KOII, gegebenenfalls im Gemisch mit den oben angegebenen Lösungsnri tteln; die- selben Reagentien in fester, gepulverter Form, ebenso Pottasche, sowie wässrige Lösungen von tert. Aminen, vor allem solchen, die nicht quaternisieren, wie Diisopropyl-methylainin. In Frage kommen ferner alkalische Ionenaustauscher in Säulenform oder in Suspension.
Bei dieser Ringerve it erung entstehen Vex'bindursgen, bei denen die Gruppierung
in der Formel I die folgenden Strukturen hat:
-N=G(OII)-, -NsC(NHR5)-, N=C(OR5)-, -N=C(NIIR5-NHR5) oder -N-C(NR5R )-
Bei der Ringerweiterung von Verbindungen der Formel V kann manchmal neben dorn gewünschten Diazepin auch die Verbindung entstehen, die aus der Verbindung der Formel V ohne Ringerweiterung durch Substitution dee Halogenatorns durch den jeweiligen Reaktionspartner gebildet vird. Die gewünschte
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Verbindung kann dann von diesen und gegebenenfalls auch anderen Nebenprodukten durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in an sich bekannter Weise getrennt werden«
Gemäß dem Verfahren b) können AziVbenzodiazepine der Foxmel I in geeigneter Weise substituiert oder weiter umgesetzt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin R„ ein Wasserstoffatom ist, in an sich bekannter Weise am Stickstoff alkyliert werden. Als Alkylierung ε ·- mittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel R Hal, ArSO2OR und SO2(OR,. )„ wobei Hai ein llalogenatom(insbesondcre Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest vie ζ. B. ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebenen Bedeutungen haben kann. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäurealkylester, niedere Dialkylsulfate und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion yird, gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und I50 C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Diinethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen.
Die Gruppe A in einer Verbindung der Formel I kann auf verschiedene Weise ausgetauscht werden. So kann, falls A = Sauerstoff ist, dieses Atom mittels Pliosphorpentasulf id
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durch ein Schwefelatom ersetzt werden. Diese Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, DioxanfPyridin oder Chlorkohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen 0 und I500 C. Die so erhaltene Schwefelverbindung (cyclisches Thioamid) kann wiederum in polaren Medien mit Alkylaminen der Formel NH_R„ reagieren (Bedeutung von R- wie oben angegeben), wobei Verbindungen der Formel I entstehen, in denen A die Gruppen =NH oder =NR,- bedeutet. Diese Re- . alcfcionen werden in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol oder überschüssigem Amin, bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C ausgeführt*
Verbindungen der Formel I, in denen Rl eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können beispielsweise auch auf folgendem "weg aus Verbindungen der Formel I 'in der R^ Wasserstoff ist und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden: Durch Alkylierung, Acylierung und Oxydation* Bei der Alkylierung erfolgt Umsetzung mit Estern der Formel HaIR1^ SO2(OR") oder ArSO3OR11 wobei Hai ein Halogenatoin, insbesondere Cl, Br oder J, Ar ein aromatischer Rest (insbesondere ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest) und R11 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist» Die Verfahrensbedingungen sind dieselben wie bei entsprechender Einführung des Restes R- (siehe Seite 10, Absatz 2).
Die Acylierung kann in inerten LÖsungs- bzw· Suspensions^ mitteln wie Dioxan» Dimethylformamid, Benzol, Toluol bei Temperaturen zwischen 0 bis 200° C erfolgen. Als Acylierungs* mittel kommen in Betracht: Ketene sowie Säurehalogenide,
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Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2 bis 6 C-Atomen beziehungsweise von Kohlensäurehalbesterhalogeniden mit 1 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder Natriumäthylat oder eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche mit niederen aliphatischen Alkoholen. Bei der Alkylierung und Acylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden "Verbindung I der Formel, worin Rr = H ist, eine Alkaliverbindung herstellt, indem man· sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall,
'. Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und I5O C umsetzt und dann das alkylierende oder acylierende Agens zufügt. Als Acylierungsmittel kann in diesem Fall auch Kohlendioxid dienen, wodurch Verbindungen der Formel I mit R^ s COOII erhalten werden.
Anstelle der angeführten Alkylierungs- und Acylierungsinittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel aticli: L.F. und Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und Vol. 2, Seite 471). Selbstverständlich können, in Verbindungen der Formel I vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden.
Durch Oxydation können z. B. Verbindungen erhalten werden, bei denen Rr eine Hydroxylgruppe ist. Hierzu werden Verbindungen der Formol I, in denen Rr ein Wasserstoffatom bedeutet, in inerten Lösungsmitteln wie verdünnter Essigsäure, Essigsäureäthylester, Aceton mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure oder einer anderen üblichen organischen Persäure umgesetzt. Die Temperaturen liegen hierbei vorzugsweise zwischen -10 und +70° C.
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Verbindungen der Formel I worin R^ die Hydroxygruppe ist, kann man auch dadurch erhalten, daß Verbindungen I, in denen Rk = H und Z = N—»0 ist, entweder in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Methanol-lfassergemischen, Dioxan-Methanolgemischen, Äthanol, etc. mit Alkali (zum Beispiel Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) oder in niederigmolekularen aliphatischen Säureanhydriden (zum Beispiel Acetanhydrid) gegebenenfalls in Gemisch mit anderen inerten Lösungsmitteln behandelt werden; dabei tritt eine Umlagerung ein, nach der das N-ständige Sauerstoffatom am benachbarten C-Atom eine Hydroxylgruppe bildet. Diese Umlagerung vollzieht sich bei Temperaturen zwischen 0 und I50 C, insbesondere bis 100° C.
Vorbindungen der Formel I, worin Z ein Stickstoffatom be~ dctitet, können in die entsprechenden N-Oxyde übergeführt werden. Die Reagentien und Bedingungen sind dabei analog denen der Hydroxylierung von Rr. Die Temperaturen liegen im allgemeinen etwas niedriger, vorzugsweise bei 0 und 50 C (bei Temperaturerhöhung setzt sonst die oben beschriebene Um-1agerung ein).
In Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe =N0 ist, kann das Sauerstoffatom durch katalytische Hydrierung» oder durch chemische De-Oxygenierung entfernt werden... Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung eignen sich zum Beispiel die üblichen metallischen Ilydrierungskatalysatoren, insbesondere Edelmetallkatalysatoren (Palladium/liohle, Platin) oder Raney-Nickel; Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkohole, die TemperatTireT) liegen zwischen 0 und 200° G (vorzugsweise zwischen 0 und 100° C). Gegebenenfalls kann unter Druck bis zu 50 atü gearbeitet werden. Zur chemischen De-Oxygenierung benutzt man vorzugsweise Phosphortrichlorid oder Dimethylsiilfoxyd in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und I5O0 C, vorzugsweise 0 bis 100° C0
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Verbindungen der Formel I, in denen A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, können auch durch Reduktion in solche Verbindungen der Formel I überführt werden, in denen A zwei Η-Atome bedeutet. Diese Reduktion kann zum Beispiel in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C durchgeführt werden. Als Lb'sungs- bzw. Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äthex^, Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff und,so weiter sowie Mischungen dieser Mittel miteinander. Vorzugsweise wird diese Reduktion durch katalytische Hydrierung vorgenommen. Als Katalysatoren kommen hierfür übliche feinverteilte Metallkatalysatoren wie beispielsweise Nickel (Raney-Nickel) oder Cobalt (Raney-Cobalt) in Frage. Die Katalysatoren können mit oder ohne Träger* eingesetzt werden. Es kann bei Normaldruck oder erhöhtem Druck gearbeitet werden.
Diese Reduktion der Keto- bzw. der Thiogruppe kann aber auch durch Metallhydride bzw. komplexe Metallhydride wie LiH, LiAlH^, Alkyiiborhydride, Natrium-triäthoxyaluminiumhydrid, Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat, erfolgen.
Basische Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt \fcrdon. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage.
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Enthalten die Verbindungen der Formel I saure Gruppen, so können sie auf die übliche Weise in ihre Alkali-, Ammonium- oder substituiertenAinmoniumalze überführt werden. Als substituierte Ammoniumsalze kommen insbesondere in Betracht: Salze von tertiären Alkylaminen, niederen Aminoalkoholen sowie bis- und tris-(Hydroxyalkyl)-aminen (Alkylreste jeweils mit 1 bis 6 G-Atomen) wie Triäthylamin, Aminoäthanol und Di(hydroxyäthyl)amin.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher ¥eise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden» Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die phai-mar zeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen
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pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aeroisolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
Beispielsweise kommen solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in Betracht, wdrin die Symbole R1 bis IV sowie A und Z die folgenden Bedeutungen haben:
R1: Chlor.
R2: Fluor, Chlor, CF„, CN oder Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, jeweils vorzugsweise in o- oder p-Stellung, Wasserstoff* insbesondere H, Fluor oder
Chlor, wobei o-Stellung bevorzugt ist» R_: Wasserstoff, darüberhinaus auch Fluor oder Chlor, wobei die o-Stellung bevorzugt ist,
R^: Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlerstoffatomen, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppe oder· die Carboxygruppe, insbesondere H odor die Hydroxylgruppe beziehungsweise die acylierte Hydroxygruppc R_: Die Benzylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, Isopxopylgruppe, Allylgruppe oder Butenyl-(2)-gruppe oder eine Oxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
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insbesondere 2 bis k Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Oxyäthylgruppe oder eine Dialkylaminoäthyl- oder Dialkylaminopropyl- oder Dialkylaminoisopropylgruppe oder eine Morpholinoalkyl- bzw. Piperidinoalkylgruppe, wobei die Alkylreste vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten (z.B.. Diäthylamiiioäthylgruppe, Morpholinoäthyl- oder Pipei-idinoäthylgruppe) oder die Cycloprop3'\Lmethyl-i Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclone xy !methyl gruppe, insbesondere H oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis h C-Atoraon, beispielsweise die Methylgruppe.
A: insbesondere Sauerstoff, darüberhinaus auch Schwefel oder zwei liasserstoffatome oder die Gruppe =NH, =NR,, oder -NH-NHRe1 oder in der tautomeren Form ztxsammen mit R-, -SR', -NIlR' oder ~N(R·),., wobei R' eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe ist.
Z: Stickstoff oder NO.
Besonders günstige Wirkung besitzen solche Verbindungen der Formel I, worin R1 Chlor* R„ und R„ gleich oder verschieden •sind und Wasserstoff, Fluor odei· Chlor vorzugsweise in o-Stellung bedeuten^ A ein Sauerstoff- und Z ein Stickstoffatom ist, Rl Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und R„ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe darstellt.
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Die bei den Verfahren a), b) und c) verwendeten Ausßangs verbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, beispielsweise auf folgendem Wege erhalten werden:
Verfahren a);
Eine Verbindung der Formel
I2 - CN VI oder
R2 ^
/^ \V ClI - CO0Ra
R3
(Ra = H oder niedere Alkylgruppe)
wird zunächst mit einer aktiven Alkaliverbindung, wie Natriumamidf Kaliumamid, Natriumhydrid, Natrium in feiner Vex^teilung, .in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid,
Benzol umgesetzt und dann die berechnete Menge 2,6-Dichlor-3-nitropyridin, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel unter Rühren und Stickstoffatomosphäre, eingetropft. In machon Ftillen erweist es sich als zweckmäßig, die Reihenfolge der Zugabe zu ändern, beispielsweise zu einer Lösung des Phenylessigsäure- beziehungsweise Beny.ylcyanidderivats und 2,6~Dichlor~3-nitropyridin die Alkaliverbindung zuzufügen, nie im allgemeinen exoLhex'in ablaufende Reaktion führt zttm Alkalisalz der Verbandung der Formel VIII
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VIII
Cy = CN oder C0„Ra (Ra = H oder niedere Alkylgruppe)
das stark blau bis violett gefärbt ist.
Nach Ende der Reaktion wird dieses abgesaugt, gewaschen, in Wasser gelöst und mit verdünntem Eisessig bis zum Verschwinden der Eigenfarbe versetzt. Die Verbindung der Formel VIII .kristallisiert gewöhnlich in ausreichender Reinheit aus. ·
Das 2-/l^Oi-Cyano-)-o-chlorbenKyl_7~3~nitro~6-chlorpyridin gewinnt man beispielsweise wie folgt:
Zu einer Lösung von 120 g o-Chlorbenzylcyanid in 1.5 1 Dioxan gibt man bei hlj C unter Rühren tind, Stickstoffatmosphäre, k-2 g Natriumhydrid (80 $ in ¥eißöl). Dann wird bei dieser Temperatur- k$ Minuten nachgerührt. Die Lösung Wird dann gekühlt und bei 20 bis 22° C l40 g 2,6~Dichlor~ 3-nitropyridin in 500 ml Dioxan innerhalb von 30 Minuten zügetropft« Man läßt drei Stunden bei dieser Temperatur nachreagieron. Das tiefgefärbte Natriumsalz wird abgesaugt, mit Dioxan gewaschen, in lasser/ Methanol 1:1 gelöst und verdünnte Essigsäure bis zum Farbumschlag zugefügt. Die gewünschte Verbindung kristallisiert aus, wird abgesaugt und -mit Methanol gründlich gewaschen. F. Ausbeute °-l £·
~ 175° C;
.Aus Verbindungen der Formel VIII können die entsprechenden 2-Benzoyl-3-nitro-6-chlorpyridin«Derivate (Formel JX.)
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2O -
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durch Oxydation hergestellt werden. Diese kann beispielsweise mit Selendioxyd in Dioxan oder Tetrahydrofuran bei bis I50 C erfolgen oder sie kann auch so durchgeführt werden, daß mit 30 $ Wasserstoffperoxydlösung bei Temperaturen unter 100° C, vorzugsweise 20 bis 50° C in Aceton-Wasser behandelt wird, wobei die stüchiometrisclie Menge einer wässrigen konzentrierten KOH-Lösung gerade so rasch zugetropft wird, daß noch kein Farbumschlag erfolgt. Bei letzterer Arbeitsweise wird gleichzeitig das 6-stäiidige Chloratom zu einem großen Toil hydrolytisch abgespalten. Man isoliert daher außer der gewünschten Verbindung auch die Verbindung der Formel IX worin R1 = OH ist. Letztere wird dann wieder in bekannter V/eise mit einem Gemisch von , PC1„/PC1_ chloriert, wobei das PC1„ die als Nebenprodukt entstandenen N-oxide gleichzeitig wieder de~oxygeniert. In den Verbindungen der Formel IX wird dann die Nltrogruppe katalytisch (mit Pd, Pt, Raney-Ni, in Alkoholen,Dioxan,Tetrahydrofuran zwischen 0 bis 60° C und 1 bis 50 atü) oder chemisch (mit LiAlH. oder Al/Hg/H„0, in Äther, Dioxan,Tetrahydrofχι-ran zwischen 0 bis 60 C zur Aminogruppe reduziert. Diese Aminogruppe kann nun nach den in der Anmeldung angegebenen Verfahren durch den Rqst R_ substituiert werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XIII
FO2
C = O
worin
= F oder Br ist,
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wird beispielsweise eine Verbindung der Formel IX. .mi"fc einer gesättigten, wässrig-alkoholischen Ammoniaklösung im Autoklav bei 100 bis 120° C einige Stunden (2 bis h) erhitzt und das dabei gebildete 6-Aminopyridin-derivat dann in bekannter Weise diazotiert und nach, den Bedingungen der Sandmeyerreaktion beziehungsweise modifizierten Sandmeyerreaktion in Gegenwart von Fluorid- oder Bromidionen und/oder entsprechenden Rupfer(l)-Salzen (CuBr, CuCl) oder auch Fluorborationen unter Erwärmen umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür ¥asser-Alkohol-Gemische, oder Gemische von Wasser, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, Zur Herstellung der Fluor-Derivate kann man auch die trockenen Diazoniumfluorborate thermisch zersetzen«
Verbindungen de** Formel XIII, in denen R1 ein Bromatom bedeutet, können auch aus Verbindungen der Formel XIII, in denen R1 = OH ist durch Bromierungsmittel wie POBr,,, PBxv oder SOBr , gegebenenfalls in einem inerten Mittel zwischen 20 und 200 C broraiert werden. Die Herstellung von Verbindungen der Formel XIII, liorin R1 = F ist, kann in modifizierter Weise auch dadurch erfolgen, daß man zu einer Lösung von Verbindungen der Formel XIII, worin R1 eine Arainogruppe bedeutet, in konzentrierter wässriger Fluorwasserstoffsäure, bei Temperatux-en zwischen 0 und 50° C allmählich NaNOp fügt, oder einen langsamen Strom von nitrosen Gasen einleitet.
Die Reduktion der Nitrogruppe sowie die anschließende Einführung von R- erfolgt in der bereits angegebenen Weise.
Verbindungen der allgemeinen Fox-mel II, worin W die Gruppe =NH oder =τΚΟΗ ist, kann man beispielsweise aus Verbindungen
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der Formel II, worin ¥ Sauerstoff ist und die übrigen Symbole R., R_, R„ und It- die bereits angegebene Bedeutung haben, dadurch erhalten, daß man mit Ammoniak beziehungsweise Hydroxylamin runsetzt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in polaren Löiuingsmittoln (aliphatisch^ Alkohole Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin, flüssiges Ammoniak), vorzugsweise zwischen 0 und 1J0 C, sowie gegebenenfalls unter Drucken zwische.i 1 und 100 atü.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ztir Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgeinäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen phax^raa« kologisch bzw. pharmazeutisch "wirksamen Stoffen. Die Herstellung· der Arzneimittel kann unter Verwendung* eier bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstöffe sowie sonstiger üblichere Träger« und Verdünnungsmittel erfolgen, .Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen z« Be solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Fharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen .bzw« angegeben sind: Ullinanns Encyklopäclie der technischen Chemie, Band 4 (l953)f Seite 1 bis 39; Journal of l3harmaceu~ tical Sciences f Band 52 (I963), Seite 918 u.ff«, I!'eVoCzetsch~ Lindonv/ald, Hilfsstoffe für Pharmazie und: angrenzende Gebiete; PhaxTii* ϊηά,ί Heft 2} 196l, Seite 72 ueffe; Dr. Ii, P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie f Kosmetik imd angrenzende Gebiete Cantor KG0 Aulendorf io Württ«,
Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzuckerj Pektin, Stärke» Tyioscij Talkum, Lycopodium, Iiies-elsäure, Milchzucker, Collu·« losedcrivate, Stearate, Emulgatox-on, pflanzliche Ölef V/asser» pharinaKeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Allf.oho.le und Polyglykole "ivie Polyäthylenglykole. sowie DerxA^ate hier-» -von, Dimethylsulfox3rd, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein™ oder mehrwertigen Alkoholen wie Clykolen, Glycerin, Dili thylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw«f die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbex'izoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glyeolfuroie, Dimethylacetamid, Lactaraide, Läctate, Ä tli3rl c arb ο na t e u sv,
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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH—Bereich von ca» 5-8 einzustellen.
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriuminetabi·- sulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybcnzooeäurceotoi- und ähnliche in Betracht.
Die pharmakologisehe und galenische Handhabung der ex\findungsgemäßen Verbindungen ei'folgt nach den; üblichen Standardinethoden. ■
Die Arzneimittel können cntcral, parenteral, oral, perlingual oder auch in Form von Sprays angewendet werden.
Insbesondere ist auch dei* Zusatz anderer Arzneimittel-Wirkstoffe, vor allem von ooronarerweiternden, spasiaolytischen, ulkusheilenden odor antihypertonischen Wirkstoffen möglich bzw. günstig.
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Die erfindungsgemäßer] Verbindungen zeigen beispielsweise im Kampftest von ..Maus en (spontane Aggressivität), wie auch nach der Elektro-Schock und Cardiazol-Schock-Methode, eine gute anxiolytische ( Tranquilizer)-
i Wirkung, sowie eine, gute spasmolytische Wirkung
Diese spasmolytische und anxiolytische Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Diazepara'
vergleichbar.
Die niedrigste, bereits
wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch, ist beispielsweise
1 mg/kg oral ( Elektro bzw. CardiaEol-Schoek) 1 mg/kg intravenös ( Kampftest)
I -
Als allgemeiner Dosisbereich für
Wirkung (Tierversuch vie oben) kommt beispielsweise
1 - 5o mg/kg oral
0*5-25 mg/kg sublingual 0.2 - 10 mg/kg intravenös
Indikationen für die.die..erfindungsgenäßen Verbindungen .in Betracht kommen: Erregung, Spannung, Angst, gesteigerte Keiz'-barkeit, psychoneurotische Störungen, Vegetative Dystonie und Brgan-Neurosen, ferner Schlafstörungen, Muskelspasmen (auch bei Erkrankungen aus dem rheumatischen Pormenkreis).
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Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischenl^ bis JQ Gewichtsprozent der erfindungp-.gemäßcn aktiven Komponente (n) .
J)io Verabreichung kann in Form von Tabletten^ Kapseln, Pillen, Drapeos, Zäpfchen, Salben, Gelees, Crcines, Pudcv, Liquida, Stäubepulyer oder Aerosolen ei-folgon. Als Liquida kommen z. IJ. in Frage; Ölige oder wässrige lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. .Bevorzugte Anwendungsf.ormen sind Tabletten, die zwischen .£•.'>. und ..1p. . rag oder lösungen, die zwischen P.».1.. - . .I...5S an aktiver Sub« tan?, enthalten.
In der Einheitsdosiü beträgt die Menge der erfindungsgemäßen aktiven Komponente beispj elswcdse bei oraler Verabrei-· chung ^. «rai'« ,bei intravenöser Verabreichung 9ϊν?.Ψζ-> jeweils berechnet 'auf die freie Base« Diese I1OuIc kann ein- biß inelmnal.s täglich verabreicht werden.
Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis .. p.«. Tabletten mit einem Gehalt von ..?.. mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis ..2.. mal täglich eine Ampulle von
empfohlen v/erden.
1 0 5
eine Ampulle von ..... ml Inhalt mit .;.".. mg Substanz
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Haus (ausgedrückt durch die ID 50 rag/kg^.Methode nach ~ Miller und Tainter: Proc« Sec« Exper, Biol. a. Hod. ££ (lP-Vi) ?.6ΐ) liefet beispielsweise bei oraler Applikation zwischen .£0,0,0. me/kß (beziehunijsv^cise oberhalb .PPP. iii£;/kg.
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakoloffiscJi aktiven Stoffen vcn-cnclet werden.
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a?
Beispiel 1
5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1 , 2-dihydro-3H-1 f 4~benzodJ.aK.epinon-(2)
21 g N-Bonzyloxvycarbunylslycin werden in hOO ml trockenem . Ätliex* airCgesohlaimnt tmd unter Rühren 21 β* Phosphorpenta« chlorid r/u {je setzt. Nachdem alles in. Löstm^' fjogongon ist, werden untox· Rühren 23 £J 2«Beixzoyl-3<-aJwino«6-chlor«"«j>yridin in 90 :sl Chloroform züge fügt und "2 Stunden bei Zitumertein« perattir gerühx'tj Wobei das 2«Benzoyl-3<"Z^"'(^:>ei:i2!Jr-^o:::ycar~ boriylfiin.ino-acetyl)-ainino/-6-clilor-pyridin ausfällt · Es wird abgesaugt und mit Äther gewaschen (Ausbeute 30 Si F* 130 C)» 105 g dieser Zwischenstufe werden nun in Portionen zu,einer Lösung von 100 g Bromwasserstoff in 3^0 ml Eisessig zügefügt. Sofort tritt unter Aufschäumen CO2-Entwicklung ein. Dann vix'd oine Stunde nachgerühmt und zur Vex-vollöuäridiftruiig des Niederschlags Äther zugefügt» Der Niederschlag- wird abgesaugt, in Methanol aufgeschlämmt und konzentrierte wässrige Ammoniaklösung zugefügt^ worauf die Substanz in Lösupg geht. Die dünnschichteliroaiat©grafische Untexsachung
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zeigt, daß das zunächst gebildete offene Glycy!derivat bei der Freisetzung der Base cyclisiert. Nach kurzem Stehen versetzt man mit Wasser bis zur Trübung, v/orauf die Substanz; auskristallisiex-t. Sie wird auf Isopropanol umlcristallisiert. Ausbeute 60g; F. 198° C.
Herstellung der Ausgangssubstanken:
Zu einer gekühlten und geriüirten Lösung von 190g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und .1.17 g Benzylcyanid in 2 Liter
Dioxan fügt man unter Stickstoffatmosphäre allmählich Gh g Natriumhydrid (80 fo in Weißöl). Das fteaktionsgemisch färbt sich sofoi't tiefdunkelblau, allmählich beginnt ein feinkörniger Niederschlag sich abzuscheiden, die Temperatur .steigt (bei Kühlung mit Eiswässer) auf 30° C. Nach 3 Stunden wird mit ca. 20 ml Alkohol versetzt, noch 20 Minuten gerührt, dann abgesaugt. Das tiefblaue Natx'iuiiisalz wird in 1 Lit ex1 Wasser gelöst.; mit verdünnter Essigsäure bis zum Farbumschlag versetzt. Das entstandene 2-(0f-Cyono-benzyl )-3"i'iitro-6-cJilor-pyt*icl±n kristallisiert rein aus. F. I65 Cj Ausbeute 1^6 g.
Eine Mischung von 200 g 2-(oC-Cyano-benzyJ )-3-nitro-6-cIilorpyridin, 5OO ml Aceton und 160 ml 30 °p Wasserstoffperoxydlösung wird unter Rühren bei 35 - ^O C tropfenweise mit einer konzentrierten Kaliumhydroxydlösung (aus 75 g KOII um! 50 ml Wasser) versetzt. Das Zutropfen erfolgt gerade so rasch, daß ein Farbumschlag noch nicht ex^folgt. Sofort nach einem bleibenden Farbumschlag, der das Ende der Reaktion anzeigt, wird gekühlt, von der abgeschiedenen kristallinen Sxxbstanz abgesaugt. Diese Substanz, deren Menge zwischen 30 und ^fO g schwanken kann, ist das 2-Bcnzoyl* 3-nitro-6-chlor-pyridin, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird. F. 106° C. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf das 2-Benzoyl-3-nitro~6-liydroxy-pyridin in einer Menge zwischen 120 und 1'tO g ausfällt. F, 211° C.
30982Α/Π5429
Diese Hydroxyverbindung wird durch Chlorieren ebenfalls in das gewünschte 2~Benzoyl»3-nitro-6~chlor-pyridin überführt. Hierzu rührt man I90 g 2~Ben3oyl-3-nitro~6-hydroxy-P3'ridin in einer Mischling von 200 ml Phosphortrj chlorid, 500 ml Phosphoroxychlorid und 190 g Phosphorpentachloi-id h Stunden bei 72 C. Dann werden die Phosphorhalogenide im Rotationsverdampfer im Vakuum abgedampft, der Rückstand in. 1 Liter Chloroform aufgenommen, mit Eiswasser, 2 mal mit verdünnter Natronlauge und 2 mal mit Wasser gevraochen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, im Vakuum Kur Trockene gebracht und der Rückstand aus Methanol tiekristallisiert. Ausbeute 1^5 g; F. 106° C. x
UO g reines 2~Benzoy3-3~nitro~6-chlor-pyridiii werden in 500 ml Dioxan bei 60 atii und 20° C an 30 g Raney-Niokel ka~ t-alytisch hydriert. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum auf ca. ein Drittel eingeengt, auf 3 C abgekühlt^ das auskristallisierte 2-Benz.o3rl-3-i'iJnii5o->6-chlor-pyi'iciin nach einer Stunde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert,, Ausbeute 78 g; I<\ 159° C.
5-Plieuyi-6~ai4a~7'-chlor~1 , 2-dihydro-3-Ϊ--1 > ^-benzodiazepinon(2)
- Formel siehe Beispiel 1 -
3 0 9 8 2 h / 1 1 5 4. ->,ο
30.
1.5 ml Bromacetylchlorid werden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 33 G 2-Berizoyl~3"-amino-6-chlor-pyridin in 200 ml Dioxan unter Zusatz von 11,5 S Pyridin gerührt. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und anschließend 25 g der Zwischenstufe (2~Benzoy!~3-bromacetylan:ino-6-chlorpyriäin, F. I30, Ausbeute 38 G") in 900 ml 12 $ methanolischer Ainmoriiaklösuiiß gelöst und über Nacht stellen gelassen· Die Lösung wird im VrJuwm zur Trockene gedampft, der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und die Lör.ung mit Wasser gewaschen· Die trockene Lösung wird mit 6 η xsopropanolischei· Salzsäure angesäuert und mit Benzin bis zur Trübung versetzt. Das auslcristallisierende IlCl-Salz wird nach 2 Stunden abgesaugt, in Methanol gelöst und mit Ammoniak die Base hergestellt, die beim Zusatz von V/asser auskristallisiert. Ausbeute 10 g; F. 193 - 200° C.
Bei spiel 3
5-Phenyl-o-ciKa-7~chloi'-1 , 2-dihydro-3H-1 , 'l-benzodiaisepinon-(2)-4-oxid.
30982Λ/1
- bad
Das axis 46 g 2-Benz;oyi-3";-amino-6~chloriyyx'idin, 70 S Hydroxylaminhydrochlorid erhaltene 2-0ximinobenzoyl-'3-amino-6~chlor«-pyridin (Rohprodukt)- wird in 400 ml Essigsäure gelöst und 32 ml ChloracetylChlorid zugefügt. Man läßt 2 Tage stehen, dann wird Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet und weitere 3 Tage stellengelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchloi-id aufgenommen und die Lösung gründlich mit Wasser und anschließend mit "eiskalter Soda-Lösung gewaschen» Dann wird mit Natriumsulfat getrocknet und auf 1.50 ml eingeengt und Petroläther (4ö bis 70° C) bis zur Trübung zugefügt. Nach 2 Stunden werden die abgeschiedenen Kristalle, des 5-Aza-6-ichlor-2~ühlorjiiethyl->^-phenyl-china2;ol:ln-3'"Oxydgt ε^.bgeΘaugt (Ausbeute 23 g; P« 146 C), 6t5 g hiervon werden nun zu einer Mischung von 8 g Natriumhydroxyd, 20 ml Wasser und 100 ml Äthanol bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach einstündigem Rühren wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure schwach angesäuert« Die auskristal« lisierondo.. Verbindung wird abgesaugt und aus Äthanol unkristallisiert. Ausbeute 4,5; F. 215° C.
Herstellung des Ausgangspx-oduktes:
Ein Gemisch von k6 g 2«Benzoyl-«3-ii0tinO">i>-chlorpyridi'nf 'iOO ml Pyridin und 400 ml Äthanol wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht«, Die Mischung wird im Vakuum von Lösungsmitteln befreit, wobei das Roaktionsprodukt als Sirup anfällt. Dieses wirri direkt weiterverarboitet.
Beispiel 4
3-Me fch,yi-5
diazepinon-(2)
309824/1154
Eine Mischung von 26 g 2~lien!5oyl-3'*£U»1in.o-6-chlorpyrldiiit 28 g Benzyloxyoarbonyl-d,·£-alanin, 28 g Phosphorpentachlorid und ^00 ml Äther wird oine Stiuido bei Räumt eraper tür gerUhrt» Dann wird üur Trockene gedninprt und der s pöse Rückstand (f>0 g;) mit etiior I.i.5ßim£ von 70 S HBx* in 200 ml Eisessig wie in Buispiel 1 angegeben.behandelt» Das aus doi' anuuoniakaIisehen Lösung anfallende Produkt ist teilweise cyclisiort und wird durch dreistündige«
Rühren in 200 ml siedendem Toluol unter 'Zusatz von 3
Pyridin unter Wasserabspaltung zu Ende cyclisiert. Die gewünschte Verbindung kristallisiert aus der Toluollösung aus und wird aus Bensol/Benzin urokri.stallisiert·
Ausbeute 26 g; F. 182° C.
Beispiel 5
O-I,2-dihydro-3H-1,4-
benzodiazepinon-(2)
33 - BAD
309824/115/»
Eine Mischung von 26 g 2
30 β Beiizyloxyctirbonyl^d^ «valin,, 23 g Phosphorpentachlorid und ^!00 ml Äther vird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt» ßaim vird zur Trockene gedampft und dor six^upöse Rückstand ('{■0 g) mit einei- Lösung von 50 £ HBr in 160 ml Eisessig analog Beispiel 1 behandelt.
Auü dei" amrooniakaIischon Lösung fällt eine sirupöso Base axis, die nach dem Dünnschichtchx*ouu-vtofeu-aniKi »um Teil noch aus dor unoyclisierten Vorstufe bestehtβ Diese Ba.se wird damx durch di"eisi:üiidigefc! Rühren in 200 ml siedendem Toluol unier Zusat55 von 3 ml Pyridin unter "Wassorabspaltung au Ende cyclisdorl·» Die gevüünschte Verbindung· kristallisiert eius der Toluollösung aus und vird aus Een^ol/Benziu uiukrißtallisiex-t. Ausbeute \h ß·; P. 223 bis 220° C.
Beispiel 6
5- (o-CIilorphenyl) «-6-aza~7-ciilar™1, 2-»dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinon-(2)
- 3k 309824/115 4
Zu einor Mischung von 3h g 2-o-Chlorbenzoyl'"3">^'3.tiiO~6~chloi·-' pyridin, 27 g liejizyloxycarboriylglycin und 3OO "il Dioxin
gibt man unter Rühren 27 G Phosphorpentachlorid in. j/c ι·ί; i ο-nen. Die Tempei-ati.ir steigt von 27 ' auf 37 C an, Muη riüirt eine Stunde we j tor und fügt dann allmählich 800 ml I'iitro.l·- äther su der HiHclujJifj. Nach dem Aninipfen kr.i.8tall.i.ßioron
50 g der 3~N«-Hon'/,yloxycai'bonyl-ZviriolKüiveibifidTmfi; aus«
20 g hiervon werden nun i.n 70 >»1 einer gesättigten 'Löfjunfj
von HBr in Eisessig wie in Beispiel 1 umgesetzt. Das am-:
der auiJiioniakal.iochen Lömmg anfallende Produkt enthält
noch eine ßrößere Menge der offenen Vorstufe und wird deshalb vollständig durch dreistündiges Rühren j η 200 ml siedendem Toluol unter Zusatz von 3 ial Pyridin unter Vot-ßorabspaltung cyclisiert. Die reine Vexbindung kristallisiert Ln reiner Form aus der Toluollösung aas. Ausbeute 10 gj F, 201' C
30982/. /1154
Beispiel 7
5-(o-Chlorphenyl)~6~aza-.7-.chlor--1 „2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon«(2)~4-oxid
Cat. "Ο g 2-(o«--Chlorben2'oyloxiniino)~3"3imino»«6-qh;.lor~p3rridiix (.Rohprodukt) ΐ/erden in 400 ml 99 /° Eise.c.:sig gelöst und 45 ml Chloracetylclilorid zugefügt. Dann wird HCl-Gas eingeleitet, wobei allmählich 2«(o-Chlorbenzoyloximino)«3-oliloracetyl- £*juiiio«6-chlori>yridin auskristallisiert ^Ausbeute 53 g-ί F. 134 bis 138 θ).. 36 g diesei5 Verbindung werden nun in 150 ml 'JO prozentiger-! Äthanol gelöst und unter Rühren und Eisbadkühltmg kO g 50 pz'ozentige KOH hinzugefügt. Man läßt 30 Minuten bei 20 C reagieren. Die lclcire Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und mit 100 ml HpO versetzt. Der weiße kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol nachgevaschen und aus Di ο xan/B enz in uinlcristallisiert« Ausbeute; 14 g; F.: 2hl bis 2^3° C.
Die Oximin-Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 70 g 2-(o-Chlorbenzoyl)»3-amino~6-chlor~ pyridin (Herstellung analog der Vorschrift, die bei Beispiel 1 angegeben ist), 30 g Ilydx-oxylamin-hydrochlorid . und 200 ml
309824/1154
Pyridin werden 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es werden weitere 30 g Hydroxylarain-lICl zugefügt und weitere 20 Stunden gerührt. Dann vird das Pyridin in Rotavapox· abgedampft, der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen, und die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen, Uie Chlorofoi-ralösung wird kurz getrocknet, mit l/asser gewaschen· Die Chloroformlösung wird kurz getrocknet, die gewünschte Substanz kristallisiert zum Toil aus der trockenen Lösung aus. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand unmittelbar weiter umgesetzt·
Ho isρ ι el 8
'}- (2, 5-Dichlorphenyl)-6~a:?,a-7-.chlor-~ 1, 2-dihydro-3H-T , 'l-beiizodiazepinon~(2)
Cl
Eine Mischung von 10 g 2-(2,5-Dichlorbenzoyl)-3-amino-6-clilorpyridin (Herstellung analog wie bei Beispiel 1 beschi"ieben), 70 ml trockenes Dioxan, 10g Bonzyloxycarbonylglycin und 10 g Phosphorpcntachlorid wix'd 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und Rückstand (i4 g) wie in Beispiel 6 beschrieben weiterbehandelt, Ausbeutet 8g; F.: 2^0° C.
309824/1154
Beispiel 9
1 -Methyl-5- (o-f luorphenyl) 1 t Ji-benzodiazepinon-(2)
»1,2-dihydro-3H-
Mischung von 23 g 2-o™i«vliiroben.zoyl-3"N-BietliyJa»Bino-ochlor-pyridin (Herstellung analog vie bei Beispiel 1 beschrie» ben), 30 g Benzyloxycarbonylglycin, 100 nil Dioxan und 30 g Phospliox'pentaclilorid wird 2 Stunden bei Räumtemperatur gerülirt. Dann wii'd das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand (6i g) in Portionen zu 500 ml kö <ja IIBr-lialigem Eisessig gegeben und 1 Stunde naeligerülirt» Dann vird die Reaktionslösung mit 1,5 JLiter Äther vei-setzt, der amorplie Kie~ dersclilag abfiltriert und untei- Rückfluß in 500 ml Toluol und 100 ml Pyridin 4 Stunden am Wasserabscheider unter heftigem Rühren erhitzt. Danach vird vom Ungelösten abfiltriert. Die Lösung wird zur Trockene am Rotationsverdampfer eingedampft. Ben Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um, Ausbeute: 22 gf Fi 139° C.
3 0 982 /4 / 115 4
HO
Beispiel 10
5- (o-Fluoi^phenyl)-6-a;5a-7-chJ or~1, 2-dihydro-"}ll-1 , If-benzo ■
diazepinori-(2)
Eine MJ.schuug von 35 G 2"0-Fluoinbei)zo>l~3~aini*io™6-chlor·-
pyrxdin (Herstellung analog vie bei Beispiel 1 beschi-iober.)
33 € Benzyloxycarbonylglycin, 5^0 ml Xiher und 33 ß Phosphorpcntachlorid wird 2 Stunden box Rauiiil.omperatui' gerührt. Dcvnu vird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand (55 ίί) anü Og dor in Beispiel 6 beschriebenen Weise veitorbeliandelt. Das erhaltene Produkt wird aus n-Propauol uuücristal-Iisiort.
Ausbeute j 28 ßj F: 195 bis 196° C.
39
3 O 9 8 2 A / 1 1 5
Beispiel 11
3-I3enzy.l-5-phenyl-6~aiia-7-ch.lor—1 , 2-d±hydro-3II-1 » 4-benzdiazepiii<m-(2 )
Eine Mischung von 35 S dj-^-Carboböiizoxy·'phenylalanin, 400 ml Äther und 26 g Phosijuox-pentaclxlorid wird 20 Minuten gerührt. Zu der Lösung rügt man dann 26 g 2-Benzo3'-l«3"'Q-mino'»6-chlorpyridiri und rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur* Das hierbei ausfallende Produkt (2-IJen.!soyl~3-*/N'-(benisyloxycarbonylaminoß-pheijylpropionylj-aniinc^/*"^-011101"-?^1''·'1·^^11» F· 1^2 c) wird abgesaugt und nach Trocknen (^5 g) analog der in Beispiel 6 beschriebenen Weise mi+· 280 ml ko cß> HBr-haltigem Eisessig verrührt und analog weiterbehandelt«,
Ausbeute: 28,4 g; F: 234° C.
- 4a -309824/1154
4α -
Beispiel 12
3- (3-Carbox-propionyloxy-5-(o-ohlorpheuyl-)-6-aza-7-dilor-1,2-dihydro-3H-1 , 4-benzodiazepinon--(2)
1IC-O-C-ClI2-CH2-COO]I
C L ""^N ^ C = N-7
r-Cl
1 {ϊ Natrium:; al ζ dos ^--Hydroxy-!;-- ( o-oliloj'phonyl-) -fi-aza-7-chlor-1 , 2-dihydro-3Ii- 1 »'f-benzodiaznpi non- (2) (lic r;;o;;tell t aus einer äthanolischen Lösung der 3-Uydroxy-Verbindun/; mit der'äquivalenten Heilte Natriuiiiätliylat-Lösuiig und Ausfällen dos Natriumsal/cs mit Af her), o,7 K Berns teinsäurcanliydrid. und 2 ml
Dirne thylsulfoxid wurdon 20 Minuten auf dem Wasserbad eniräriut, dann abgekühlt und mit 3 nil I/ass er versetzt. Die gewünschte
Vorbindung kristallisierte beim Reiben aus. Ausbeute O1^c;
F. 170-1°C.
Aus ύατ Mutterlauge konnten noch weitere 0,4 g Substanz erhalten werden, die aus Äthanol/Va^3er utnkristaliisierfc wurde.
040
- 41
309824/1154
Beispiel 13
t ii-benzo-diaäzepinon~(2)
H3
Cl
300 g 30 #ige KOH werden bei 15° C unter Rühren zu einer Lösung von 110 g 1-Aeetyl~3-acetoxy~5-(o-'chloi-pHenyl)~6-az;a-7-chlor-3H-1,4~benzodiazepinon»(2) in AOO ml Äthanol gefügt. Man riilirt 30 Minuten bei Räumteniperatuz% Die klari Lösung wird mit Essigsäux-e auf pH 5 eingestellt und sii.t 25C. - ΐκΐ H^O versetzt«, Der sich, abscheidende amorphe niederschlag vird unter Aktivkohlezusatss abfiltr.i.ox't» Das Filtrat vlxxl mit 1 1/2 Liter IIo0 versetzt und mit■Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt» Aus Äthanol wird der Rückstand zweimal umkristalXisiert« Ausbeute: 23 g; Fi 200 bis 202°C
Beispiel )k
^-Phenyl-e-aza-Y-chlor-i,2-dihydro~3H-1, ^-benzodiazepinon-(2)
- Formel siehe Beispiel 1 (Reduktion des N-Oxids)
3 g S-Phenyl-ö-aza-T-chlor-i , 2-dihydro-3H-1, k-benzodiazepin-on-(2)-4-oxid werden in ISO ml Methanol bei Normaldruck und Zimmertemperatur an 5 g Raney-Nickel h^rdriert. Das theoretische Wasserstoff-Volumen ist nach 90 Hixniten aufgenommen. Die filtrierte Losung vird im Vakuum z\ir Trockene gedampft, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 2 g; F. 198 C,
303824/1154
kf>
Beispiel 15
1-Acetyl-3-aceto.7iy-.5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-1, 2· dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
COCH.
IIP - OCOCIL
Eine Mi s c.hυ iiy vo η 23 έί 5 - ( ο -Clilοrj ?h e nyl) -6- aza -7- chi ο r-1 ,2~dilrydro-3H-1 , 4-benzodiozepinon-(2)-')»oxid und 120 ml Acetanhydrid wird 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wird in ?00 nil Eiswasser eiiieegoßnen.· Die awskristaJ.lisierte Substanz wird ans Methanol unilrristallisiert.
Ausbeute: 13 g; F: 203 bis 207° C.
3-Hydroxy-5-phehyl-6-aza-7-chlori-1 t 2-dihydro-3H-1 diazepinon-(2)
HOOH
30982/(/1154
HS"
Durch Erwärmen von 2h g 5-Pheixyl~6~aza~7-chZor<-1 ,2-dih.yd.ro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)-4-oxid mit■160 ml Acetanhydrid (30 Minuten auf dem Wasserbad)erhält man nach dem Eingießen in 5OO rill Wasser ein Gemisch aus 1 -Acetyl"3-acetoxy»5~phGnyl· 6-aza=7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4«benzodiazepinon-»(2) und 3-Acetoxy-5-phenyl-6-aza'-7~chlor»1 , 2-dihydro«3H-1 , h-"benzodiazepinon-(2). Dieses Gemisch wird mit 3 Teilen 30 "plQer KOH und 4 Teilen Äthanol bei I5 C. entacetyliert« Nach Ansäuern und Verdünnen mit Wasser wird mit Chloroform ausgeschüttelt und der ChJ-orofcmrirückstand zweimal aus Äthanol ' urnkri s t a11i s i e rt«
Ausbeuter 11 g$ F: 152 bis 155
■|-Met}iyl-5-phonyl-6~aza-7»chlor-1 s 2-dihydro-3II-1 ,.lh benzo-diazepin-on» (2")
Zu 20 g 5-Phenyl-6-aza-7«chlor-1 ,.2-dihydro-3H«1 „ 4-benzodiazepin-on-(2) in 120 ml trockenem Dimethylformamid werden unter StickstoiTatinosphäre und Rühren portionsweise 2t 5 ε Natriumhydrid (SO C,O in Weiß öl) gefügt. Die Temperatur
3 098 24/1
kh
-O
wird bei 25 C gehalten. Nach einer Stunde werden 15 g Methyljodid zugetropft, dann 1 Stunde bei 30° C und 1 Stunde bei hO C nachgerührt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft,der Rückstand in MethylenchJ orid aufgenommen, mehrmals Kit Wasser und eiiwial mit verdünnter Salzsäure gewaschen, nit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol/ Benzin umkristalliisert. Ausbeute 1.1 g; F. 15l\r C.
P22.SJl? f.~ ..iß
1 -Ailyl-'jdiazepinon
>1,2-dihydro-3H"1,4-benzo-
ClI0 - CIl = CH,
Die Verbindung wird analog Beispiel IJ unter Verwendung von 20 g 5-Phenyi-6-aza-7-chlor-1 , 2-dihydro-311-1, ^i-benzodiazepinon-(2) und 11 g vinylbromid hergestellt. Ausbeute 7 g;
F.
C.
30982 A/ 1 1
Beispiel 19
1 -Cyclopropylmetliyl-5~plieIiyl-6-'a2ia-7~chlor-l , 2-dihydro~3Π-1 , *l-benzodiazepinon-(2)
Die Verbindung vArd analog Beispiel I1J unter Verwendung von 23 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlox-1,2-dihydro-3H-194-benzodiazepinori~(2) und 3.2 g Cyclopropy!methylchlorid liei-gcstellt. Das Reaktionsprodulct vird durcli Cliromatograpliieren über eine Aluminiumoxydsäule (Länge 60 cm, Durclimesser 5 cra9 Lauf mittel Chloroform) gereinigt, der Sirup der reinen · Verbindung sodann in ca« 100 ml Äther gelöst und isopro» panolische HCl (6 ü) siigefügt5 worauf das Bydrochlorid auslcristallisiert. Ausbeute 5 g, F. 180 - 188° C0
Beispiel 20
1 - (ß-Diäthylaminoätliyl) ~5-phenyl-6-aza-7~chlor-1 f 2-di hydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
h6
30982 4/1154
Zu einer Lösung von 20 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1,2-di~ hydro-311-1 , 4-benzodiasepinon~(2) in $0 ml Di methyl form-, Eimid gibt, man unter Rüliren und unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 2,5 K Natriuinbydrid (80 $ in Vcißöl). Die Tempera ttir wird während 30 Minuten iiuf $0 C erhöht, dann wii'd eine Lösung von 9 S frisch hergestelltem DiäthylaminoäthyIchlorid in 20 ml Diinethyj .formamid zugeti-opft xind anschließend noch 0,5 (S Kaliumiodid zugefügt. Es wird 1 Stunde bei 70 C gerührt, dann im Vakuum auf 20 ml konzentriert und 50 ni-L Äthanol sowie 60 ml V/asser ^ugef ü;;t. Die SuVjf:tanz kristallisiox'te beim Reiben aus. Sie v,p:iid aus I3ei)zol/i)enzin tiiiL!;.r:ißtallisiert. Ausbeute 15 g; F 15*i° C.
Box spiel £?J
1 -Methyl-5" (o-chlorphonyl)- 6~aza-7-cltlor-1 f 2-dihydro-3H-1 , Ί-benf.odiazcpinon- (2.)
30982 A/115
I17
BAD
10 g 5-(o-Chlorphenyl)~6-aza-7~chlor~1?2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) werden analog Beispiel 17 methyliert.. Die Reaktionslösung* wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Benzol versetzt, die Benzolschicht zweimal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet. Beim Zusatz von 6 N isopropanolischer Salzsäure kristallisiert das Hydroch.l orid aus c Dieses wird einmal aus Hethxmol/Äther und einmal aus Äthanol umkrisfcallisiert» Ausbeute 4 g; F0 2θ4 bis 20ό° C (Zersetzung).
5~Phenyl~6™aza--7-'Cliloxi»1 , 2
Zu einer Mischung von 11,5 S LiAlII)1 in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 4.1 g 5-Plie3Tyi-6"£i,sa~7~chlo.r-«1 ,2-dihydro-3H~1,3~bonzodiazepinon-(2),gelöst in 6OO ml Tetrahydaroftiran unter Riilai'en innerhalb von ^5 Minu*teii zugetropft . Von anfänglich 30 C steigt die Temperatur dabei auf 40 C. Nun wird arif 60° C erwärmt und ca. 6 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, dann rasch auf 0 bis 10° C gekühlt und eine Mischung von 28 g Wasser, I5 g Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Alle diese Operationen
- 48 309 8 24/1154
werden unter Stickstoffatmosphäre ausgeführt· Die Reaktions· mischung wird filtriert, das Filtrat mit MgSO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen. Aus der Beiizollosung kristallisieren beim Stehen über Nacht bei 5 C 1J g dej: gewünschten Verbindung als Base aus. F. l6l C. Zu der Mutterlauge wird eine Lösung von 10 g Maleinsäuro in $0 ml Aceton gefügt, worauf das Maleat auskristallioiert* Das Malcat wird ?.«s Äthanol umkristallisiert. F, 186 bis 187 C (Zerstezung), Ausbeute an Maleat 15 g.
Beispie1 23
r-1 , 2 - d.ihy d ro ■- 311- T , k -b ο ηζ ο -
diazep.inth.ion - (2)
Eine Mischung von 26 g 5-Phenyl-6-aza-7«chlor-1,2-dihyd:c«i-3H-1,4-benzodiazepinon-(2). 32 g Phosphor-penti'stilf id und 150 ml Toluol werden unter Rühren 2 Stunden zum Siedon erhitzt. Dann wixci filtriert, die Lösung im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit dem Filterrückstand vereinigt und mit viel wässrigem konzentriertem Ammoniak und Eis behandelt. Nach 30 Minuten Rühren wird abgesaugt. Das Produkt wird in
309824/1154
hf · .-
Chloroform gelöst, über eine Aluminixiinoxydsäule (Länge 60 cm, Durchmesser 5 cm, Laufmittel Chloroform) chromatograpliiert und das gereinigte durch. Abdampfen des Chlox-oforßi gewonnene Produkt aus Benaol umkristallisiert. Ausbeute 10 g; F. 158° C.
BeispieJ ?k
1~MetlrjTl-5-(o~chlorplaenyl)~6-a2i;a-7-cIilor-1 , 2-dihydro~3H-1 , 4-bertzodiazepiiit3iion-(2)
Ein Geiaisch aus 40 g 1 -Methyl-5-(o-cl-lorphenyl)-«6-aza-7-" chJLor~1, 2~dihydro~3H"1, ^-benzodiasepinon-(2) und 29 g PliQspliorpentasuilfid wird nach Beispiel 23 in 200 ml Toluol unigesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 12 g; F; 188 bis 189° C.
309824/1154
Beispiel2$
5-Phenyl~6-aza~7-chlor-1 , 2-dihydro-3n-1 thion-(2)
"CIL
Eine Mischung von ^h g 5-PhCiIyI-O-QZa-Y-ChIoI"" 1 1 2-dil?.ydro-3II-1 , ^l-boiiksodinzopinoii-(2) , Uh £·; Phü£;pliorpontaöulfid mid 6OO ml Toluol worden 2,5 Stunden unter Stickstoff ajti Rück·* riuß (jekoclit. Dei% körnige Niederschlag vird ab^csiai^t t mehrraalG mit ChlorofOX1Ui durchgerührt, schließlich mit väsoricciii Aminoniak behandelt und nocjjnials mit Chlorofoj'ü» extrahiert. Aus den Extrakten kristallisiert nach dem Trocknen das Thion rein aus.
Ausbeute: 30
F: 202° C.
309824/115/.
Bo j.,.sjri_g_l
diazepin
II H
Cl-
•N-COCIT,
'CIL
: a
lß von 6 g
7-ch..lor-1 S2"d)hycb.u-3n-1 ,4~benaodiaze.p±ntliion«(2) uncl ^O nil Di or im wird 20 Mißraten auf 50 bis 60° C crwäriafc. Die ge·» iviaiochto Verbindung kristaXlisitrrt dabei axis.o Sie wird nach, dem Erka.1 ton abgesaugt und aus Ätlicnol umlci'istal-
Ausbeutet 10 g; F: 1J6° C.
4/115-4 52
10 g 5-Pheny.l-6-aza-7~chlor-1 , 2-dihydi-o~3II-1 ,*ldiazepinthion~(2) worden in 200 ml 10 '/iige Methylaminlösung 10 Minuten auf dein Wasserbad orwärmt. Das gevün»eilte Produkt kristallisiert hierbei aus. Kft vird abgesaugt und unter Verwendung von Aktivkohle aus Benzol unücristallisiert.
Ausbeute: 5 g; Fi 21^1° C0
53 309824/1154

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH-R,
    worin die Symbole
    ein Halogenatom,
    R„ und R„ die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogenatome, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, die Ni.trilgruppe, die Hydroxygruppe, niedermolekulare Alkylgruppen od&xniedermolekulare Alkoxygruppen,
    ein Wasserstoffatom, oine HycVroxygruppe, eine durch aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 6 C»> Atomen acylierte Hydroxygruppß, eine niedrismo3.'.'hulare Allcoxygx'upjje, eine iiiedriginolekulaxe Aiky!gruppe, eine Benzy!gruppe, eine niedrigraolekulare alipliatische
    30982A/ 1
    Acylgruppe, eine Cai'boxy gruppe oder eine niedrig« molekulare Carbalkoxygnippe und
    Z ein Stickstoff atom oder die Gxmppe NO bedeuten und
    Ii1. ein liasserstoffntom, eine gegebenenfalls durch b
    einen Cycloa^kylrcst mit 3 kis 6 Kohlerirstoffatoineii substituierte nicdriginolekulare Alkyl·· gruppe ι eine nicdrigmolekulare Alkenyl gruppe, eine CycloaJ.kylgx-uppe au& 3 bis 6 Kohlenstoffatoinen, eine nicdriginölokulai-e Hydroxy alkyl
    gruppe, eine Honaylipmppe, eine aliphatisclie
    Acylgmippe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls am Stickstoff durch niodrigmo· lekulare Alkylrcste ein- odor zweifach substitu·» iex'te AininoalJtylgx'uppe iiiit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ii>t, wobei 2 Alkylroöto Kixpatmnen mit dorn Stickstoffatom axic.li einen 5" hiß i-ßlledvl^en lieterooyelischen Ring bilden können, der ancli ein weiteres Stickstoff·- oder Sauerstoffatom
    eη tha11 eη kann uηd
    A ein Saucx-stoff- oder Schwofelatom odor die Grui?pc -NR-, die Gruppe :-N0Rr, die Gruppe "KH-NHR1. oder zwei l'/aiioerstoffatome bedeutet, liobei die Gnippierung -Ι·,'(ϊΙΓ )-C-(=A)- aucli in der tautomcron Fox'm "N=C(AR )~ vox'liegen kann
    und deren Salze,
    4/115/, A0
    55· - "
  2. 2. Verbindungen nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Chlor, A Sauerstoff, Z ein Stickstoffatom R_ Wcisserstoff oder eine aliplia fels ehe gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstof!'atomen, R2 Wasserstoff, Rj Wasserstoff und R„ Wasserstoff oder ein Chlor-, ' Fluoi*- oder Broraatora ist,
  3. 3. Verbindungen nach Anspr-ach 1, dadurch gekennaeicJ3.net, daß R_ Chlor, A Schwefels Z ein Stickstoffatom, -R„ Wasserstoff oder eine aliphatisch^ gerade oder- ver« .
    zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkony !gruppe uiit 3 bis 6 Kohlenet of fatoment Rp KasserstbiT, Rl lias ε erst off und R„ Wasserstoff oder οχϊϊ Cixloi"·—, Fluor- octfcx· Bl-omutoiu ist«
    'i. Verbindungexi nach einem oder nie7arereii der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein Pluoratom ist, A Saxxorstoff oder ein Scliwefelatpis, Z.ein Stickstoff» atom, Rr Wasserstoff oder eine aliphatische gei*ade oder verav,reiigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder oiiie Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R„ Wasserstoff, Rlf Wasserstoff und R Wasserstoff oder ein Chlor-, Fluor« oder Broniixtora ist.
    5t Vorbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch golcenmseic-linisfc, daß R1 Chlor oder Fluor ist, A Sauerstoff oder- Schwefel, Z ein Sticksfcoffatom, R„ Wasserstoff oder eine aliphatische gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 und R„ gleich oder verschieden und Chlor-, Fluoroder Jlrontatoiae sind und Rj Vassei-sfcoff ist.
    - 56
    °HIGINAL - 30982 4/115 4
    9?
    6, Verbindungen nach einem oder mehreren der voretngegangenon Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß It. Chlor oder Fluor ist, A Sauerstoff oder Schwefel, R; Waaserstoff, R_ Wasserstoff oder eine aliphatisch© gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkciiylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R0 und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom bedeuten und Z die Gruppe NO ist.
    7. Verbindungen nach einem oder mehreren dor vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, d?<D R. Chlox- odex· Fluor ir. t, A Sauerstoff oder Schwefel, Z ein Stickstoff™ atom oder die Gruppe NO, R0 und Il„ gleich oder verschieden sind und Wafssex-stoff, Chlor, Fluor odex· Brom bedeuten, Rr Wasserstoff oder eine aüphatioche gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkonylgruppe mit 3 b.i.s 6 Kohlenstoffatomen und 1ί· eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe oder eine Hydroxygxmppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ißt,
    8« Verbindungen nach einem oder mehr-eren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Chlor oder Fluor ist, A Sauerstoff odor Schwefel, Z ein Stickstoffatom odor die Gruppe NO, R0 und R, gleich oder verschieden sind und Wassexystoff, Chloi*, Fluor oder Brom bedou~ ten, Rl eine Alkylgruppc mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe odex· eine llydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1. eine Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
    57 -
    309824/115
    aZ59H71
    9· Verbindungen nach einem oder mehreren cicir Ar:jx*arig'igangciien Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,, daß Ii. Chlor oder Fluor ist, A Sauerstoff oder.Schwefel, Z on η Stickstoffatom oder die Gruppe NO, R„ und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom bedeuten, Rl eine Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Eenzylgruppe odei" eine Hydz-oiry-gruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff« atoKien und Rr eine !'ipei^idino- oder Morpholino·- oder eine Aminoalkyl gruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wobei letztcx'e church einen oder zuei Alky!gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatonion irabstituiert ist«
    10. Verbindungen nach einem oder mehreren, der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Chlor oder Fluor ist, Z ein Stickstoffatom oder die Gruppe KO, R rad -li_ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom bedeuten, Rj^ eine Alkylgmrppo mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom««, oder eine Beii»ylgrupj>e oder eine Hydroxy gruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 irouleufütoffatonie-B. und Kr Viass«rstoff oder eine Alkyl-{j-rujjpo mit 1 bie 6 Kohlenstoff at omen, oder eine Alkenyl" gruppe mit 3 bis 6 KoIiJ en,sto:ffatoi<7cm odor eine Ac?3*lg>zvuppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff at omen odor eine dux"ch 1 bia 2 · Alky!gruppen lait 1 bis 6 Kohltnistoffatoiueii ßubstitulert-e Amiii.oaJ.kyl- oino Morpholinoalkyl oder PiperidinoalJcylgrnppe (Alky 1 grujape - jeweils aus 2 bis 7 C-Atoraon) ist vind A entweder eine Alkyliininogruppe mit 1 bis 5 C-Atoraen oder avrei Wasserstoffatome oder die Gruppe N-NHRl bedeutet, wobei lii eine aliphati sehe Acy] gruppe mit 2 birj 6 C-Atomen . ist c.
    10ae Verbindungen nach jedem der Anspi^üelio 2 bis 10, dadux-ch gekennzeichnet j daß R2 CF„ oder CJ.I„ oder CN und R^. H oder Chlor, Fluor, Brom oder CH„ ist.
    10b. Verbindungen nach jedem dex' Ansprüche 2 bis 10a, - dadurch geJiCimseicliiiet, daß R„ eine Beuay!gruppe oder' Cycloalkylgruppu aus 3 bis 6 C-Atomen oder eine durch eine GycloaXkylgruppo (3 biß 6 C-Atome) substituierte Alky!gruppe 1 bis 6 ,C-Atomen ist«
    309824/1154 58 "*
    60 225S47
    11. ^erfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem odor
    niehrci'cn der vorangegangenen .Ansprüche, dadurch gekennzeicL·· net, daß
    a) eine Verbindung der Poriiiel
    R.
    R2
    worin die,Symbole M. bis Rr die oben angegebene Beueutung haben vmd Iv' entweder ein Sauerstoffatom odor
    die Gruppe -NII bv;v. =NOH bedeutet mit einer Ver~
    binduiiß der allgemeinen Foi"uieJ.
    Il
    U„ - C - CHR.,-—X IH
    vorin R^ die oben genannten Bedeutungen hat, A ein
    Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder zwei liassorstoffatomc oder die Gruppe =NR_ bedeutet und R_ eine Uyctroxy gruppe, ein Ilalogenatoiii, eine niedrigino.lekvxla??e Alkoxy~ gruppe, eine Hercaptußruppe, eine iiiedrigmolekulare Alkylmercajatogruppe, eine AminogiTij)pe oder eine niedr:igmo lelculare Alkylaminogrupj>e 1st, das Sfcrukt'urelement
    -C(-~A)]\ insgeyaint auch eine Nitrilgruppe sein kann und X eine Aminogruppen odßr ein JTaJocpji^to!'· bedeutet, {jegebe nenfalls luitei' Zusatz säurebindendeir Mittel kondensiert,
    3 0 9 0 2 ■' / 1 1 S U
    wobei in Gegenwaz't von Ammoniak oder einem Ammoniak·=» Derivat gearbeitet x/ird, falls \1 ·■=■ 0 tmd X = Hai ist und die Verfahreusprοdukte gegebenenfalls noch anschließend in einem alkalischen Hodirtm behandelt oder
    b) ii). einer Verbindung· der Formel I eines oder mehrere der Symbole E^ R^, A und Z in andere der Formel I entsprechende Bedeutungen umwandelt.
    und gegebenenfalls die nacli den Verfahren ει) oder b) erhaltenen Produkte durcli alipliatisclie Säuron bosiehußgsvjeise Siiurederivate mit Z bis 6 Kohlenstorfatamvin. in 1-, 2-»nd/cdör 3«Stellung aeyX.ie.Tte
    \?..p. VoxrCabxen naclx Anspruch 2« daduroJi. gekerfcrisvoiclme-fej «laß r-'an die erhs.ltep.eii. Ve-z'biiidun.g'en in ihre Salze tiherfuhri;«,
    13., Ver.ff?lu"en nach Anspruch ?.s dadurch gekennsicichnetg daß dio in Reaktion, trotexidon basischem Am.J.nogruppon in den Ausgangs«· ii lib β tan ζ en Sehnt ?.g-3?sipx> en enthalt an»
    Η.* Veri'ohren nach Anspruch 2y dadurch gekemi^elohnet» daß gemäß dem Verfahren a) zuerst eine Zvriec&önverbindüng· der Formel IV jfjoliert wix*d xnnX diese auschließond in die Verbindung I üb e rfütixt wird β
    Verfahren nach Ansprach 2, - dadurch gekennzeichnet, daß gemäß dem Verfahren b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Rr Wasserstoff ist, die übrigen Symbole die
    309824/1154
    bl
    angegebene Bedeutung haben, don Rest Rt„ durch Alkylierung oder Acylierung einfühx-t oder in einer Verbindung dex1 allgemeinen Formel I, worin R; Wasserstoff ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, in 3- und/oder 1-Stellung dux'ch Alkylierung eine Alkylgruppo »nit I bis 6 Kohlenst of fat omen einführt odor in 3-StClIiIrIg durch Acylierung eine aliphatischo Acylgruppo mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffa tornen einführt oder in 3-S tellurig entweder durch Oxydation oder, falls·Z - NO ist, auch dux'ch Umlage xmj ng e:ine llydi'oxygruppe olnfühi't oder Verbindungen dex- Formel 3", worin A r>auei\sioff ist, die* übrigen Symbole die angegebene ilodoutung li:tbou, entifoclor mit Verbindungen behandelt die Sauerstoff gegon Schv.'cföl axistnußchon oder mit Ammoniak, Hydroxylaiuiiten dor ]'koviiif\1 K0NOi?,.. j ITydriizinen der Foivme.l II.-Ji-iUiR.. oder Anirien de?.· Formel NJlI0U.. umsntzt odor in Vcrbinduiiicen uor al J gem einen Formel I, worin A Sauerstoff oder Schvcfel int, dleüo Oxo- besishun^Voise Tlxiogruppo v.uv CHp—Gruppe i'eduziert oder Verbindungen der Formel I, worin Z ein Stickstoffatom bedeutet, die übrigen-Symbol© die angegebene Bedeutung haben, durch Oxydation in Vex'bindungen, worin Z die Gruppe NO bedeutet, überführt oder Verbindungen dex* allgemeinen Formol X1 worin Z die Gruppe NO ist, die übrigen Symbole dio angegebene Bedeutung haben, durch chemische Deoxygenierung oder katalytische Hydrierung in Verbindungen in denen Z ein Stickstoffatom ist, überfühx't oder in. einer Verbindung der Fox'mol I vorhandene Acylgruppen abspaltet,
    "· Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.
    309824/115/r
    6ΐ
    17e Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens «ine VorbindtSng nach einem oder mehreren der
    oben gemannten Ansprüche zusammen mit «inein üblichen pharinakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.
    18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch £jc=.-kennKeiclinnt, dass mindestens eine Verbindung nach einem-
    oder rachrorfiti der voronfiegartgonRn Ansprüche mit fie br.^'schlichen pharinaÄGutii-chcn Triigorytof fen l;;-,v-·. Vordünnimgsnsittp].ii au -pharinasse^it i sch on Zulierüitungon vei'arbeitet wird«
    £ o Vorvundung von Vtirbindnngen gciuäs.s oxnow txinr mehreren, cloroben genanntttn Aniqjriiclie kuv licre i,o] luug von Ar^n ei mitteln«
    62
    309.8 24/1 154
    2259Λ71
    Verbindungen der allgemeinen Fonnel
    CH-R,
    vor.iii die Symbole
    ein Haiofjcmatoint
    Jl und K die gleich oder verschieden sind, Y«Tai>sex*stofft IlalogeiKitome, die Trifluormetliylf^cuppo,, die Ni tro gr u j >pe t die Ni t i*i 1 c:ruJTe» die Hydro xy ·* βϊΊΐρχιο., niedex"*iiiolek\tlare Alkylgi-uppen niedermolekulare A
    ein Wasserstoff atom, eine llydroxygx*wppet eine; durch, aliphaticehe Säuren niit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen acylierte JIytii"oxygruppe, eine ijiedrif;niole]ail:ar& eine nicdricwolokulare AlkyJt'^"J"'Pfi» eine niodrif^'.iolükulax'e aliph«iti;jo3ie
    ßAD
    3 0 9 8 2 U / 1 1 5
    43 -
    Acylgruppe8 eine Carboxygruppe oder eine niedrig·» molekulare Carbalkoxygruppe und
    7, ein Stickstoffatom oder die Gruppe NO bedeuten und ·
    Uf. ein "Wasserstoffatoni| eine gegebenenfalls dixarcheinen. Cycloallcylrest mit 3 his 6 Kohlenstoffatomen substituierte niedz-igmolekulare Alley 1~ gruppe, eine niedrigmolclculare Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine niedrigmolekulare Hydroxyalkyl gruppe, eine Benzylgruppe,
    oder
    eine gegebenenfalls am Stickstoff djuxeli niedrigmo·· lekulax^c Alkylroste ein- oder zweifach substitu«· ierte Arainoallcylginippe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wobei 2 Alkylreste Kusaaunen mit dem Stickstoffatom auch einen 5- bis γ·*{$1±οά.τχ@&η ■ heterocyclischen Hing bilden können, dex1 auch ein. weiteres Stickstoff~ oder Sauerstoffatomenthalten kann und
    A . ein Sauerstoff-« oder Schwefelatom oder die Gruppe J=NR- oder
    zwei Wasserstoff atome bedeutet, wobei die Gx-up~ j? ie rung ~N(Rr)-C«(sA)-« auch in der tautomeren Fbna -N=C(AR^)- vox^liegen keinn
    und deren Salze, . ■'■.+ ■'
    ~ 6h AD °^G/AM 309824/T
    21. Verfahren zur Herstellung von Verbinungen nach Anspruch 2üf dadurch gekennzeichnet, daß man
    a·.) eine Verbindung der Formel :
    R,
    II
    worin die Symbolo R bi.s Rr die oben angegebene Bedeutung haben und W entweder ein Sauerstoffatom oder die Gruppe =NH bzw,- -NOH bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    If·
    C - CHR1
    ΪΙΙ
    •worin Rj die oben genannten Bedeutungen hat, Λ ein Sauerstoff- od^r Schwefelatom, oder zvci I'assex'iitofx~ atome oder die Gruppe =NRr bedeutet und R„ eine Hydroxy·" gruppe, ein Ilalogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Mercaptogruppo, eine niedrigmolokulare Alkylniercaptogx'uppe, eine Aminogruijpo oder eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe ist, das Struktvtreleniont -C(=A)R änsgoüamt auch eine Nitri!gruppe sein kann und X ein© Aminogruppe· oder oin Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls unter Zusatz säurebiiideiidor Mittel kondensiert,
    309824/1154
    wobei in Gegenwart von Ammoniak oder einem Aminoniak-Derivat gearbeitet wird, falls W - 0 und X = Hai ist und die Verfahx^ensprodukte gegebenenfalls noch anschließend in einem alkalischen Medium behandelt oder
    b) in eine Verbindung dex- allgemeinen Formel If worin Rr Wasserstoff ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, den Rest Rr durch Alkylierung
    einführt odex" in einer Verbindung der allgemeinen Formel I} worin R; Viasserstoff ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung habenP in 3" und/oder !«Stellung durch Alkylierung eine Alkylgxrijppo mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eiixfuhrt odex"· in 3"Stellung durch. Acy— .lierung eine aliphatisch^ Acylgruppo mit- Z bis 6 Kohlen-·= ntoffatome.il, eine Car-boxygxuppo odor eine Carballcoxyfpruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einführt ■ odor in 3*jStclXung entwodox-» durch. Oxydation OdGr8. falls Z ss NO ist» auch." dxirch. UmlagcxT-Uig- eine Hydroxygx"·upx>e cinfiihx^t oder Vex^bindungeai der· }.<Όjcmo 1 Xit worin. Λ Sauerstoff ist,, die übrigen Symbole dio angegebene Bedeutung haben, entwetlex- wit Vorbiiidimgou behandelt die Sauerfstoff gegej). Schwe-fel auötaitecJxon ode3? mit Ammoniak .
    oder Aminen der Forsnel iJIJpRc. it-uicotät odox"·
    in Verbiixdungon der allgemeinen Foxruel I} vox-ln A Sauex-stofi' oder ScJiT/cfol istf diese Oxo~ beziehungsweise Thiogxnappe J5ux~ CHp"Gr-appe re duz in χ··+, oder Verbindungciz der Fonnol 3It vorin Z ein Stickstoffatom bedeutet, die übx^igen Symbole die angegebene 33edöut\mc habon, durch Oxydation In Verbindungen, wox-in 'Z die Gruppe l?0 bedeutet, übei'i'ührt odex* Vejrbindungen der- allgemeinen Fuxnael If vroarin Z die Gruppe KO ist, die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung izabon, durch chemische Peoxygenierung oder katalyticcJie Hydx\ierung in in denen Z ein Stickstoff atom ist» übürfülix-t .
    «. · ■ 66
    bad
    30982A/115/,
    22» Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze übei-führt,
    23· Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die in Reaktion tretenden basischen Aminogruppen in den Ausgangscubstanzen Schutzgruppen enthalten.
    2^4 Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß dein Verfahren a) zuerst eine Zwischenverbindung der Formel IV isoliert vird und diese anschließend in, die Verbindung I überführt iiird,
    23· Arzneimittel,enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 20.
    26B ArzneimitteJ., dadurdi gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 20 zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.
    27· Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadux'ch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung nach Anspruch 20 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird«
    28m Verwendung von. Vorbindmigen. £e»>f*O Anppnioh. 20 zur Herstellung von Arzneimitteln«
    PL-Dr.Stm/he
    4.12..1972
    ^0 onGINAt
    3 0 3 8 21/11!) ■
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