AT338798B - Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aza-3H-1, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin die Symbole
Ri ein Halogenatom,
R2 und Rg, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogenatome oder die Trifluormethylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine durch eine niedere aliphatische Mono- oder
Dicarbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen acylierte Hydroxygruppe, eine niedermolekulare Alk- oxygruppe, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Carbalkoxy- gruppe,
Z ein Stickstoffatom oder die Gruppe NO bedeuten und
EMI1.2
lekulare Hydroxyalkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis
7 C-Atomen ist,
die eine niedere Dialkylaminogruppe oder einengesättigten 5- bis 7gliedri- gen heterocyclischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom, insbesondere eine Morpholinogruppe, enthält, wobei jeweils das Stickstoffatom an den Alkylrest gebunden ist, von deren optischen Isomeren und deren Salzen.
Bei den Halogenatomen handelt es sich um Chlor, Fluor, Brom, insbesondere Chlor und Fluor. Beiden oben genannten niedermolekularen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Hydroxyalkylgruppen handelt es sich um solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
DieAlkylreste der Dialkylaminogruppe bestehen aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei den Dicarbonsäuren handelt es sich insbesondere um solche mit 3 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele hiefür sindMalonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure. Die Alkylgruppen als solche oder als substituierte Alkylgruppe im Rest R können gerade oder verzweigt sein.
Beispiele für Bedeutungen von R4 bzw. Rs sind : Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Hexyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexylpropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylpentyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy, Amyloxy, Hexyloxy, Oxyäthyl, Oxypentyl, Dimethylamin- - C.,-alkyl, Diäthylamino-C.,-alkyl, Dibutylamino-C ,-alkyl, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy, Carbopentoxy, Cyclobutylmethyl, Allyl, Butenyl- (2), Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften.
Beispielsweise besitzen sie psychosedative und insbesondere anxiolytische Eigenschaften. Darüber hinaus ist auch eine antiphlogistische Wirkung vorhanden.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
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EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
(Fp. 1590C), Zufügen des letzteren zu einem Gemisch von N-Benzyloxycarbonylglycin und PCls undBehand- lung so gewonnenen 2-Benzoyl-3-[N-(benzyloxycarbonylaminoacety)-amino]-6-chlorpyridins (Fp. 1300 C) mit Eisessig-HBr] in 120 ml trockenem Dimethylformamid werden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren portionsweise 2,5 g Natriumhydrid (80% in Weissöl) gefügt. Die Temperatur wird bei 250C gehalten. Nach 1 h werden 15 g Methyljodid zugetropft, dann 1 h bei 300C und 1 h bei 400C nachgerührt.
Nach Stehen überNacht wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mehrmals mit Wasser und einmal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert.
Ausbeute 11 g ; Fp. 1540 C.
Beispiel2 :1-Allyl-5-phenyl-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
EMI3.4
DieVerbindung wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 20 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro- - 3H-1, 4-benzodiazepinon- (2) und 11 g Allylbromid hergestellt.
Ausbeute 7 g ; Fp. 940C.
Beispiel3 :1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
EMI3.5
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 23 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro- -3H-1,4-benzodiazepinon-(2) und 12g Cyclopropylmethylchlorid hergestellt. Das Reaktionsprodukt wird durch
<Desc/Clms Page number 4>
Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule (Länge 60 cm, Durchmesser 5 cm, Laufmittel Chloroform) gereinigt, der Sirup der reinen Verbindung sodann in zirka 100 ml Äther gelöst und isopropanolische HOl (6 N) zugefügt, worauf das Hydrochlorid auskristallisiert.
Ausbeute 5 g, Fp. 180 bis 1880C.
Beispiele 4-. 1- (ss- Diäthylaminoäthyl) - 5 - phenyl- 6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepi- non- (2)
EMI4.1
Zu einer Lösung von 20 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinoa- (2) in 50 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 2, 5 g Natriumhydrid
EMI4.2
hergestelltem Diäthylaminoäthylchlorid in 20 ml Dimethylformamid zugetropft und anschliessend noch 0,5 g Kaliumjodid zugefügt. Es wird 1 h bei 700C gerührt, dann im Vakuum auf 20 m1 konzentriert und 50 ml Äthanol sowie 60 mIWasser zugefugt. Die Substanz kristallisiert beim Reiben aus. Sie wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert.
Ausbeute 15 g ; Fp. 1540C.
EMI4.3
EMI4.4
EMI4.5
mal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 4 g ; Fp. 204 bis 2060C (Zersetzung).
Beispiel 6 : 1- (ss-Morpholinoäthyl)-5-phenyl-6-aza-7-ohlor-1, 2-dihydro-SI-1-1, 4-benzodiazepinon- (2)
EMI4.6
Zu einer Lösung von 27 g (0, 1 Mol) 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) in
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EMI5.1
ml Dimethylformamid werden beierwärmt. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser verrührt. Das Wasser wird von dem sirupösen Produkt abdekantiert und in warmem Äthanol gelöst. Es wird Aktivkohle zu- gesetzt, filtriert und abgekühlt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus.
Ausbeute 14 g ; Fp. 162 bis 164 C.
Beispiel7 :1-ss-Hydroxyäthyl-5-(2-fluorphenyl)-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepi- non- (2)
EMI5.2
Zu einer Lösung von 27 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinon- (2) in 250 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei 2500 3 g Natriumhydrid (80% in Weissöl) in Portionen zugefügt.
Es wird 30 min nachgerührt. Dann werden 9 mlBromäthanol zugetropft und 7 h bei 80 bis 9000 gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Äther und 200 ml 5% Natrium-
EMI5.3
mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und zur Trockne gedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 154 bis 1560C.
Beispiel8 :1-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)- - 4-oxyd
EMI5.4
EMI5.5
Mischung von 450 ml Dioxan und 45 ml Dimethylformamid gelöst, dann unter Rühren bei 20 C 3,3 g NaH (80% in Weissöl) zugefügt. Die Temperatur steigt auf 34 C. Darauf werden 28,4 g Methyljodid unter Rühren zugetropft und 30 min bei 400C weitergerührt. Die Mischung wird abgesaugt, mit Eisessig sauer gestellt, im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus 300 ml Äthanol bei Zusatz von 50 ml Benzin. Die reine Substanz wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen.
Fp. 213 C.
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Be ispie I 9 : 1- (ss-Piperidinoäthyl) -5-phenyl-6-aza-7-chlor-1, 2- dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinon- (2)
EMI6.1
Zu einer Lösung von 27 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinon- (2) in 250 ml
EMI6.2
Substanz wird noch einmal aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Fp. 136 bis 13700.
EMI6.3
EMI6.4
EMI6.5
(57% in Weissöl). Die Temperatur steigt auf 30 C, es entsteht eine klare Lösung. Man erwärmt dann auf 80 bis 85 C und tropft innerhalb von 2 h 25 g n-Propylbromid zu ; darauf wird noch 10 h bei 85 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 700 ml Wasser gegossen, worauf das Produkt auskristallisiert. Es wird abgesaugt und aus Methanol zweimal umkristallisiert.
Ausbeute 17 g ; Fp. 139 bis 14200.
Beispiel11 :1-n-Butyl-5-phenyl-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
EMI6.6
Diese Verbindung wird aus 27, 3 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) und 20 g n-Brombutan analog Beispiel 10 hergestellt.
Ausbeute 16,5 g ; Fp. 108 bis 110 C.
<Desc/Clms Page number 7>
Beispiel 12 : l-Methyl-5-phenyl-6-aza.-7-brom-l, 2-dlhydro-3H-l, 4-benzodiazepmon- (2)
EMI7.1
Zu einer Lösung von 32 g 5-Phenyl-6-aza-7-brom-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinon- (2) in 300 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur 3,5 g Natriumhydrid (80% in Weissöl). Nach 15 min fügt man 16 g Methyljodid hinzu und rührt dann 1 h bei 40 C. Die Lösung wird im Vakuum auf 50 ml
EMI7.2
EMI7.3
EMI7.4
;Reaktionsprodukt wird durch Lösen in Aceton und Zufügen von isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, welches bei 200 bis 202 C (Z) schmilzt.
Ausbeute 20 g. (Z bedeutet : die Substanz schmilzt unter Zersetzung).
EMI7.5
EMI7.6
:Diese Verbindung wird aus 13 g 3-Methyl-5-phenyl-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinon- - (2) und 8 g Methyljodid erhalten. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert.
Ausbeute 9 g ; Fp. 132 bis 1340C.
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
EMI8.3
f -1, 3-Dimethyl-5-phenyl-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinon-jodid. Das Reaktionsprodukt wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert.
Fp. 143 bis 1440C ; Ausbeute 7 g.
EMI8.4
EMI8.5
EMI8.6
Allylbromid. Das Reaktionsprodukt wird aus Dimethylformamid/Äthanol umkristallisiert.
Fp. 2200C ; Ausbeute 9 g.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aza-3H-1, 4-benzodiazepinon der allgemeinen Formel EMI8.7 worin die Symbole R 1 ein Halogenatom, R und Rg, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogenatome oder die Trifluormethylgruppe, R. ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine durch eine niedere aliphatische Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen acylierte Hydroxygruppe, eine niedermolekulare Alk- oxygruppe, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Carbalkoxy- gruppe, <Desc/Clms Page number 9> Z ein Stickstoffatom oder die Gruppe NO bedeuten und R 5 eine gegebenenfalls durch einen niederen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen substituierte niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkenylgruppe, eine niedermolekulare Hydroxyalkylgruppe,eineBenzylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen ist, die eine niedere Dialkylaminogruppe oder einen gesättigten 5- bis 7gliedrigen hetero- cyclischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom, insbesondere eine Morpholinogruppe, enthält, wobei jeweils das Stickstoffatom an den Alkylrest gebunden ist, von deren optischen Isomeren und EMI9.1 EMI9.2 worin R1'R R,, Rg, R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein optisches Isomeres davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Y, worin R-die obige Bedeutung besitzt und Y entweder ein Halogenatom oder ein Sulfonsäure- oder Monoalkylsulfatrest ist, in einem Lösungs- oder Suspensions- EMI9.3
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| AT663675A AT331804B (de) | 1974-11-11 | 1975-08-27 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzen |
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| AT902074A AT338798B (de) | 1971-12-09 | 1974-11-11 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzen |
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