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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthyridinderivaten der allgemeinen Formel
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und ihrer Additionssalze mit Säuren. i Die Erfindungbezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthyridinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher eines der Symbole = X-die Bedeutung von = N-hat und die drei andern jeweils eine Gruppe
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stoff und Halogen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen, deren Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und der Nitrogruppe und
1. n für Null steht und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppe, deren Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder den Phenylrest bedeutet, oder
2.
n für 1 steht und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppe, deren Alkyl teil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Phenylrest bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man, falls n für Null oder 1 steht und R die entsprechende, oben angegebene Bedeutung hat, ein Piperazin der allgemeinen Formel
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in welcher n und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
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in welcher X, A, A und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Ar einen gegebenenfalls subsütuierten Phenylrest darstellt, umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel ffl, worin n für Null steht und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oxydiert,
und daraufhin die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz hievon überführt.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 200C durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (EI), worin n für 1 steht und R die Methylgruppe darstellt, sowie ihr Dihydrochlorid, können durch Oxydation von tert. Butyl- (4-methyl-piperazinyl-l) -carboxylat mittels 4-Nitroperbenzoesäure in wasserfreiem Chloroform bei einer Temperatur, die 400C nicht überschreitet, und anschliessenden Ersatz der tert. Butyloxycarbonylgruppe durch Wasserstoff durch Erwärmen des Hydrochlorids von l-Methyl-4-tert. butyloxy-carbonyl-piperazin-l-oxyd in äthanolischem Milieu in Anwesenheit von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluss hergestellt werden. Die andern Verbindungen der allgemeinen Formel (DL) können auf analoge Weise erhalten werden.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel (III) kann durch Einwirkung eines Chlorameisensäureesters der allgemeinen Formel Cl-CO-O-Ar (IV) in welcher Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X, A, A 1 und Z die obige Bedeutung haben, erhalten werden.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen in einem organischen basischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur von 0 bis 20 C.
Das Naphthyridinderivat der allgemeinen Formel (V) kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
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in welcher X, A, Al und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reduktion mittels eines Alkaliborhydrids durchgeführt, wobei man in einer organischen oder wässerigen organischen bzw. hydroorganischen Lösung wie einer Mischung von Dioxan-Methanol oder Dioxan-Wasser oder Methanol-Wasser oder Äthanol-Wasser arbeitet.
Die partielle Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann zu isomeren Produkten führen, die durch physikalisch-chemische Methoden wie die fraktionierte Kristallisation oder die Chromatographie getrennt werden können.
Das Imid der allgemeinen Formel (VI) kann durch Einwirkung eines 2-Aminonaphthyridins der allgemeinen Formel
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in welcher X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, auf ein Anhydrid der allgemeinen Formel
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erhalten werden, in welcher Formel A, At und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei gegebenenfalls ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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Im allgemeinen bestimmt der Mediziner die Posologie, die er am geeignetsten hält, in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht und allen andern, den Patienten betreffenden Faktoren.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel1 :ZueinerSuspensionvon5,6g2-(1,8-Naphthyridinyl-2)-3-phenoxy-carbonyloxy-isoindolinon-1 in 100 cm Acetonitril fügt man auf einmal 8 g 4-Methylpiperazin. Man rührt die erhaltene Lösung 6 h bei einer Temperatur von 20 C. Man giesst die Reaktionsmischung auf eine Suspension von 100 g Eis in 300 cm Methylenchlorid. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 200 ems einer wässerigen Lösung von 8% Na- triumbicarbonat. Man dekantiert die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 400 cm Methylenchlorid. Die vereinten organischen Phasen werden über 10 g wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der ölige Rückstand (8 g) wird in 100 cm Isopropyläther unter Rückfluss aufgenommen. Die Lösung gibt durch Abkühlen Kristalle ab, die man durch Filtrieren abtrennt.
Man erhält so 2, 9 g 3- (4-Methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-2-(1,8-naphthyridinyl-2)-isoindolinon-1, Fp. 183 C.
Das 2-(1,8-Naphthyridinyl-2)-3-phenoxy-carbonyloxy-isoindolinon-1, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann auf folgende Weise hergestellt werden : - Herstellen von 2-Amino-l, 8-naphthyridin (Fp. 141 C) gemäss W. W. Paudler undT. J. Kress, J. Org. Chem.
33 [19681, S. 1384 ;
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rend 1 h 30 min ; - Herstellen von 6, 7 g 2-(1,3-Naphthyridinyl-2)-3-hydroxy-isoindolinon-1 (Fp. 2280C) durch Einwirken von 1, 27 g Kaliumborhydrid auf 8, 6 g 2- (1,8-Naphthyridinyl-2)-phthalimid 78 cm3 Dioxan und
15,6 cm einer gesättigten wässerigen Lösung von Dinatriumphosphat bei 200C ;
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hergestellt werden : - Herstellen von 2-Amino-7-methyl-l, 8-naphthyridin (Fp. 186 bis 187 C) gemäss E.V.Brown, J. Org.
Chem., 30 [1965J, S. 1607 ; - Herstellen von 5, 4 g 2-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid durch Einwirken von 3, 18 g 7-Me- thyl-2-amino-l, 8-naphthyridin auf 2, 96 g Phthalsäureanhydrid in 60 crn Diphenyläther während 1 h bei 1700C ;
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10 g Siliziumdioxydgel geleitet. Man eluiert mit 16 x20 cm3 Methylenchlorid ; die entsprechenden Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 5 x 20 cm3 Äthylacetat ; die entsprechenden Eluate werden vereint und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält einen kristallinen Rückstand von 0, 9 g, den man in 20 cm3 Äthylacetat suspendiert. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und getrocknet.
Man erhält so 0, 75g 3- (4-Methyl-piperazinyl-l)-carbonyloxy-5-chlor-2- (7-chlor-l, 8-naphthyridinyl-2)-isoindolinon-l, Fp. 255 C.
Das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3-phenyloxy-carbonyloxy-5-chlorisoindolinon-1 kann auf folgende Weise hergestellt werden : Herstellung des 4-Chlorphthalsäureanhydrids (Fp. 96 C) gemäss E. E. Ayling, J. Ohem. 80c. [1929],
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S. 253 ;
Herstellung von 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin (Fp. 300 bis 305 C) gemäss S. Carboni et Coll., Ann.
Chim, (Roma), 54 [1964], S. 883 ;
Herstellung von 7 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridinyl-2)-5-chlorphthalimid (Fp. 320 C) durch Einwirken
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5 g 2-Amino-7-hydroxy-l, 8-naphthyridin auf 21, 5 g 4-Chlorphthalsäureanhydridin 450 crn-1,8-naphthyridinyl-2)-5-chlorophthalimid in 300 cm3 einer Mischung von Dioxan-Methanol (50 - 50 in Volumenteilen) erhält man 5, 2 g einer Mischung von 2- (7-Chlor-1, 8-naphthyridinyl-2)-5-chlor-3-hydroxy-isoindolinon-l und von 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-6-chlor-3-hydroxy-isoindolino0n-1,Man kristallistert diese Mischung ein erstes Mal aus 700 cm3 Dichloräthan und anschliessend ein zweites Mal aus 315 cm3 des gleichen Lösungsmittels um.
Man erhält so 1, 51 g Produkt, das man nacheinander aus 38 cm Bromoform und anschliessend aus 104, 5 cm 3einer Mischung von Dichloräthan-Äthanol (91 - 9 in Volumenteilen) umkri-
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8-naphthyridinyl-2)-5-chlor-3-hydroxy-isoindolinon-l ;B e i s p i e l 4: Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 6, 7 g 2-(5-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)- -3-phenoxycarbonyloxy-isoindolinon-1, 15,8 g 4-Methyl-piperazin und 32 cm3 Dimethylformamid während 15 min bei 230C aus und erhält eine Reaktionsmischung, die man durch Zusatz von 320 cm8 Isopropyläther verdünnt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 #30 cm33 Isopropyläther gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 3,8 g eines Produktes, das aus 300 cm Acetonitril umkristallisiert
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Eisbad hergestellt werden.
Nach 14stündigem Rühren lässt man die Temperatur auf etwa 200C ansteigen und rührt noch 2 h, fügt anschliessend 400 cm3 einer wässerigen gesättigtendinatriumphosphatlösung zu. Der ge- bildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und anschliessend mit 225 cm3 kaltem Wasser gewa-
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amid unter Rückfluss bis zur beendeten Gasentwicklung hergestellt werden. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 650 cm3 Eiswasser gegossen, wobei die Temperatur von 250C nicht überschritten wird. Das erhaltene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 150 cm3 Wasser gewaschen und bis zum konstanten Gewicht getrocknet.
Man erhält so 24, 1 g 2- (7-Chlor-l, 8-naphthyridinyl-2)-phthalimid vom Schmelzpunkt 2680C.
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(7-Hydroxy-l, 8-naphthyridinyl-2)-phthalimid kann durch Erwärmen einer MischungRückfluss hergestellt werden. Nach dem Abkühlen wird ein unlöslicher Anteil durch Filtrieren abgetrennt.
Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, nacheinander mit 60 cm3 Äther, 90 cm3 Wasser, 120 cm3 einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit 60 cm3 Wasser gewaschen. Man trocknet auf kon- stantes Gewicht und erhält so 17 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridinyl-2)-phthalimid vom Schmelzpunkt 370 C.
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8-naphthyridinindolinon-1, Fp. 179 bis 1800C.
Beispiel 7 : Man arbeitet wie in Beispiel 5, geht jedoch aus von 3,45 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyrl- dinyl-2)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolinon-l und von 5, 05 g 1-Allylpiperazin in 21 cm Acetonitril und erhält l, 65 g 3-(4-Allylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-isoindolinon-1, Fp. 186 bis 187 C.
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und erhält 2, 25 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3-(4-isopropyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindoli- non-1, Fp. 203 bis 204 C.
Beispiel 11 : Man arbeitet wie in Beispiel 5, geht jedoch aus von 9,9 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolinon-1 und von 18,6 g 1-Phenyl-piperazin in 15 cm3 Acetonitril und erhält 1,8 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3-(4-phenyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1, Fp. 217 C.
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Lösung von Ammoniak mit einem Gehalt von 4,6 Mol/l. Die Reaktionsmischung wird anschliessend auf eine Temperatur von etwa 600C während 1h erwärmt, wobei der Ammoniak mittels einer Trockeneiskühlung un- ter Rückfluss gehalten wird. Anschliessend lässt man den Ammoniak gasförmig entweichen und kühlt die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 20 C unter einem Stickstoffstrom ab. Man fügt dann 894 cm einer äthanolischen Lösung von Natrium thylat mit einem Gehalt von 1, 34 Mol/l zu.
Das Natriumchlorid, das sich abscheidet, wird durch Filtration abgetrennt und anschliessend mit 150 cm Äthanol gewaschen. Das Fil-
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trat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der erhalteneRückstand wird mit 300 cm3 Äther aufgenommen. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 60 cm3 Äther gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne konzentriert und anschliessend unter vermindertem Druck destilliert.
Man erhält so 8, 8 g l-tert Butyl-piperazin vom Siedepunkt 85 bis 86 C unter einem Druck von 28 mm Hg.
Das N,N-bis-(2-Chloräthyl)-butylamin-hydrochlorid kann nach der von A. Katritsky, J. Chem. 80e. B, [1966J, S. 556 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 13 : Zu einer Suspension von 2, 0 g 1-Methyl-piperazin-1-oxyd-dihydrochlorid in 10em3 wasserfreiem Methanol fügt man 6, 7 cm einer 3,16n-methanolischen Lösung von Natriummethylat.Nach 10 minütigem Rühren bei 250C wird die Suspension mit 0, 1 gEntfärbungskohle versetzt und filtriert. Das methanolische Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei maximal 400C verdampft. Der ölige Rückstand (2,0 g) wird in 50 cm2 wasserfrelem Acetontril gelöst und man fügt 2, 15 g 2- (7-Chlor- - 1, 8-naphthyridinyl- 2)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolinon-1 zu.
Die Reaktionsmischung wird 4 h auf 50 C erwärmt und anschliessend 48 h bei einer Temperatur von etwa 250C gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand (3, 8 g) wird in 50 em3 Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über eine Kolonne von 60 g Merek-Siliziumdioxyd (0, 02 bis 0, 05) geleitet. Man eluiert nacheinander mit 50 cm
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dampft. Der erhaltene Rückstand (0, 9 g, Fp. etwa 2000C) wird in 10 cm Acetonitril und 1 cm destilliertem Wasser in der Nähe des Siedepunktes gelöst. Nach dem Abkühlen auf 20C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 0, 5 cm2 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält 0,62 g 4-{[2-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-3-oxoisoindolinyl-1]-oxocarbonyl}-1-methyl-piperazin-1-oxyd-dihydrat, das bei etwa 2000C (Zersetzung) schmilzt.
Das Dihydrochlorid von 1-Methyl-piperazin-l-oxyd kann wie folgt hergestellt werden :
Herstellen von 15, 0 g tert. Butyl- (4-methyl-piperazinyl-1)-earboxylat (ölig) durch Einwirken von 12, 9 g tert. Butylazidoformiat auf 9, 5 g 1-Methyl-piperazin In 30 cm Wasser und 15 cm Tetrahydrofuran und Zusatz von nach und nach 19 cm 5n Natriumhydroxyd bei einer Temperatur von etwa 20 C ;
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Isopropyläther zu. Die erhaltene Suspension wird anschliessend in 300 cm Isopropyläther gegossen und das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und anschliessend mit 40 cm3 Isopropyläther gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man 3,6 g eines Produktes, das bei 1850C siedet, das in 150 cm3 Methylenchlo-
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DieÄthylacetat (50-50 in Volumenteilen) und 1500 cm3 reinem Äthylacetat. Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 1750 cm3 einer Mischung von Äthylacetat-Methanol (90-10 in Volumenteilen) ; das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 38 cm Acetonitril erhält man 1, 3 g 6- (7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-5-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin, Fp. 2450C.
Das 6- (7-Chlor-l, 8-naphthyridinyl-2)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyr-
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Zugabe wird dieReaktionsmischung nach und nach bis auf 600C erwärmt und diese Temperatur wird 1 h beibehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird anschliessend in 350 cm3 destilliertes Wasser gegossen, wo- bei die Temperatur bei etwa 100C gehalten wird. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit 120 cm3 Wasser, 40 cm3 Acetonitril und 40 cm Isopropyläther gewaschen. Nach dem
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peratur von etwa 200C gekihit, Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und anschliessend mit 40 cm3 Essigsäure und 200 cm3 Isopropyläther gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man 32, 1 g 6- (7-Hy-
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8-naphthyridinyl- 2) -5, 7-dioxo- 6, 7-dihydro-5H-pyrrolo[ 3, 4-b] pyrazin- piperazin. Die Reaktionsmischung wird 7 min bei einer Temperatur von etwa 17 C gerührt, worauf man 250 cm3 Isopropyläther zufügt. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 30 cm3 Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in 130 cm3 Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird an 90 g Siliziumdioxydgel, die in einer Säule von 2, 4 cm Durchmesser enthalten sind, chromatographiert.
Man eluiert nach einander mit 130 cm3 einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (75-25 in Volumenteilen), 130 cm3 einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (50-50 in Volumenteilen), 130 cm3 einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (25-75 in Volumenteilen), 780 cm2 reinem Äthylacetat, 390 cm3 einer Mischung von Äthylacetat-Methanol (98-2 in Volumenteilen), 390 cm3 einer Mischung von
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kann durch Einwirken von Pyrazin-2, 3-dicarbonsäureanhydrid auf 2-Amino-7-methoxy-l, 8-naphthyridin in Essigsäure in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid bei Rückflusstemperatur hergestellt werden.
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15, gehtjedoch aus von 2, 8g6- (5, 7-Dimethyl-l, 8-naph--1, 8-naphthyridinyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo[3, 4-blpyrazin in wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur von etwa 2PC hergestellt werden.
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wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 50C abgekühlt, worauf man 200 cm3 Isopropyläther zufügt. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 60 cm Isopropyläther gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man 11,5 g 6- (5, 7-Dimethyl-1, 8-naphthyridinyl-2)-5, 7-dioxo-6, 7-dihydro-5H- - pyrrolo[ 3, 4-b] pyrazin vom Fp. 2500C (Zersetzung).
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thyridin in wasserfreiem Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 100 C hergestellt werden.
Das bei 225 bis 226 C schmelzende 2-Amino-5, 7-dimethyl-1, 8-naphthyridin kann nach der Methode von J. Bernstein et coll., J. Amer. Chem. Soc., 69 [1947], S. 1151 hergestellt werden.
Wenn man nach dem gleichen Verfahren arbeitet, jedoch von den entsprechenden Ausgangsmaterialien
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:Beispiel 19 : 2- (7-Methoxy-l, 8-naphthyridinyl-2)-3-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1, Fp. 191 C.
Beispiel 20 : 2- (7-Brom-l, 8-naphthyridinyl-2)-3-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindoli- non-1, Fp. 225 bis 230 C.
Beispiel 21 : 2- (7-Cyano-1, 8-naphthyridinyl-2)-3-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindoli- non-1, Fp. 266 bis 2680C.
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22 : 3 - (4- Methyl-piperazinyl-l) - carbonyloxy-2- (1, S - naphthyridinyl- 2) -isoindolinon -1,Beispiel 27 : Zu einer Lösung von 2,7 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-5-(4-methyl-piperazi- nyl-1) -carbonyloxy - 7 - oxo- 6, 7-dihydro-5H -pyrrolo[ 3, 4- bl pyrazin (hergestellt nach Beispiel 14) in 45 cm 3 Chloroform fügt man eine Lösung von 1, 77 g 3-Chlorperbenzoesäure in 60 cm3 Chloroform. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei einer Temperatur von etwa 20 C gerührt und anschliessend fügt man 40 mm 3 einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 50 cm3 Methylenchlorid zu. Die wässerige Schicht wird ab- dekantiert und zweimal mit 50 cm Methylenchlorid gewaschen.
Die organischen Schichten werden vereint zweimal mit 30 cm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm3 Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird über 25 g Siliziumdioxydgel in einer Kolonne von 1, 8 cm Durchmesser filtriert.
Maneluertnacheinandermit620cmeinerMisohungvonMethylenchlorid-Methanol (94-6inVolumeteilen) und 190 cm3 einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (90-10 in Volumenteilen). Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf nacheinander mit 140 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (90 - 10in Volumenteilen), 330 cm3 einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (85-15 in Volumenteilen) und 330 cm3 einer Mischung von Methylenehlorid-Methanol (80-20 in Volumenteilen) ; die entsprechenden Eluate werden vereint und zur Trockne unter vermindertemDrtick konzentriert.
Nach dem Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstandes aus 20 cm Methanol erhält manO, 6g4- { [6- (7-Chlor-l, 8-naphthyridinyl-2)- - 7-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolof3, 4-b] pyrazinyl-5-oxycarbony -1-methyl-piperazin-l-oxyd, das bei 245 C unter Zersetzung schmilzt.