DE2128466A1 - Phenazindenvate - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
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- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
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Description
Dr. ίτϋΐιζ Lederw
2128466 - 2, Juni 1971
RAJ 4410/70
Phenazinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Derivate von l-Hydroxy-6-methoxyphenazin-5,10-dioxid, dem bekannten
Antibioticum Myxin. Diese neuen Derivate zeichnen sich durch ein breites Spektrum antimikrobieHer Wirkung aus.
Die neuen erfindungsgemässen Phenazinderivate besitzen die allgemeine Formel
Mn/5.5.71
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in der R Brom oder die Gruppe -CH„Z darstellt,
worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Ring, der ein Stickstoffatom und höchstens ein Sauerstoffatom enthält, bedeutet; und R niederes
Alkyl oder die Gruppe -CHpC-R bezeichnet, worin R niederes Alkoxy, Amino, mono-niederes Alkylamino,
di-niederes Alkylamino oder Hydroxy-niederes Alkylamino
darstellt.
Der oben verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet,
allein oder in Zusammensetzung, geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie
beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, PentyI,
Hexyl und dergleichen, wobei Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bevorzugt sind. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy und dergleichen.
Wenn R, die Gruppe -CH^Z darstellt, ist der heterocyclische
Ring vorzugsweise gesättigt und stellt einen der Reste Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl dar.
Beispiele der Verbindungen der Formel I sind:
ö-Methoxy-Z-pyrrolidinylmethyl-l-phenazinol^jlO-dioxid.?
2-Brom-6-methoxy-l-phenazinol-5i10-dioxid;
7-Brom-6-hydroxy-N- (2-hydroxyaethyl )-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxidj
und
7-Brom-6-hydroxy-l-phenazinox.yessigsäure-5i 10-di oxidaethylester.
Eine bevorzugte Verbindungsgruppe ist diejenige, wor-ln
R Brom darstellt, d.h. Verbindungen der Formel
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Ia
worin R die oben gegebene Bedeutung hat.
Die Verbindungen der Formel Ia sind wegen ihrer interessanten Wirkungsstärke bevorzugt.
Eine andere Verbindungsgruppe, welche ebenfalls wegen ihrer interessanten Wirkungsstärke bevorzugt ist, sind Verbindungen
der Formel I, worin R die Gruppe -CH2Z darstellt, worin
Z die oben gegebene Bedeutung hat, d.h. Verbindungen der Formel
OH
Ib
worin Rp und Z die oben gegebene Bedeutung haben.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I
6-Methoxy-2-pyrrolidinylmethyl-l-phenazinol-^,10-
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BAD ORIGINAL
dioxid; und
2-Brom-6-methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid.
2-Brom-6-methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid.
Die Verbindungen der Formel I können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden. Die Wahl der Methode beruht
auf der Natur der einzuführenden Substituenten R und R
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R9 1 niederes Alkyl oder die Gruppe
-CHpCO-niederes Alkoxy darstellt,
entweder mit Brom oder mit einem cyclischen Amin der Formel
HZ
III
worin Z die oben gegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Formaldehyd umsetzt; erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin
-CH CO-niederes
Alkoxy darstellt, mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären
Amin zur Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der R -CH CO-R ' bedeutet, worin R ' Amino, mono-niederes
Alkylamino, di-niederes Alkylamino oder Hydroxy-niederes Alkyl amino darstellt.
l-Hydroxy-6-methoxyphenazin-5,10-dioxid, das bekannte
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Antibiotikum Myxin, welches als Ausgangsmaterial in mehreren Verfahrensaspekten der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird,
kann nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden. Eine Methode oesteht im Methylieren von l,6-Phenazindiol-5,10-dioxid,
dem bekannten Antibiotikum Jodinin. Diese Methylierung wird vorzugsweise in zwei Stufen durchgeführt. In der ersten Stufe
wird Jodinin in das entsprechende mono-Alkalimetallsalz, bevorzugt
das Kaliumsalz, umgewandelt. Die Umwandlung wird durch Behandeln von Jodinin mit einer Alkalimetallbase durchgeführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Hexame
thylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid
durchgeführt, wobei Hexamethylphosphorsäuretriamid bevorzugt
verwendet wird. Die Verwendung eines aprotischen polaren organischen Lösungsmittels ist bevorzugt, weil derartige
Lösungsmittel ebenfalls in der Methylierungsstufe verwendet werden können, wobei die Notwendigkeit der Isolierung des Jodlninsalzes
eliminiert wird. Geeignete Alkalimetallbasen, welche zur Bildung des Jodininsalzes eingesetzt werden können,
sind beispielsweise Alkalimetall-nieder-alkoxide mit 1 bis k
Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkalimetall-nieder-alkoxide sind die entsprechenden Natrium- und Kaliumverbindungen. Besonders
bevorzugt ist Kalium-t-butoxid.
In der zweiten Stufe der Methylierungsmethode wird das mono-Alkalimetallsalz von Jodinin durch Umsetzung mit herkömmlichen
Methylierungsmitteln selektiv alkyliert. Wie oben gesagt, wird die selektive Alkylierung der mono-Alkalimetallsalze von
Jodinin bevorzugt in Gegenwart eines aprotischen polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, durchgeführt. Die Methylierungsbedingungen können variieren. Geeignete Bedingungen,
welche gute Ausbeuten gewährleisten, bietet die Anwendung von Temperaturen zwischen etwa 10°C und etwa 700C bei Reaktions-
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zeiten von etwa 1 bis 24 Stunden. In einer bevorzugten Ausführungsform
wird die Methylierungsreaktion bei Zimmertemperatur
durchgeführt. Geeignete Methylierungsmittel sind z.B. die
Methylhalogenide, wie Methylbromid und Methyljodid, Dimethylsulfat
und Methyltosylat.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R ' eine
niedere Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt,
können nach Verfahren hergestellt werden, welche denjenigen für die Herstellung von Myxin analog sind. Z.B. können diese
ψ Verbindungen durch selektive Alkylierung des mono-Alkalimetailsalzes
von Jodinin hergestellt werden. Diese Alkylierungsmethode wird, wie oben für die Methylierung von Jodinin beschrieben,,
durchgeführt. Geeignete Alkylierungsmittel zu diesem Zweck sind z.B. Dialkylsulfate, wie beispielsweise Diaethylsulfat5
niedere Alkylhalogenide, wie Aethylbromid, 1-Brombutan und
dergleichen, sowie niedere Alkyltosylate.
Die Äusgangsverbindungen der Formel II, worin R ' die
Gruppe -CH Ö-niederes Alkoxy darstellt, können ebenfalls mit Hilfe von Alkylierungsmethoden, welche den oben beschriebenen
ähnlich sind, hergestellt werden. Diese Alkylierungsmethoden, " welche zu Esterderivaten führen, werden ebenfalls vorzugsweise
in zwei Stufen durchgeführt. In der ersten Stufe wird das mono-Alkalimetallsalz von Jodinin, wie oben beschrieben, hergestellt.
In der zweiten Stufe wird dieses Jodininsalz durch Umsetzung mit dem entsprechenden α-Halogenester selektiv alkyliert.
Geeignete cr-Halogenester sind z.B. Aethyl-bromaeetat,
Aethyl-df-brompropionat, Aethyl-cr-brombutyrat und dergleichen.
Wie oben angegeben, wird die selektive Alkylierung des mono-Alkalimetallsalzes von Jodinin vorzugsweise in Gegenwart eines
aprotischen polaren organischen Lösungsmittels durchgeführt, wie beispielsweise Hexamethy1phosphorsäuretriamid, Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid, wobei HexamethyIphosphorsäuretriamid
bevorzugt verwendet wird. Die Alkylierungsbedingungen
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können variieren. Geeignete Bedingungen, welche gute Ausbeuten gewährleisten, bietet die Anwendung von Temperaturen zwischen
etwa 10 C und etwa "JO C, vorzugsweise Zimmertemperatur, und
Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 Stunden.
Die Verbindungen der Formel I, worin R- Brom darstellt,
können erfindungsgemäss durch Verwendung von beliebigen Bromierungsverfahren
hergestellt werden. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel II mit Brom umgesetzt. Vorzugsweise wird
die Bromierungsreaktion in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe,wie Benzol, Toluol und dergleichen,
sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe,wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen.
Nach einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden
Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formel I, worin R die Gruppe -CH^Z darstellt, durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel II mit einem gesättigten cyclischen Amin in Gegenwart von Formaldehyd hergestellt. Diese Umsetzung wird
zweckmässigerweise in Gegenwart eines aprotischen polaren organischen
Lösungsmittels durchgeführt, wie beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid,
wobei Hexamethylphosphorsäuretriamid bevorzugt verwendet wird. Repräsentative Vertreter der cyclischen Amine,
welche nach diesem Verfahrensaspekt eingesetzt werden können, sind Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und dergleichen. Temperaturen
und Reaktionszeiten sind nicht kritisch. Zweckmässigerweise werden jedoch Temperaturen zwischen etwa 10 C und etwa
70 C angewendet, wobei Zimmertemperatur bevorzugt ist. Ueblicherweise
werden Reaktionszeiten zwischen etwa 1 und 24 Stunden verwendet.
Nach einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden
Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formel I, in der
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R die Gruppe -CHpC-R' darstellt, worin R ' eine Aminogruppe
oder eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe darstellt, durch
Behandeln der entsprechenden Esterderivate der Formel I, d.h. derjenigen Verbindungen, worin R niederes Alkoxy darstellt,
mit Ammoniak oder dem entsprechenden primären oder sekundären Amin hergestellt. Geeignete Amine, welche in diesem Verfahrensaspekt verwendet werden können, sind beispielsweise Monomethylamin,
Diaethylamin, Aethanolamin, 3-Dimethylamino-propylamin
und dergleichen. Temperatur und Reaktionszeit sind für diesen Verfahrensaspekt nicht kritisch. Es werden jedoch zweckmässig
Temperaturen zwischen etwa 10 C und etwa 70 C, vorzugsweise
Zimmertemperatur, verwendet. Ueblicherweise werden Reaktions zeiten zwischen etwa 1 und etwa 24 Stunden verwendet.
Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen ein breites Spektrum antimikrobieller Wirksamkeit. Insbesondere zeigen
diese Verbindungen eine starke Wirkung gegen eine Vielzahl von Bakterien, Hefen und Pilzen, wie beispielsweise Streptococcus
agalactiae, Staphylococcus aureus, Escherichia coil, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella bovis, Candida albicans und Microsporum canis. Die neuen erfindungsgemassen Verbindungen sind
für die Behandlung tierischer Krankheiten mikrobieller Genesis besonders verwendbar. Für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen werden die neuen Verbindungen der Formel I zweckmässigerweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägern verwendet. Solche Mittel werden in der Weise hergestellt,
dass man die Verbindung der Formel I in einen Träger homogen verteilt, welcher mit der aktiven Verbindung chemisch verträglich ist, dieser gegenüber nicht hemmend wirkt und auch das
Körpergewebe unter den Verwendungsbedingungen nicht schädigt. Die neuen erfindungsgemassen Verbindungen werden, sofern sie
als Mittel für äusserliche Verwendung bestimmt sind, bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 1,0 Gewichtsprozent
der Komposition verwendet. Für die äusserliche Verwendung können die erfindungsgemassen Verbindungen in verschiedenen Zu-
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bereitungsformen verwendet werden, z.B. als feste Zubereitung, beispielsweise als fein verteiltes Pulver oder als Granulat;
als flüssige Zubereitungsformen, beispielsweise als Suspensionen, Konzentrate, Tinkturen, Aufschlämmungen, Aerosole und dergleichen;
sie können ebenfalls als Creme, Gele, Salben, Pasten, etc. verwendet werden.
Ferner besitzen diese Verbindungen ein breites Spektrum fungicider Wirksamkeit. Sie können beispielsweise gegen folgende
Mikroorganismen verwendet werden:
Phytophthora infestans, Erysiphe cichoracearum, Puccinia
rubigovera, Xanthomonas vesicatoria, VerticiIlium dahliae,
Sclerotinia fructicola, Botrytis cinerea, Rhizopus nigricans,
Penicillium italicum, Penieillium digitatum, Penicillium expansum,
Pseudomonas syringae, Erwinia amylovora, Peronospora schactii, Phytophthora phaseoli, Uromyces phaseoli var. typica,
Erysiphe graminis, Pödosphaera leucotricha, Sphaerotheca parnosa var. rosae, Erysiphe cichoracearum, Helminthosporium
sativum, Alternaria solani, Piricularia oryzae, Cercospora beticola, Septoria apii-graveolentis, Venturia inaequalis,
Xanthomonas vesicatoria und Xanthomonas phaseoli.
In diesem Fall können die aktiven Bestandteile in der Form von benetzbaren oder versprühbaren Pulvern oder Stäuben
verwendet und in Formulierungen eingearbeitet werden, welche sie, zusammen mit Suspensionsmitteln, zum Beispiel Calciumsilikat,
Emulgiermitteln, zum Beispiel anionischen, grenzflächenaktiven Mitteln, wie Alkylsulfensäureester, Dispergiermitteln,
zum Beispiel Ligninsulfonsäureverbindungen, und mit anderen für Blätterfungicide zweckmässig verwendbaren Bestandteilen,
enthalten. Die Konzentration des aktiven Bestandteils kann innerhalb von breiten Bereichen variieren. Gewöhnlich geben
Mengen von ungefähr 50 bis 200 ppm gute Ergebnisse.
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- LO -
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel 1
Herstellung von l-Hydroxy-o-methoxyphenazin-^lO-dioxid (Myxin)
Eine Suspension von 2,44 g Jodinin in 150 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
wird unter Rühren mit 1,30 g Kalium-tbutoxid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur
gerührt. Die erhaltene smaragdgrüne Lösung wird mit 1,4 ml
P Dimethylsulfat versetzt und noch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird anschliessend in 1000 ml Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird dreimal mit je 500 ml Essigäther extrahiert.
Die organischen Extrakte werden zweimal mit je 3OO ml
Wasser gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten werden zweimal mit je 250 ml Benzol extrahiert. Die organischen Phasen v/erden
vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird in 200 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird durch einen Glastrichter filtriert. Das Filtrat
wird auf eine Kolonne chromatographiert, welche durch Dispergieren
von 100 g Kieselgel in Methylenchlorid hergestellt wird.
* Die Kolonne wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid und
Essigester (2:1) eluiert. Die reines Myxin enthaltenden Fraktionen
werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml kochendem Methylenchlorid aufgelöst
Die Lösung wird mit I50 ml heissem Aceton verdünnt. Nach dem Erkalten
kristallisiert 1,701 g l-Hydroxy-6-methoxy-phenazin-5,10-dioxid
aus, was einer Ausbeute von 69 %, basierend auf dem Jodinin, entspricht.
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— "■ ι —
Herstellung von 6-Methoxy-2-pyrrolidinylmethyl-l-phenazinol·-
5,10-dioxid
2,50 S Myxin, 25 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, I ml
Formalin und 1 ml Pyrrolidin werden in einem Kolben bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit
400 ml Chloroform verdünnt und wiederholt mit 10 $iger wässriger Salzsäure ausgezogen. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit
Chloroform gewaschen. Die sauren Auszüge werden durch Zusatz · von Natriumcarbonat basisch gestellt. Die basische Phase wird
anschllessend mit Essigester ausgezogen. Der Essigesterextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das Produk
Zersetzung schmelzen.
Zersetzung schmelzen.
Man erhält das Produkt als rote Kristalle, die bei 122° unter
Beispiel 3
Herstellung von 2-Brom-6-methoxy-l-phenazinol-5J10-dloxid
2,58 g Myxin in 500 ml Chloroform werden innerhalb 30 Minuten
tropfenweise mit einer Lösung von 1,6 g Brom in 50 ml
Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird mit 5 #iger wässriger
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und an Kieselgel chromatographiert.
Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird aus Chloroform/Aether kristallisiert. Man erhält das reine Produkt, das bei 134 unter Zersetzung schmilzt.
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Herstellung von o-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-^,10-dioxidaethylester
7*32 g «Iodinin, 450 ml Hexamethylphosphorsäuretriamld
und 3,9 g Kalium-t-butoxid werden 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliesßend mit 6,0 ml Bromessigsäureaethy1-ester
versetzt. Nach dreistündigem zusätzlichem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in 2,0 Liter Eiswasser
gegossen und dreimal mit je 500 ml Essigester extrahiert,
Die vereinigten Essigesterauszüge werden mit 500 ml Wasser gewaschen
und durch einen Glastrichter filtriert. Die vereinigten Essigesterauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an 250 g Kieselgel chromatographiert.
Man erhält 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxid-aethylester,
der bei 1520 unter Zersetzung schmilzt.
Herstellung von T-Brom-S-hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure^,10-di oxid-ae thyIe ster
Eine Lösung von 3,3 g 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxid-aethyIester
in 500 ml Chloroform wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,6 g Brom in 50
ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat
wird mit 5 $iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der
kristalline Rückstand wird in Aether aufgeschlämmt und filtriert Man erhält in dieser Weise das Produkt, das bei 1320 schmilzt.
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Herstellung von 7-Brom-6-hydroxy-N-(2-hydroxyäethyl)-lphenazinoxy-acetamid-5,10-dioxid
1 g T-Brom-e-hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-^lO-dioxidaethylester
in 20 ml Aethanolamin wird bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform
verdünnt und anschliessend nacheinander mit verdünnter wässriger Salzsäure, Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen.
Die Chloroformlösung wird anschliessend über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgeschlämmt und filtriert, wobei man das oben erwähnte Produkt
vom Schmelzpunkt l6o erhält.
Eine flüssige, für die äusserliche Verwendung geeignete Zubereitungsform kann wie folgt hergestellt werden: 2-Brom-6-methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid
wird bei einer Konzentration von 0,5 fo zubereitet, wobei als Träger 2,5 0Jo Polyvinylpyrrolidon
in Propylenglykol/Wasser (1:1) verwendet wird.'
Ein benetzbares Pulverpräparat, welches als blätterfunglcides
Mittel verwendbar ist, kann dadurch hergestellt werden, dass man 40 # 2-Brom-6-methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid in der
Form eines benetzbaren Pulvers mit 54 % handelsüblichem CaI-ciumsilikat,
4 % einer handelsüblichen Ligninsulfonsäureverbindung und 2 % eines handelsüblichen Alkylsulfonsäureesters
vermischt.
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Claims (22)
1. Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten der allgemeinen Formel
in der R Brom oder die Gruppe -CH Z darstellt,
worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Ring, der ein Stickstoffatom und höchstens ein Sauerstoffatom enthält, bedeutet; und R niederes
Alkyl oder die :Gruppe -CH C-R1, bezeichnet,, worin
R niederes Alkoxy, Amino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino oder Hydroxy-niederes Alkylamino
darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgeraeinen
Formel
II
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worin R ' niederes Alkyl oder die Gruppe
-CH -CO-niederes Alkoxy darstellt,
-CH -CO-niederes Alkoxy darstellt,
entweder mit Brom oder mit einem cyclischen Amin der Formel
HZ III
worin Z die oben gegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Formaldehyd umsetzt; erwünsentenfalls eine
erhaltene Verbindung der Formel I, worin R -CH CO-niederes Alkoxy darstellt, mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären
Amin zur Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der R -CH CO-R ' bedeutet, worin R ' Amino, mono-niederes
Alkylamino, di-niederes Alkylamino oder Hydroxy-niederes Alkylamino
darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsmaterial Brom verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsverbindung der Formel II l-Hydroxy-6-methoxyphenazin-5,10-dioxid
verwendet.
k. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin
R^' -CH -CO-niederes Alkoxy darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel II 6-Hydroxy-lphenazinoxyessigsäure-5,10-dioxid-aethylester
verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
dass man das erhaltene Produkt mit Aethanolamin umsetzt.
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-Ib-
7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsmaterial ein gesättigtes cyclisches Amin
der Formel III einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, dass man als cyclisches Amin der Formel III Morpholin, Piper!-
din oder Pyrrolidin einsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als cyclisches Amin der Formel III Pyrrolidin einsetzt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 7 bis 9>
dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit dem cyclischen
Amin der Formel III und Formaldehyd in einem aprotischen polaren organischen Lösungsmittel durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als aprotisches polares organisches Lösungsmittel
Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.
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12. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit antimikrobieller Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Phenazinderivat der allgemeinen Formel
in der R Brom oder die Gruppe -CH?Z darstellt,
worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Stickstoffatom und höchstens ein
Sauerstoffatom enthält, bedeutet; und R niederes Alkyl oder die Gruppe -CHpC-R bezeichnet, worin
R niederes Alkoxy, Amino, mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino oder Hydroxy-niederes Alkylamino
darstellt,
als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung
geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten
üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
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13· Pharmazeutische Präparate mit antimikrobieller Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Phenazinderivat
der allgemeinen Formel
in der R1 Brom oder die Gruppe -CHpZ darstellt,
worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Stickstoffatom und höchstens ein
Sauerstoffatom enthält, bedeutet; und R niederes Alkyl oder die Gruppe -CH_*-R bezeichnet, worin
R niederes Alkoxy, Amino, mono-niederes Alkylamino,
di-niederes Alkylamino oder Hydroxy-niederes Alkylamino
darstellt,
fc im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder
JSxcipientien enthalten.
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14. Verfahren zur Herstellung von Mitteln mit pflanzenfungicider
Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenazinderivat der allgemeinen Formel
in der R1 Brom oder die Gruppe -CH?Z darstellt,
worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Stickstoffatom und höchstens ein
Sauerstoffatom enthält, bedeutet; und R niederes Alkyl oder die Gruppe -CHpC-R bezeichnet, worin
R niederes Alkoxy, Amino, mono-niederes Alkylamino,
di-niederes Alkylamino oder Hydroxy-niederes Alkylamino darstellt,
als wirksamen Bestandteil mit für die Herstellung von solchen Mitteln gebräuchlichen Trägermaterialien vermischt.
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15· Mittel mit pflanzenfungizider Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Phenazinderivat der allgemeinen
Formel
in der R Brom oder die Gruppe -CHpZ darstellt,
worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Stickstoffatom und höchstens ein
Sauerstoffatom enthält, bedeutet; und R niederes Alkyl oder die Gruppe -CHpG-R bezeichnet, worin
R niederes Alkoxy, Amino, mono-niederes Alkylarnino,
di-niederes Alkylamino oder Hydroxy-niederes Alkylamino
darstellt,
im Gemisch mit in solchen Mitteln gebräuchlichen Trägermaterialien
enthalten.
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l6, Phenazinderivate der allgemeinen Formel
in der R Brom oder die Gruppe -OH Z darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Ring, der ein Stickstoffatom und höchstens ein Sauerstoffatom enthält, bedeutet; und R niederes
Alkyl oder die Gruppe -CH C-R bezeichnet, worin
R niederes Alkoxy, Amino, mono-niederes Alkylamlno,
di-niederes Älkylamino oder Hydroxy-niederes Alkylamino
darstellt.
17· Eine Verbindung gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
dass R Brom darstellt.
l8. 2-Brom-6-methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid.
19. Eine Verbindung gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R die Gruppe -CH„CO-niederes Alkoxy darstellt.
20. 7-Brom-6-hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxidaethylester.
21. 7-Brom-6-hydroxy-N-(2-hydroxyaethyl)-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxid.
109851/1972
22. Eine Verbindung geraäss Anspruch l6, dadurch gekenniet,
dass- R die Gru
Ring darstellt, bedeutet.
Ring darstellt, bedeutet.
zeichnet, dass- R die Gruppe -CH Z, worin Z einen gesättigten
23· Eine Verbindung gemäss Anspruch 22, worin R eine
der Gruppen Morpholinylmethyl, Piperidinylmethyl und Pyrrol!·
dinylraethyl darstellt.
2k. 6-Methoxy-2-pyrrolidinylmethyl-l-phenazinol-5,10-dioxid.
10 9 8 51/19 7 2
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