DE2115659A1

DE2115659A1 - Phenazinderivate

Info

Publication number: DE2115659A1
Application number: DE19712115659
Authority: DE
Inventors: Willy Montclair; Weigele Manfred North Caldwell; N.J. Leimgruber (V.St.A.)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-04-02
Filing date: 1971-03-31
Publication date: 1971-10-21
Also published as: AT318971B; SE396749B; FR2085792B1; US3681331A; CH553192A; ZA711920B; GB1285010A; CH558143A; BE765156A; AT304561B; CA1003832A; CH557824A; HU162982B; NL7104374A; FR2085792A1; ES389789A1; SE366987B

Description

3 I.März 1971 '

Hani

RAH 4410/67

F. Hofima&n-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Phenazinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Phenazinol-5*10-dioxyde und zwar solche, die in ό-Stellung substituiert sind. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Derivate von l,o-Phenazindlol-5il0-dioxyd (Iodinin), welche durch Monoalky- φ lierung einer der beiden Hydroxygruppen des Moleküls hergestellt werden. Die neuen Phenazinderivate zeichnen sich durch ein breites Spektrum antimikrobieller Wirkung aus und besitzen den "4 zusätzlichen Vorteil gegenüber Iodinin, dass sie besser löslich sind.

Die neuen erfindungsgemässen Phenazinderivate haben die allgemeine Formel

Μη/10.3.1971

109843/1957

HO

In der R Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Amino-niederes-alkyl, Di-niederesalkylamino-niederes-alkyl, Phthalimido-N-niederesalkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der 1 Stickstoffatom und höchstens 1 Sauerstoffatom enthält, bedeutet.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, worin R Amino-niederes-alkyl, Di-niederes-alkylamino-niederesalkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellen.

Der oben verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl etc., wobei Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Der Ausdruck "niederes Alkenyl" bedeutet eine ungesättigte, einwertige, aliphatische Gruppe mit mindestens einer Doppelbindung und 3-7 Kohlenstoffatomen, wobei Gruppen mit J>-k Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.

Wenn R Z-Niederes-alkyl bedeutet, worin Z die ooen ge-

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gebene Bedeutung hat, bedeutet der heterocyclische Ring bevorzugt die Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidingruppe.

Beispiele der Verbindungen der Formel I sind:

o-Allyloxy-l-phenazinol-5,10-dioxyd 6-(2-Propinyloxy)-l-phenazinol-5*10-dioxyd 6-(3-Phthalimidopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd 6-(3-Aminopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd 6-(3-Chlorpropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd 6-(3-Pyrrolidinopropoxy)-l-phenazinol-5>10-dioxyd 6-(3-Dimethylaminopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd 6-(3-Piperidinopropoxy)-l-phenazinol-5i10-dioxyd 6-(3-Diäthylaminopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd 6-(5-Morpholinopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd.

Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl darstellt , d.h. Verbindungen der Formel

HO

Ia

in der R^! Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl darstellt.

Die Verbindungen der Formel Ia sind wegen ihrer interessanten Wirkungsstärke bevorzugt.

Eine andere Verbindungsgruppe, welche ebenfalls wegen 109843/ 1 9 B 7

ihrer interessanten Wirkungsstärke bevorzugt ist, ist diejenige, worin R Amino-niederes-alkyl oder Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl darstellt, d.h. Verbindungen der Formel

R nieder-alkyl-N ^

HO

in der R, und R_p die gleiche Bedeutung haben und

Wass-erstoff oder niederes Alkyl darstellen,

sowie Säureadditionssalze

dieser Verbindungen.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:

6-Allyloxy-l-phenazinol-5,10-di oxyd 6-(2-Propinyloxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd 6-(3-Aminopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd 6-(3-Dimethylaminopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd 6-(3-Diäthylaminopropoxy)-l-phenazinol-5i10-dioxyd 6-(3-Pyrrolidinopropoxy)-l-phenazinol-5i10-dioxyd 6-(3-Morpholinopropoxy)-l-phenazinol-5> 10-dioxyd.

Die erfindungsgemässen
Säureadditionssalze leiten sich von

organischen und anorganischen Säuren ab,wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Zitronensäure, SaIi-

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cylsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure etc.

Die Verbindungen der Formel I und die entsprechenden Säureadditionssalze können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden. Die Wahl der Methode beruht auf der Natur

^zu

des einführenden Substituenten R. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit die Gruppe R" abgebenden Mitteln behandelt, worin R" Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder Phthalimido-N-niederes-alkyl bedeutet, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Halogenniederes-alkyl darstellt, mit einem Amin der Formel ' ^

H A II

in der A Di-niederes-alkylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring darstellt, der ein Stickstoffatom und höchstens 1 Sauerstoffatom enthält,

erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Phthalimido-N-niederes-alkyl darstellt, einer solvolytischen Spaltung unterwirft und erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel I, worin R Amino-niederes-alkyl, Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, in ein w

Säureadditionssalz umwandelt.

Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin

R Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl

bedeutet

oder Phthalimido-N-niederes-alkyl/durch Verwendung von herkömmlichen Alkylierungsmethoden hergestellt werden. Diese Alkylierungsmethode wird bevorzugt in zwei Stufen durchgeführt. In der ersten Stufe wird das bekannte 1,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd (Iodinin) in das entsprechende Monoalkalimetallsalz, bevorzugt das Kaliumsalz, umgewandelt. Diese Umwandlung wird durch Behandeln von Iodinin mit einer Alkalimetallbaae durch-

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geführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines aprotisehen, polaren, organischen Lösungsmittels durchgeführt, wie beispielsweise Hexamethylphosphorsauretriamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, wobei Hexamethylphosphorsauretriamid bevorzugt verwendet wird. Die Verwendung eines apro- tischen, polaren, organischen Lösungsmittels ist bevorzugt, weil derartige Lösungsmittel ebenfalls in der Alkylierungsstufe verwendet werden können, wobei die Notwendigkeit der Isolierung des Iodininsalzes eliminiert wird. Geeignete Alkalimetallbasen, welche zur Bildung des lodininsalzes eingesetzt werden können, sind beispielsweise Alkalimetall-niedere-alkoxyde mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkalimetall-niedere-alkoxyde sind die entsprechenden Natrium- und Kaliumverbindungen. Bevorzugt ist Kalium-t-butoxyd.

In der zweiten Stufe der Alkylierungsmethode wird das Monoalkalimetallsalz vor* Iodinin durch Umsetzung dieses Salzes mit einem herkömmlichen Alkylierungsmittel selektiv alkyliert. Geeignete Alkylierungsmittel zu diesem Zweck sind beispielsweise niedere Alkenylhalogenide, niedere Alkinylhalogenide, Halogen-niedere-alkylhalogenide und Phthalimide—N-niederealkylhalogenide. Die Bromide sind bevorzugt. Beispiele für geeignete bevorzugte Alkylierungsmittel sind Allylbromid, 1-Brom-2-propin, l-Brora-3-chlorpropan, l-Chlor-4-brombutan und Phthalimido-N-propylbromid.

Wie oben gesagt wird die selektive Alkylierung des Monoalkalimetallsalzes von Iodinin bevorzugt in Gegenwart eines aprotischen, polaren, organischen Lösungsmittels wie beispielsweise Hexamethylphosphorsauretriamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise Hexamethylphosphorsauretriamid durchgeführt. Die Alkylierungsbedingungen können variieren. Geeignete Bedingungen, welche gute Ausbeuten gewährleisten, sind die Anwendung von Temperaturen zwischen etwa 10⁰C und etwa 70⁰C und Reaktionszeiten von etwa 1 Stunde bis etwa 24

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BAD ORIGINAL

-Y-

Stunden. In einer bevorzugten Ausführungεform wird die Alkylierungsreaktion bei Zimmertemperatur, d.h. bei etwa 20⁰C bis 25°C durchgeführt.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt der Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formel I, worin R Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl oder Z-Niederes-alkyl bedeutet, worin Z die oben gegebene Bedeutung hat,in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Halogen-nlederesalkyl darstellt mit dem entsprechenden Amin umsetzt. Geeignete einzusetzende Amine sind beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin u.dgl. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise durch Auflösen der Halogen-niederenalkylverbindung in einem Ueberschuss des Amins oder in Gegenwart eines aprotischen, polaren, organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Dimethylsulfoxyd durchgeführt. Temperatur und Reaktionszeit sind nicht kritisch. Geeignete anzuwendende Temperaturen liegen zwischen etwa 10⁰C und etwa 70⁰C, wobei Zimmertemperatur bevorzugt ist.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die neuen Verbindungen der Formel I, worin R Amino-niederes-alkyl bedeutet durch solvolytische Spaltung einer Verbindung der Formel I, worin R Phthalimido-N-niederesalkyl darstellt, hergestellt. Diese solvolytische Spaltung wird durch Behandeln der Phthalimidoverbindung mit einem üblichen solvolytischen Mittel, wie beispielsweise Monomethylamin durchgeführt. Diese Umsetzung wird ferner zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol, Aethanol u.dgl. Die Reaktionsbedingungen der Solvolyse können variieren. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 10⁰C bis etwa 70⁰C, bevorzugt bei Zimmertemperatur und genügend lange, um die Reaktion zu Ende zu führen, üblicherweise von etwa 1

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bis etwa 10 Stunden.

Die neuen Verbindungen der Formel I und die entsprechenden Säureadditionssalze besitzen ein breites Spektrum antimikrobieller Wirksamkeit. Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine starke Wirkung gegen eine Vielzahl von Bakterien, Hefen und Pilze, wie beispielsweise Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Coryne-bacterium pyogenes, Moraxella bovis, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans und Microsporum canis. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind für die Behandlung tierischer Krankheiten mikrobieller Genesis besonders verwendbar. Pur die Behandlung von mikrobiellen Infektionen werden die neuen Verbindungen der Formel I und die entsprechenden Säureadditionssalze zweckmässigerweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägern verwendet. Solche Mischungen werden in der Weise hergestellt, dass man die Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes Säureadditionssalz in einem. Träger homogen verteilt, welcher mit der aktiven Verbindung chemisch verträglich ist, sowie dieser gegenüber nicht hemmend wirkt und auch das Körpergewebe unter den Verwendungsbedingungen nicht schädigt. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen werden - sofern sie als Mittel für äusserliche Verwendung bestimmt sind - bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 1,0 Gewichtsprozent der Komposition verwendet. Für die äusserliche Verwendung können die erfindungsgemässen Verbindungen in verschiedenen Zubereitungsformen verwendet werden, z.B. als feste Zubereitung, z.B. als feinverteiltes Pulver oder als Granulat in flüssigen Zubereitungsformen, z.B. als Suspensionen, Konzentrate, Tinkturen, Aufschlämmungen, Aerosole oder ähnliches. Sie können ebenfalls als Cremes, Gele, Salben, Pasten etc. verwendet werden.

Ferner besitzen diese Verbindungen ein breites Spektrum fungicides Wirksamkeit. Sie können beispielsweise gegen folgende

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Microorganismen verwendet werden:

Phytophthora infestans, Erysiphe cichoracearum, Puccinia rubigovera, Xanthomonas vesicatoria, Verticillium dahliae, Sclerotinia fructicola, Botrytis cinerea, Rhizopus nigricans, Penicillium italicum, Penicillium digitatum, Penicillium expansum, Pseudomonas syringae, Erwinia amylovora, Peronospora schactii, Phytophthora phaseoli, Uromyces phas eoli var. typica, Erysiphe graminis, Podosphaera leucotrlcha, Sphaerotheca parnosa var. rosae, Erysiphe cichoracearum, Helminthosporium sativum, Alternaria solani, Piricularia oryzae, Cercospora beticola, Septoria apii-graveolentis, Venturia inaequalis, Xanthomonas vesicatoria und Xanthomonas phaseoli.

In diesem Pail können die aktiven Bestandteile in der Form von benetzbaren oder versprühbaren Pulvern oder Stäuben verwendet werden, und in Formulierungen eingearbeitet werden, welche sie, zusammen mit Suspensionsmitteln, zum Beispiel Calciumsilikat, Emulgiermitteln, zum Beispiel anionischen, grenzflächenaktiven Mitteln, wie Alkylsulfonsäureester, Dispergiermitteln, zum Beispiel Ligninsulfonsäureverbindungen, und mit anderen für Blätterfungicide zweckmässig verwendbaren Bestandteilen, enthalten. Die Konzentration des aktiven Bestandteiles kann innerhalb von breiten Bereichen variieren. Gewöhnlich geben Mengen von ungefähr 50 bis 200 ppm gpte Ergebnisse.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1
Herstellung von ö-Allyloxy-l-phenazinol-SjlO-dioxyd. ·

2,44 g Iodinin werden in 150 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid dispergiert und unter Rühren mit 1,3 g Kalium-t-butoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, ansehliessend mit 2,5 ml Allylbromid versetzt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird alsdann in Eiswasser gegossen und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die Auszüge werden mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid-Aethylacetat als Eluierungsmlttel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, welche das erwünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Dichlormethan/Aeeton umkristallisiert. Man erhält 6-Allyloxy-l-phenazinol-5,10-dioxyd, das bei 142° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 2
Herstellung von 6-(2-Propinyloxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd,

2,44 g Iodinin werden in 150 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid dispergiert und unter Rühren mit JL,3 g Kalium-t-butoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, anschliessend mit 2 ml l-Brom-2-propin versetzt und nochmals 9 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g

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Kieselgel mit Chloroform/Aethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Fraktionen, welche das erwünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird aus Dichlormethan/Aceton umkristallisiert. Man erhält 6-(2-Propinyloxy)-l-phenazinol-5,10-dloxyd, das bei 152° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 3

Herstellung von 6-(3-Phthalimidopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd.

7*32 g Iodinin, 450 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 3,9 g Kaiium-t-butoxyd werden bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, anschliessend mit 15 g N-(3-Brompropyl)-phthalimid versetzt und noch 17 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 4 Liter Eiswasser gegossen und 30 Minuten stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und zweimal mit je 1 Liter Wasser gewaschen. Das Produkt wird anschliessend mit 300 ml Methanol gewaschen und schliesslich in der Luft getrocknet. Man erhält 6-(3-Phthalimidopropoxy)-lphenazinol-5,10-dioxyd als ein rotes Pulver, das bei l6l° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 4

Herstellung von 6-(3-Aminopropoxy)-l-phenazinol-5*10-dioxyd-hydrochlorid.

5 g 6-(3-Phthalimidopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd werden in einer Lösung von 100 g Monomethylamin in 1000 ml Aethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur 4 1/2 Stunden gerührt. Anschliessend wird die Lösung bis auf etwa das halbe Volumen konzentriert, mit 15OO ml Wasser verdünnt und viermal mit je 1000 ml Chloroform extrahiert. Die

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vereinigten Extrakte werden viermal mit je 150 ml 10#iger wässeriger Salzsäure extrahiert. Die erhaltene saure Lösung wird mit wasserfreiem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und viermal mit je 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und die erhaltene Chloroformlösung wird mit etwa 15#iger wässeriger Salzsäure geschüttelt. Das entsprechende Hydrochlorid fällt aus und wird durch Filtrieren isoliert. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält in dieser Weise 6-(3-Aminopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd-hydrochlorid, das bei 137-150° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 5
Herstellung von 6-(;5-Chlorpropoxy)-l-phenazinol-5> 10-dioxyd.

7*32 g Iodinin werden in 450 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid dispergiert und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 3,9 g Kalium-t-butoxyd versetzt. Das Ganze wird über Nacht gerührt, anschliessend mit 18 ml l-Brom-3-chlorpropan versetzt und bei Zimmertemperatur 24 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 3500 ml Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und 15 ml Aceton gewaschen. Der Filterkuchen wird unter vermindertem Druck getrocknet und durch Chromatographleren an 500 g Kieselgel mit Dichlorinethan/Aethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Diejenigen Fraktionen, welche das erwünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6-(3-Chlorpropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd, das bei 137° unter Zersetzung schmilzt.

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Beispiel 6

Herstellung von 6-(3-Dimethylaminopropoxy)-1-phenazinol-5,10-dioxyd.

2,0 g 6-(3-Chlorpropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd werden in ein Druckrohr eingebracht. Das Rohr wird in Trockeneis/Aceton gekühlt und 80 ml Dimethylamin werden in das Rohr hineinkondensiert. Das Rohr wird versiegelt und bei Zimmertemperatur 70 Stunden geschüttelt. Das Rohr wird geöffnet und der Ueberschuss an Dimethylamin wird durch Verdampfen bei Zimmertemperatur entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und anschliessend dreimal mit je 150 ml lO^iger wässeriger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Aether umkristallisiert. Man erhält 6-(3-Dimethylaminopropoxy)-lphenazinol-5,10-dioxyd, das bei 103° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 7

Herstellung von 6-(3-Diäthylaminopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd.

5,0 g 6-(3-Chlorpropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd und 25 ml Diäthylamin werden mit 50 ml Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 22 Stunden gerührt, anschliessend mit 400 ml Chloroform verdünnt und gewaschen, zuerst mit sehr verdünnter Essigsäure und anschliessend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion. Die Chloroformphase wird mit lO^iger wässeriger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetat-

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extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether/Pentan (1:1) aufgeschlämmt und filtriert. Man erhält 6-(3-Diäthylaminopropoxy)-l-phenazinol-5ilO-dioxyd als rote Kristalle, die bei 78-8O⁰ unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 8

Herstellung von 6-(j5-Pyrrolidinopropoxy)-l-phenazinol-5*10-dioxyd.

2,0 g 6-(3-Chlorpropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd und 20 ml Pyrrolidin werden 3 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur geruht. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform verdünnt und wiederholt mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die Chloroformlösung wird dreimal mit je 150 ml lO^iger wässeriger Salzsäure gewaschen. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Aether gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50°, l6 Stunden getrocknet. Man erhält 6-(3-Pyrrolidinopropoxy)-lphenazinol-5,10-dioxyd als metallisch rote Kristalle, die bei unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 9

Herstellung von 6-(j5-Morpholinopropoxy)-l-phenazinol 5,10-dioxyd.

IiO g 6-(5-Chlorpropoxy)-l-phenazinol-5*10-dioxyd und 10 ml Morpholin werden bei Zimmertemperatur 23 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mehrmals

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mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und wiederholt mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird mehrmals mit lO^iger wässeriger Salzsäure gewaschen. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 6-(j5-Morpholinopropoxy)-lphenazinol-5,10-dioxyd, das bei 135° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 10

Herstellung von 6-(3-Piperidinopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd.

6 g 6-(3-Chlorpropoxy)-l-phenazinol-5*10-dioxyd und 40 ml Piperidin werden bei Zimmertemperatur 21 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und dreimal mit je 250 ml lO^iger wässeriger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Natriumcarbonat neutralisiert und viermal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und 16 Stunden bei 50° getrocknet. Man erhält 6-(3-Piperidinopropoxy)-lphenazinol-5,10-dioxyd, das bei 92-97° unter Zersetzung schmilzt,

Beispiel 11

Ein benetzbares Pulverpräparat, welches als blätterfungicides Mittel verwendbar ist, kann dadurch hergestellt werden, dass man ko% 6-(3-Phthalimidopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd in der Form eines benetzbaren Pulvers, mit 54$

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handelsüblichem Calciumsilikat, k% einer handelsüblichen Ligninsulfonsäureverbindung und 2.% eines handelsüblichen Alkylsulfonsäureesters vermischt.

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Claims

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Patentansprüche

(Ί). Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten der allgemeinen Formel

in der R Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Amino-niederes-alkyl, Di-niederesalkylamino-niederes-alkyl, Phthalimido-N-niederesalkyl oder Z-Niederes~alkyl darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der 1 Stickstoffatom und höchstens 1 Sauerstoffatom enthält, bedeutet,

und von Säureadditionssalzen von

Verbindungen der Formel I, worin R Amino-niederes-alkyl, Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit die Gruppe R" abgebenden Mitteln behandelt, worin R" Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder Phthalimido-N-nlederes-alkyl bedeutet, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Halogenniederes-alkyl darstellt, mit einem Amin der Formel

H—- A

II

in der A Di-nlederes-alkylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring darstellt, der ein Stickstoffatom und höchstens

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1 Sauerstoffatom enthält,

erwünschtenfalls eine ,erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Phthalimido-N-niederes-alkyl darstellt, einer solvolytischen Spaltung unterwirft und erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel I, worin R Amino-niederes-alkyl, Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, in ein

Säureadditionssalz umwandelt.

2. Verfahren nach■Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5ilO-dioxyd in das entsprechende Monoalkalimetallsalz umwandelt und dieses mit einem die Gruppe R" abgebenden Mittel behandelt.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-PhenazindioI-5,10-dioxyd mit einem Alkalimetallniederes-alkoxyd in einem aprotisehen, polaren, organischen Lösungsmittel behandelt und das Reaktionsprodukt mit einem organischen, die Gruppe R" abgebenden Halogenid behandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als aprotisches, polares, organisches Lösungsmittel Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.'

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Halogen-niedere-alkylverbindung der Formel I mit einem Ueberschuss eines Amins der Formel II behandelt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Phthalimido-N-niederalkylverbindung der Formel I durch Behandeln mit Monomethylamin einer solvolytisehen Spaltung unterwirft.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch ge-

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kennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit die Phthalimido-N-propylgruppe abgebenden Mitteln behandelt.

Ö. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit eine Halogen-niedere-alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinylgruppe abgebenden Mitteln behandelt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Allylgruppe abgebende Mittel verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2-Propinylgruppe abgebende Mittel verwendet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit eine Halogenpropylgruppe abgebenden Mitteln behandelt und das Reaktionsprodukt mit einem Di-niederen-alkylamin umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

12. Verfahren, nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Di-niederes-alkylamin, Dimethylamin verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Di-niederes-alkylamin, Diäthylamin verwendet.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit eine Halogenpropylgruppe abgebenden Mitteln behandelt und das Reaktionsprodukt mit Pyrrolidin umsetzt, und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5.» dadurch

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gekennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5.»10-dioxyd mit eine Halogenpropylgruppe abgebenden Mitteln behandelt und das Reaktionsprodukt mit Morpholin umsetzt, und erwühschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

16. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Phthalimido-N-propylverbindung der Formel I einer solvolytischen Spaltung unterwirft, und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt .

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'- 21 -

17. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antimikrobiellen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenazinderivat der allgemeinen Formel

in der R Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Amino-niederes-alkyl, Di-niederesalkylamino-niederes-alkyl, Phthalimido-N-niederesalkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der 1 Stickstoffatom und höchstens 1 Sauerstoffatom enthält, bedeutet,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R Amino-niederes-alkyl, Dinlederes-alkylamino-niederes-alkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen,, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen und flüssigen Trägern und/ oder Excipientien vermischt.

18. Mittel mit antimikrobieilen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Phenazinderivat der allgemeinen Formel

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in der R Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Amino-niederes-alkyl, Di-niederesalkylamino-niederes-alkyl, Phthallmido-N-niederesalkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der 1 Stickstoffatom und höchstens 1 Sauerstoffatom enthält, bedeutet,

oder ein/pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R Amino-niederes-alkyl, Diniederes-alkylaraino-niederes-alkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt.

19· PhenazInderivate der allgemeinen Formel

HO

in der R Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Amino-niederes-alkyl, Di-niederesalkylamino-niederes-alkyl, Phthalimido-N-niederesalkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, worin Z einen

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5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der 1 Stickstoffatom und höchstens 1 Sauerstoffatom enthält, bedeutet,

und Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, worin R Amino-niederes-alkyl, Di-niederesalkylamino-niederes-alkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt.

20. 6-(3-Phthalimidopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd.

21. Phenazinderivate der Formel I von Anspruch 19* worin R Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl darstellt.

22. o-Allyloxy-l-phenazinol-S*10-dioxyd.

23· 6-(2-Propinyloxy)-l-phenazinol-5 »10-dioxyd.

24. Phenazinderivate der Formel I in Anspruch 19* worin R Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl oder Amino-niederesalkyl darstellt, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

25· 6-(3-Dimethylaminopropoxy)-l-phenazinol-5*10-dioxyd, und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

26. 6-(3— Diäthylaminopropoxy)-l-phenazinol<-5,10-dioxyd, und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

27· 6-(3-Pyrrolidinopropoxy)-l-phenazinol-5,10-dioxyd, und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

28. 6-(3-Morpholinopropoxy)-l-phenazinol~5,10-dioxyd, und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

29· 6-(3-Aminopropoxy)-l-phenazinol-5*10-dioxyd, und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

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30. Verfahren zur Herstellung von Mitteln mit pflanzenfungizider Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenazinderivat der allgemeinen Formel

HO

in der R Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Amino-niederes-alkyl, Di-niederesalkylamino-niederes-alkyl, Phthalimido-N-niederesalkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der 1 Stickstoffatom und höchstens 1 Sauerstoffatom enthält, bedeutet,

oder ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R Amino-niederes-alkyl, Di-niederes-alkylamino-niederesalkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, als wirksamen Bestandteil mit für die Herstellung von solchen Mitteln gebräuchlichen Trägermaterialien vermischt.

31. Mittel mit pflanzenfungizider Wirksamkeit gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Phenazinderivat der allgemeinen Formel

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18. 3. 71. Mn/deg

O OR V/ T HO ϊ " O

in der R Halogen-niederes-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Amino-niederes-alkyl, Di-niederesalkylamino-niederes-alkyl, Phthalimido-N-niederesalkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der 1 Stickstoffatom und höchstens 1 Sauerstoffatom enthält, bedeutet,

oder an einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R Amino-niederes-alkyl, Di-niederes-alkylamino-niederesalkyl oder Z-Niederes-alkyl darstellten Vermischung mit für die Herstellung von solchen Mitteln gebräuchlichen Trägermaterialien.

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