DE2115660A1

DE2115660A1 - Phenazinderivate

Info

Publication number: DE2115660A1
Application number: DE19712115660
Authority: DE
Inventors: Willy Montclair; Weigele Manfred North Caldwell; N.J. Leimgruber (V.StA.). C07d 51-78
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-04-02
Filing date: 1971-03-31
Publication date: 1971-10-21
Also published as: DK136975B; ZA711921B; HU162256B; DK136975C; CH558369A; AT318972B; AT304562B; GB1285314A; BE765157A; CH560007A5; DD101270A5; CA986935A; FR2085793A1; US3678051A; FR2085793B1; ES389788A1; CH560199A5; SE366986B; NL7104444A; SE396603B

Description

Dr. Ina. A. vein der Werft 2115650

Dr. Franz Uderer _olu» _iq7f PATENTANWÄLTI O 1. Μ«* WfI.

RAH 4410/68

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Phenazinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenazinderivate, und zwar 6-substituierte Derivate von l-Phenazinol~5,10-dioxyd. Die erfindungsgemässen Phenazinderivate sind Derivate von 1,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd, dem bekannten Antibiotikum Iodinin, und können durch Monoalkylierung eiier der beiden Hydroxygruppen des Moleküls hergestellt werden. Die neuen erfindungsgemässen Phenazinderivate zeich/ sich durch ein breites Spektrum antimikrobieller Wirksamkeit aus und besitzen gegenüber Iodinin den zusätzlichen Vorteil besserer Löslichkeltseigenschaften.

Die neuen erfindungsgemässen Phenazinderivate besitzen die Formel

9. 3. 71. 109843/1958

in der R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederes-alkylamino, Hydroxy-niederes-alkylatnino, (Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl) -amino oder Z darstellt, iforin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bezeichnet, welcher ein Stickstoffatom und höchstens ein Sauerstoffatom enthält.

Der oben verwendete Ausdruck niederes Alkyl bedeutet, allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenfetofrgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen, wobei Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Der Ausdruck niederes Alkoxy bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsTfeise Methoxy, Aethoxy, Propoxy und dergleichen.

Wenn R Z bedeutet, worin Z die oben gegebene Bedeutung hat, stellt der heterocyclische Ring bevorzugt die Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidingruppe dar.

Beispiele der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind: 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxydäthylester, 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd,

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o-Hydroxy-a-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-SjlO-dioxyd-äthylester, e-Hydroxy-a-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-S,10-dioxyd, o-Hydroxy-a-äthyl-l-phenazinoxyessigsäure^jlO-dioxyd-äthylester, o-Hydroxy-a-äthyl-l-phenazinoxyessigsäure^,10-dioxyd, o-Pyrrolidinyl-carbonyl-methoxy-l-phenazinol^j10-dioxyd, 6-Hydroxy-N-(2-hydroxy-äthyl)-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd, 6-Hydr οχ y-N-me thy l-l-phenazirioxyacetaniid-5,10-dioxyd, 6-Hydroxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd, 6-Hydroxy-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd.

Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind die jenigen,worin R_ Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeutet, d.h. Verbindungen der Formel

Ia

in der R die oben gegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt.

Die Verbindungen der Formel Ia sind wegen ihrer interessanten biologischen Wirkungsstärke bevorzugt.

Eine andere Untergruppe innerhalb der Verbindungen der Formel I, welche ebenfalls wegen ihrer interessanten biologi

schen Wirkung bevorzugt ist,

ist diejenige,worin R Wasser-

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stoff und R₂ Amino, Mono-niederes-alkylamino oder Di-niederesalkylamino darstellt, d.h. Verbindungen der Formel

Ib

worin R^, und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt.

Von den Verbindungen der Formel I sind die folgenden am meisten bevorzugt, o-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-SjlO-dioxyd-äthylester, 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,IQ-dioxyd, ö-Hydroxy-a-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-S,10-dioxydäthy!ester, 6-Hydroxy-a-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-5i10-dioxyd, ö-Hydroxy-l-phenazinoxyacetamid-S,10-dioxyd, 6-Hydroxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd.

Die Verbindungen der Formel I können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden. Die Wahl der Methode ist von der Natur des einzuführenden Substituenten abhängig. Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man 1,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit die Gruppe

R₁
\^λ abgebenden Mitteln behandelt,

-CHCOR¹ ₂
.worin

R₁ die oben gegebene Bedeutung hat und R' niederes Alkoxy darstellt, erwünschtenfalls das er-

• 109843/1958 .

haltene Produkt

einer Hydrolyse unterwirft oder mit einem Amin der Formel

H—A II

in der A Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederesalkylamino, Hydroxy-niederes-alkylamino,(Di-niederesalkylamino-niederes-alkyl)-amino oder einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, welcher ein Stickstoffatom und höchstens ein Sauerstoffatom enthält, darstellt,
umsetzt.

Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I, worin R₂ eine niedere Alkoxygruppe oder eine Amino- oder substituierte Aminogruppe darstellt, durch Verwendung herkömmlicher Alkylierungsmethoden hergestellt werden. Diese Alkylierungsmethode, welche zu entsprechenden Estern führt, wird vorzugsweise in zwei Stufen durchgeführt. In der ersten Stufe wird die bekannte Verbindung l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd (iodinin) in das entsprechende Monoalkalimetallsalz, bevorzugt das Kaliumsalz, umgewandelt. Dies wird durch Umsetzung von Iodinin mit einer Alkalimetallbase erzielt. Die Umsetzung wird zweekmässigerweise in Gegenwart eines aprotischen organischen Lösungsmittels durchgeführt, wie beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Hexamethylphosporsäuretriamid. Es ist bevorzugt ein aprotisches,polares, organisches Lösungsmittel zu verwenden, weil dieses Lösungsmittel ebenfalls in der Alkylierungsstufe verwendet werden'kann, wobei es sich erübrigt, zuerst das Iodininsalz zu isolieren. Geeignete Alkalimetallbasen, welche zur Bildung des Iodininsalzes verwendet werden können, sind bei-

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spielsweise Alkalimetall-niedere — alkoxide mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt, sind die entsprechenden Natrium- und Kaliumverbindungen; besonders bevorzugt ist Kalium-1-bUtoxyd.

In der zweiten Stufe der Alkylierungsmethode wird das Monoalkalimetallsalz von Iodinin durch Umsetzung mit dem· entsprechenden a-Halogen-ester selektiv alkyliert. Geeignete a-Halogen-ester,die für diesen Zweck eingesetzt werden können, sind beispielsweise Bromessigsäureäthylester, α-Brom-proprionsäureäthy !ester, α-Brom-η-buttersäure-äthylester und dergleichen. Wie oben gesagt, wird die selektive Alkylierung des Monoalkalimetallsalzes von Iodinin zweckmässigerweise in Gegenwart eines aprotischen, polaren, organischen Lösungsmittels durchgeführt, wie beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, bevorzugt Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Reaktionsbedingungen für die Alkylierung können variieren; zweckmässig und verbunden mit optimalen Ausbeuten sind jedoch Temperaturen im Bereich von etwa 10 bis etwa 70 C, sowie Reaktionszeiten welche zur Vollendung der Reaktion führen, meistens von etwa 1 bis etwa 24 Stunden. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird die Alkylierungsreaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die neuen Verbindungen der Formel I, worin R Hydroxy darstellt, durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel I,worin R niederes Alkoxy bedeutet, hergestellt. Diese Hydrolyse wird durch Behandeln der Esterverbindungen mit einer wässerigen Base durchgeführt. Geeignete Basen für diesen Zweck sind beispielsweise Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen; sowie Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumbioarbonat und dergleichen; besonders bevorzugt ist Natriumhydroxyd. Die

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Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines aprotischen, polaren, organischen Lösungsmittels, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid durchgeführt. Temperatur und Reaktionszeit sind keine kritischen Aspekte; Temperaturen im Bereich von etwa 10 C bis etwa 70 C sind jedoch zweckmässig; bevorzugt ist Zimmertemperatur. Die Reaktionszeiten, welche zur Vollendung der Umsetzung führen sind meistens etwa 1 bis etwa 24 Stunden.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die neuen Verbindungen der Formel I,worin Rp eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, durch Behandeln des entsprechenden Esterderivates mit Ammoniak oder einem entsprechenden aliphatischen oder gesättigten cyclischen Amin hergestellt. Geeignete Amine, welche für diese Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden können, sind beispielsweise Monomethylamin, Diäthylamin, Aethanolamin, 3-Dimethylamin-propylamin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin und dergleichen. Temperatur und Reaktionszeit sind für diese Ausfuhrungsform des Verfahrens nicht kritisch. Temperaturen zwischen 10 C und 70 C sind jedoch geeignet; bevorzugt % ist Zimmertemperatur. Die Reaktionszeiten, welche zur Vollendung der Reaktion verwendet werden, sind meistens etwa 1-24 S tunden.

Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen ein breites Spektrum antimikrobieller Aktivität. Die Verbindungen zeigen insbesondere eine starke Wirkung gegen eine Vielzahl von Bakte- " rien, Hefen und Pilzen, wie beispielsweise Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudoraonas aeruginosa, Moraxella bovis, Candida albicans und Microsporum canis. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind

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für die Behandlung tierischer Krankheiten mikrobieller Genese besonders verwendbar. Wenn die neuen Verbindungen der Formel I "für die Behandlung von raikrobiellen Infektionen eingesetzt werden, sind sie zweckmässigerweise in Verbindung mit geeigneten pharmazeutischen Trägern kombiniert. Derartige Mittel werden in der Weise hergestellt, dass man die Verbindung der Formel I mit einem Träger homogen vermischt, welcher mit der aktiven Verbindung chemisch verträglich ist,sowie dieser gegenüber nicht hemmend wirkt und auch das Körpergewebe unter den Verwendungsbedingungen nicht schädigt. Die neuen erfindungsgemassen Verbindungen werden - sofern sie als Mittel für äusserliche Verwendung bestimmt sind - bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 1,0 Gewichtsprozent der Komposition verwendet. Für die äuss.erliche Verwendung können die erfindungsgemassen Verbindungen in verschiedenen Zubereitsungsformen verwendet werden z.B. als feste Zubereitung, z.B. als feinverteiltes Pulver oder als Granulat in flüssigen Zubereitungsformen, z.B. als Suspensionen, Konzentrate, Tinkturen, Aufschlämmungen, Aerosole oder ähnliches. Sie können ebenfalls als Cremes, Gele, Salben, Pasten etc. verwendet werden.

Ferner besitzen diese Verbindungen ein breites Spektrum fungicider Wirksamkeit. Sie können beispielsweise gegen folgende Microorganismen verwendet werden:

Phytophthora infestans, Erysiphe cichoracearum, Puccinia rubigovera, Xanthomonas vesicatoria, Verticillium dahliae, Sclerotinia fructicola, Botrytis cinerea, Rhizopus nigricans, Penicillium italicum, Penicillium digitatum, Penicillium expansum, Pseudomonas syringae, Erwinia amylovora, Peronospora schactii, Phytophthora phaseoli, Uromyces phaseoli var. typica, Erysiphe graminis, Podosphaera leucotricha, Sphaerotheca parnosa var. rosae, Erysiphe cichoracearum, Helminthosporium sativum, Alter-

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narla solani, Plrlcularia oryzae, Cercospora beticola, Septorla apii-graveolentis, Venturla inaequalis, Xanthomonas veslcatorla und Xanthomonas phaseoli.

In diesem Fall können die aktiven Bestandteile in der Form von benetzbaren oder versprühbaren Pulvern oder Stäuben verwendet werden, und in Formulierungen eingearbeitet werden, welche sie, zusammen mit Suspensionsmitteln, zum Beispiel Calciumsilikat, Emulgiermitteln, zum Beispiel anionischen, grenzflächenaktiven Mitteln, wie Alkylsulfonsaureester, Dispergiermitteln, zum Beispiel Llgninsulfonsäureverbindungen, und mit anderen für Blätterfungicide zweckmässig verwendbaren Bestandteilen, enthalten. Die Konzentration des aktiven Bestandteiles kann Innerhalb von breiten Bereichen variieren. Gewöhnlich geben Mengen von ungefähr 50 bis 200 ppm gute Ergebnisse.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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BAD ORIGINAL Beispiel 1

Herstellung von 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure~ -5,10-dioxyd -äthylester: 7,32 g Iodinin, 450 ml Hexamethy1-phosphorsäuretriamid und 3,9 g Kalium-t-butoxyd werden 16 Std. bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit 6,0 ml Bromessigsäureäthylester versetzt. Nach dreistündigem zusätzlichem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in 2,0 Eiswasser gegossen und dreimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden mit 500 ml Wasser gewaschen und durch einen Glastrichter mittlerer Porösität filtriert, um die Emulsion zu zerstören. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an 250 g Kieselgel chromatographiert. Man erhält 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd-äthylester, der bei 152° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 2

Herstellung von ö-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-SjlO-dioxyd; 10,5 g 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxydäthylester, 200 ml Hexamethy!phosphorsäuretriamid und 15 ml 5$iger wässeriger Natriumhydroxydlösung werden 5 l/2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 2,0 1 Eiswasser gegossen und mit lO^iger wässeriger Salzsäure angesäuert. Die wässerige Phase wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit etwa 1,5 1 5'^iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die alkalischen Extrakte werden mit lO^iger wässeriger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen und der erhaltene Niederschlag anschlies-

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send unter Wasserzusatz filtriert. Der Rückstand wird in etwa 40 ml Aceton aufgeschlämmt, filtriert und in der Luft getrocknet. Man erhält 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd als dunkelrote Kristalle die bei 185° unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 3

Herstellung von 6-Hydroxy-oc-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxydäthylester: 7,32 g Iodinin werden in 450 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid dispergiert und unter Rühren mit 3,9 g Kalium-t-butoxyd versetzt. Das Ganze wird über Nacht gerührt, mit 6 ml 2-Brompropionsäure-äthylester versetzt und anschliessend weitere 3 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun in 1200 ml Eiswasser gegossen und anschliessend dreimal mit je 400 ml Aethylaoeiat extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Dichlormethan aufgelöst, filtriert und an 250 g Kieselgel chromatographiert. Man erhält (5-Hydroxya-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd-äthylester, der bei 133° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 4

Herstellung von 6-Hydroxy-a-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd: 4,13 g 6-Hydroxy-a-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd-äthylester und 80 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden mit 20 ml wässeriger 5$iger Natriumhydroxydlösung versetzt und anschliessend 5 l/2 Std. bei Zimmertemperatür gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit etwa 600 ml Wasser verdünnt, mit lO^iger wässeriger Salzsäure leicht angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organfehen Extrakte werden mit 5$iger wässeriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit lO^iger wässeriger Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen. Das gewünschte Produkt wird aus Aceton umkristallisiert

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und die erhaltenen Kristalle filtriert. Man erhält 6-Hydroxya-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd als rote Kristalle die bei 208-210° unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 5

Herstellung von 6-Hydroxy-a-äthyl-l-phenazinoxy-5,10-dioxyd-äthylester: 7,32 g Iodinin und 450 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden 17 Std. bei Zimmertemperatur gerührt und mit 6 ml a-Brom-n-buttersäure-äthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 1/2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit etwa 1200 BiI Wasser verdünnt und viermal mit je 400 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden mit 250 ml Wasser gewaschen und der ganze Inhalt des Separiertrichters wird filtriert. Die filtrierten Phasen werden separiert und die organischen Phasen zweimal
mit je 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und an 400 g Kieselgel chromatographiert. Man erhält 6-Hydroxy-a-äthyl-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxydäthylester_; der bei 129° unter Zersetzung
schmilzt.

Beispiel 6

Herstellung von 6-Hydroxy-a-äthyl-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd: 2,0 g 6-Hydroxy-ct-äthyl-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd-äthylester, 40 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 10 ml 5$iger wässeriger Natriumhydroxidläsung werden 5 1/2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 800 ml Eiswasser verdünnt und
mit 20 ml lO^iger wässeriger Salzsäure versetzt. Der entstandene Nieefe*schlag wird abfiltriert und auf dem -Filtrum zweimal mit je -50 ml Wasser und einmal mit 30 ml Methanol gewaschen. Der Niederschlag wird aus Aceton/Chloroform umkristallisiert. Man

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erhält 6-Hydroxy-a-äthyl-l-phenazinoxyessigsäure-5 >10-dioxyd, das bei 134-135° schmilzt.

Beispiel 7

Herstellung von 6-Pyrrolidinylcarbonylmethoxy-lphenazinoxy-5,10-dioxyd: 1,50 g 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd-äthylester und 15 ml Pyrrolidin werden 3 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit 400 ml Chloroform versetzt und viermal mit je 100 ml lO^iger wässeriger Salszäure gewaschen. Das Reaktions- ' f gemisch wird anschliessand einmal mit 5/^iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 6-Pyrrolidinylcarbonylmethoxy-l-phenazinol-5 >10-dioxyd, das bei 147° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 8

Herstellung von 6-Hydroxy-N-(2-hydroxyäthy3)-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd: 1,5 g 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,lO-dioxyd-äthylester werden in 30 ml Aethanolamin _ dispergiert. Das Gemisch wird 4 Std. bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend mit 250 ml Chloroform verdünnt und mit verdünnter wässeriger Salzsäure und anschliessend mit Wasser gründlich gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Aether aufgeschlämmt und filtriert. Man erhält 6-Hydroxy-N-(2-hydroxyäthy])-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd, das bei 152°-155° schmilzt. '

Beispiel 9
Herstellung von 6-Hydroxy-l-phenazinoxyacetamid-

1 0 9 8 A 3 / 1 9 5 8

5,10-dioxyd: 3,00 g o-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure^jlO- . dioxyd-äthylester werden in ein Druckrohr eingebracht. Das Rohr wird in Trockeneis/Aceton abgekühlt und 50 ml Ammoniak hineinkondensiert. Das Rohr wird versiegelt, auf Zimmertemperatur gebracht und über Facht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das versiegelte Rohr wird 4 Std. bei Zimmertemperatur geschüttelt, abgekühlt und geöffnet; man bringt nun das geöffnete Rohr auf Zimmertemperatur, um den Ueberschuss an Ammoniak durch Verdampfen zu entfernen. Der Rohrinhalt wird wiederholt mit heissem Chloroform aufgeschlämmt. Die festen Rückstände werden filtriert, mit Chloroform und schliesslich mit Aether gewaschen, wonach man 6-Hydroxy-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd, das bei 175-178° unter Zersetzung schmilzt, erhält.

Beispiel 10

Herstellung von 6-Hydroxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd: 500 mg 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd-äthylester und 5,0 ml 3-Dimethylaminopropylamin werden 24 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform verdünnt und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die Chloroformphase wird mit lO^iger wässeriger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Natriumcarbonat basisch gestellt. Die basische Mischung wird mit Aethylacetat extrahiert, Die Aethylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether aufgeschlämmt und der noch verbleibende Rückstand filtriert und mit Aether gewaschen. Man erhält 6-Hydroxy-N- (3-dime thy laminopropy l)-l-phenazinoxyacetamid-5 >10-dioxyd als rote Kristalle die bei 144° unter Zersetzung schmelzen.

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Beispiel 11

Herstellung von 6-Hydroxy-N-methyl-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd: 1,0 g 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd-äthylester wird in ein Druckrohr eingebracht. Das Rohr wird mit Trockeneis/Aceton abgekühlt und etwa 40 ml Monomethylamin werden hineinkondensiert. Das Rohr wird versiegelt, auf Zimmertemperatur gebracht und 1 Std. bei Zimmertemperatur geschüttelt. Das versiegelte Rohr wird abgekühlt, geöffnet und wieder auf Zimmertemperatur gebracht, um den Ueberschuss an Monomethylamin über Nacht durch verdampfen zu entfernen. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform/Aceton umkristallisiert. Man erhält 6-Hydroxy-N-methyl-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd, das bei 168° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 12

Ein benetzbares Pulverpräparat, welches als blätterfungicides Mittel verwendbar ist, kann dadurch hergestellt werden, dass man 40$ 6-Hydroxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd in der Form eines benetzbaren Pulvers, mit 54^ handelsüblichem Calciumsilikat, 4% einer handelsüblichen Ligninsulfonsäureverbindung und 2$ eines handelsüblichen Alkylsulfonsäureesters vermischt.

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Claims

Patentansprüche

Λ Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten der

allgemeinen Formel

in der R, Wasserstoff oder niederes Alkyl und R₂ Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederes-alkylamino, Hydroxy-niederes-alkylamino, (Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl)-amino oder Z darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bezeichnet, welcher ein Stickstoffatom und höchstens ein Sauerstoffatom enthält,

dadurch .gekennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit die Gruppe R,

-CHCOR'p abgebenden Mitteln behandelt, worin

R, die oben gegebene Bedeutung hat und R' ,niederes Alkoxy

darstellt, erwünschtenfalls das

haltene Produkt ,

einer Hydrolyse unterwirft oder mit einem Amin der

Formel

H-A

II

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2Π5660

in der A Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederesalkylamino, Hydroxy-niederes-alkylamino, (Di-niederesalkylamino-niederes-alkyl)-amino oder einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring "bezeichnet, welcher ein Stickstoffatom und höchstens ein Sauerstoffatom enthält, darstellt,
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd in das entsprechende

ä Monoalkalimetallsalz umwandelt, und dieses mit einem die Gruppe ^

-CHCOR ^! ₂
abgebenden Mittel behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit einem Alkalimetallniederes-alkoxyd in einem aprotischen, polaren, organischen Lösungsmittel behandelt, und das Reaktionsprodukt mit einem die Gruppe R,

-CHCOR' ^

abgebenden a-Halogen-ester umsetzt.
4· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als aprotisches, polares, organisches Lösungsmittel Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.
5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, · worin R niederes Alkoxy darstellt, durch Behandeln mit einer wässerigen Base in Gegenwart eines aprotischen, polaren, organischen Lösungsmittels einer Hydrolyse unterwirft.

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' - 18 -
6, Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als wässerige Base eine wässerige Lösung eines Alkalimetallhydroxyds "verwendet.
7· Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als aprotisches, polares, organisches Lösungsmittel Hexamethylphasphorsäuretriamid verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4* dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit die Gruppe R^

-CHGOO (niederes Alkyl) abgebenden Mitteln behandelt*
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man l_f6-Phenazindiol-5j,10-dioxya mit die Gruppe -CH₂-COO (niederes Alkyl) abgebenden Mitteln behandelt.
10 ♦ Verfahren nach Anspruch Q_f dadurch gekennzeichnet, dass man l»6-£feenazindiol-5,10~dioxyd mit die Gruppe CE,

-CHCOO (niederes Alkyl) abgebenden Mitteln behandelt.
11* Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit die Gruppe H₅ abgebenden Mitteln behandelt.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man !,ö-Phenazindiol-SjlO-dioxyd mit die Gruppe

-CHCQOC₀H₁-

c- 0

abgebenden Mitteln behandelt.
13« Verfahren nach Anspruch 8, dadurch geiio dass man das erhaltene Produkt einer Hydrolyse imterwirft.

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14. Verfahren nach Anspruch 9 » dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt einer Hydrolyse unterwirft.
15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt einer Hydrolyse unterwirft.
16. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel

* III I

worin R- und R₁. Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen,

behandelt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsteilnehmer der Formel III Ammoniak verwendet .
18. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt mit 3-Dimethylamino-propylamin behandelt.
19. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antimikrobiellen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenazinderivat der allgemeinen Formel

HO

in der R-. Wasserstoff oder niederes Alkyl und R Hydroxy,

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niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederes-alkylamino, Hydroxy-niederes-alkylamino, (Di-niederes alkylamino-niederes-alkyl)-amino oder Z darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bezeichnet, welcher ein Stickstoffatom und höchstens ein Sauerstoffatom enthält,

als wirksamen Bestandteil, mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nicht-toxischen inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt. . " -
20. Präparat mit antimikrobieller Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Phenazinderivat der allgemeinen JOrmel

in der R₁ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R₀ Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino. Mono-niederes-alkylaßino, Di-niederes-alkylamino, Hydroyy-ni ederes-alkylamino, (Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl)-amino oder Z darstellt, worin Z einen 5- oder (- -gliedrigen heterocyol ischnn Ring beßeichnet, welcher ein .'stickstoffatom und hörrn.-t^ns ein Sauerstoffatom enthält,
in Vermischung mit einem Träger.

BAD ORIGINAL

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21. Phenazinderivate der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R_ Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Diniederes-alkylamino, Hydroxy-niederes-alkylamino, (Diniederes-alkylamino-niederes-alkyl)-amino oder Z darstellt, worin Z einen 5- oder 6 gliederigen heterocyclischen Ring bezeichnet, welcher ein Stickstoffatom und höchstens ein Sauerstoffatom enthält.
22. Phenazinderivate der Formel I in Anspruch 21, worin niederes Alkoxy darstellt.
23. Phenazinderivate der Formel I in Anspruch 21, in der niederes Alkoxy und R Wasserstoff darstellt.
24. Phenazinderivate der Formel I in Anspruch 21, in der niederes Alkoxy und R Methyl darstellt.
25· 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd-äthyl-

ester.
26. ö-Hydroxy-a-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-S,10-dioxyd-äthylester.

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27. Phenazinderivate der Formel I in Anspruch 21, worin R Hydroxy darstellt.
28. 6-Hydroxy-l-phenazinoxyessigsäure-5,10-dioxyd.
29· 6-Hydroxy-a-methyl-l-phenazinoxyessigsäure-5 >10-dioxyd.
30. Phenazinderivate der Formel I in Anspruch 21, worin R₁ Wasserstoff und R₉ die Gruppe -N > worin R. und Rp. Wasser stoff oder niederes Alkyl bedeuten, darstellt.
31. 6-Hydroxy-l-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd.
32. 6-Hydroxy-F-(3-dimethylaminopropyl)-1-phenazinoxyacetamid-5,10-dioxyd.

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33. Verfahren zur Herstellung von Mitteln mit pflanzenfungizider Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenazinderivat der allgemeinen Forme]

in der R- Wa.'sserstoff oder niederes Alkyl und R Hydroxy

niederes Alkoxy, Amino,
Di-ni ederes-alkylamino » Hy drox.y-ni ederes-alkylamino, (pi-niederes a3kylaraino-niedoroB-alkyl)-amino oder Z darstellt, viorin Z chK.oj ^lj- oder 6-gliedrigen heterocycli· sehen Ring bezeichnet, voldior ein Stickstoffatom \ma höchster.fj ein Bauerotoiiatom enthält,

mit für die Herstellung von srilcht·:: Mitteln gebräuchlichen Trägermaterialien vermischt.
34. Mittel mit pflanzen fungi ζ 3 der V/irksamkeit gekennzeichnet durch einen Gehalt an eineiü Plionaaiiiderjvat der allgemeinen Forme1

BAD ORfGiNAL

18. j5. 71. Mn/deg

1 Π 9 8 L "Λ Ι 1 91) 0

HO

in der R, Wasserstoff oder niederes Alkyl und R_ Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino, M-niederes-alkylamino, Hydroxy-niederes-alkylamino, ^: (Di-niederes-alkylamino-niederes-alkyl)-amino oder Z darstellt, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen^ Ring beßeichnet, welcher ein Stickstoffatom und höchstens ein Sauerstoffatom enthält,

in Vermischung mit für die Herstellung von solchen Mitteln ge- ^; bräuchlichen Trägermaterialien.

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