DE1695428A1

DE1695428A1 - Neue schwefelhaltige Pyridinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1695428A1
Application number: DE1967M0074311
Authority: DE
Inventors: Nowak Herbert Dipl-Chem Dr; Schorre Gustav Dipl-Chem Dr
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1967-06-08
Filing date: 1967-06-08
Publication date: 1971-04-15
Also published as: SE346995B; NL6808029A; JPS5250793B1; CH565765A5; US3625949A; US3755336A; DE1695428C3; GB1156769A; CH551973A; NL155730B; AT278793B; CH565764A5; CH551972A; AT278792B; CH554863A; CH552590A; CH560191A5; FR7678M; DE1695428B2; ES354787A1

Description

Merck-Anlagen-Gesellschaft mit beschränkter Haftung

Darmstadt

P 16 95 423.2

(früher M 74 311. IV d/12p)

'Heue schwefelhaltige Pyridinderivate . und Verfahren zu deren Herstellung '....

Es wurde gefunden, daß eine Gruppe von neuen schwefelhaltigen.. Pyridinderivaten der Formel I '

	worin	• - . . .	¹O
CH₂OR₄	*■•r:.·.. :·. ■**		-S- oder -S-, ,.
R₃OwAjPOH₂-R₁-R₂	*. S- '* -Vv-**	■ R₃ und R₄'. ·	.einen gegebenenfalls sub
		* ' '·	stituierten gesättigten-·
*^ " · (ι) :■ ,**		i* ν · *	Alkylrest,■ "einen niederen
* - * * .· ·	J'	C ■'- ** . - *	Ungesättigten Alkylrest
			oder einen gegebenenfalls
	■substituierten Aryl- oder
- · " * ' '. . - -	Aralkylrest und
» - * · - ·	V H oder Acyl bedeuten, mit
	der Maßgabe, daß R₂ an
	dere Reste als Äthyl,
	•ß-Ohloräthyl oder
ß-Hydroxyäthyl bedeutet,

...·," · . · sofern R^. = S und R, und

. '.-■■■". ■ R₄ = OH ist, . .

und deren' Salze pharmakologisch bzw. als Strahlenschutzmittel wirksam sind. ■ .

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind demnach Verbindungen der obigen Formel I und deren Salze und ein. Verfahren zu deren Herstellung das' darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise die entsprechenden ^-MercaptoiBethyl-pyridin-verbindungen der !Formel II V'. ..." **

H,

*' worin '

R₃O
H₃C

^ ^j-OH₂SX

(II)

.-■ ■ R₃ und R^\ 10^16/2203

H oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Na, bedeutet und

die oben angegebene Bedeutung haben ■ .

oder deren Säureadditionssalze

mit einem alkyl i er enden bzw. arylierenden bzw. aralkylierenden Mittel behandelt oder daß man die entsprechenden 5-Halogenmethylpyridin-verbindungen der Formel III - ^ .

^CH2^Vil4 worin

■__ _ττ , Hal- . -Gl, Br oder J\bedeutet -_. .. ,. -CH₂HaI ' .

^ I Π ^d und

. H, umi L die oben angegebene Be-(III) deutung haben

oder deren Säureadditionssalze

mit einer Mercaptoverbindung der Formel IV

XS-R₂ ; worin -■ ■

Rp und X die oben angegebene Bedeutung (IV) haben,

umsetzt und daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit einem Oxydationsmittel und/oder einem acylierenden bzw_o verseifenden Mittel behandelt und/oder gegebenenfalls in ihre Salze überführt. -

Ferner umfaßt der Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, welche · Verbindungen (I) bzw. deren Salze enthalten. V

In den Endprodukten des Verfahrens nach der Erfindung kann der Rest Rp einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder einen niederen ungesättigten Alkylrest bedeuten. Der gesättigte Alkylrest besitzt im allgemeinen nicht mehr als 20 C-Atome. Geeignete Alkylreste. sind vor allem niederes Alkyl wie Methyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder gegebenenfalls auch längerkettige Reste wie Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl. Bevorzugt sind Verbindungen, die einen Rest R₂ = Methyl besitzen.

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Als Substituenten für den Alkylrest Rp kommen vor allem eines oder mehrere der folgenden Radikale in Frage: Halogen, wie ' Fluor, Chlor oder Brom; Hydroxyl■; niedere Alkoxygruppen mit bis zu 5 C-Atomen, insbesondere Methoxy, üthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy; Acyloxyreste aliphatischer oder aromatischer Monocarbonsäuren mit bis zu 9 C-Atomen, insbesondere Acetoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.ButOxy, Benzoyloxy, Toluyloxy, Carbobenzoxy. Als Substituent eines Alkylrests R₂ kann auch die Aminogruppe vorliegen, die ihrerseits ein- oder zweifach durch niedere gleiche oder verschiedene Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei diese niederen Alkylreste auch untereinander, gegebenenfalls über ein weiteres Heteroatom, insbesondere ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom, verbunden sein können. Als Beispiele seien die folgenden Reste genannt: 2-Aminoäthyl, 5-Aminopropyl, 3-Amino-2*-methylpropyl, 4-Aminobutyl, sowie die entsprechenden IF-Methyl-, U-Athyl-, F-Propyl-, N-Butyl-, Κ,Ιί-Dinietliyl-, N,N-Diäthyl-, N-Methyl-F-äthyl- und Piperidinoderivate. Besonders bevorzugt sind hierbei der 2-Aminoäthylrest und die entsprechenden IHMono- und Ή ,K-Dimethyl- bzw. -äthyl-Derivate dieser Verbindung. Der Alkylrest R₂ kann außerdem durch eine freie oder veresterte Carboxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen substituiert sein, wie z. B. Carboxy, niederes Carbalkoxy wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Weitere Substituenten für die Alkylreste sind die Säureamidradikale, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe auch durch Alkylreste ersetzt sein können, die miteinander, gegebenenfalls über ein weiteres Heteroatom, verbunden sein können. Geeignet sind neben dem Rest -CONH₂ die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Methyläthylamide sowie die Piperidide und Morpholide.

Vorzugsweise werden Ausgangsprodukte mit substituiertem Alkylrest R₂ verwendet, die in der Alkylkette nicht mehr als 5 C-Atome enthalten- Gegebenenfalls können auch verschiedene Substituenten, beispielsweise WH₂ und COOH-Gruppen, gleichzeitig

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im Alkylrest enthalten sein. So kann R₂ beispielsweise einen cu-Amino-tü-carboxy-alkylrest darstellen. Besonders bevorzugt sind Endprodukte der Formel I, die den Rest R₀ = .-CHo-CH-COOH

enthalten, wobei die Carboxygruppe gegebenenfalls auch verestert oder amidiert sein kann. Ferner kann der Rest R₂ beispielsweise auch die Bedeutung -COORc oder -CON(Rc)₂ haben, wobei Rc vorzugsweise H oder niederes Alkyl wie Äthyl ist.

Der Rest R₂ kann außerdem einen niederen ungesättigten Alkylrest bedeuten. Bevorzugt sind Alkenylreste wie Vinyl, Allyl oder Alkinylreste wie Äthinyl oder Propargyl.

Bevorzugte Aryl- bzw. Aralkylreste R₂ sind Phenyl, Uaphthyl, Benzyl und Phenäthyl. Als gegebenenfalls im aromatischen Kern enthaltene Substituenten sind besonders wichtig: Halogene wie Fluor, Chlor oder Brom, niedere Alkyl- oder Äthoxygruppen mit bis zu 10 C-Atomen wie Äthyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, ferner Hydroxy, Amino-, Alkylamino- und Dialkylamino-Reste. Beispielsweise können folgende substituierte Arylreste R₂ in der Formel I enthalten sein: o-, m- oder p-Chlor- oder -Bromphenyl, Tolyl, Xylyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl oder -Äthoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl.

Die Acylreste R^ und R> in den Verbindungen I besitzen vorzugsweise bis zu 18 C-Atome und leiten sich von Mono- oder Dicarbonsäuren, ζ. B. Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Önanth-, Capryl-^ Palmitin-, Stearin-, Acryl-, Olein- oder Bernsteinsäure, ab.

Besonders bevorzugte Verfahrensprodukte nach der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der oben angegebenen Formel I, in der der Rest R₂ Methyl, ß-Aminoäthyl, ß-Amino-ß-carboxy-äthyl oder ß-Mercaptoäthyl und R* und R_A = H ist.

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Zur Einführung des Rests R₂ in eine Ausgangsverbindung II sind die üblicherweise für die S-Alkylierung bzw. -Arylierung oder -Aralkylierung angewandten Mittel geeignet. Tor allem werden hierfür entsprechende reaktionsfähige Ester, die einen Rest R₂ enthalten, insbesondere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylhalogenide oder -schwefelsäureester oder -sulfonsäureester, insbesondere p-Toluolsulfensäureester, eingesetzt. Beispielsweise werden die ■ entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkyl- bzw. Aryl- oder Aralkylchloride, -bromide und -jodide der Pormeln R₂ - Hai bzw. (Rg^SO^, worin Hai und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, angewandt, wie z. B. Methyljodid, Propylchlorid, Butylbromid, ß-Chlor-äthylaminj^-Amino-ß-chlor-propionsäure; ß-Chloräthylmercaptan, Dimethylsulfat, Chlorameisensäureester, Chloressigsäureester, Allylbromid, Propargylchlorid, p-Toluolsulfon- ™ säuremethylester, Benzylchlorid. Zur Einführung des Aminoäthylrests kann auch Äthylenimin als Alkylierungsmittel verwendet werden*

Geeignete Ausgangsprodukte II sind z. B.': /3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl(5)_7~methylmercaptan, /3-Acetoxy-4-acetoxymethyl-2-methyl-pyridyl(5l7-^me'feⁱⁱyi-^mercaP'^fca¹¹ νκα- ^die entsprechenden Mercaptide, insbesondere die Hatriummercaptide. Die Ausgangsprodukte II sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogenmethyl-pyridin-verbindungen mit Alkalihydrogensulfid, iDhioharnstoff oder Kaliumthiocarbonat und gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit Alkali. m

Die Alkylierung bzw. Arylierung oder Aralkylierung der Ausgangsverbindungen II wird zweckmäßigerweise durch Zusammengeben der Reaktionspartner in einem inerten lösungsmittel, gegebenenfalls unter Kühlung, ausgeführt. Beispielsweise wird ein Mercaptid II in wäßriger oder alkoholischer Lösung vorgelegt und das Alkylierungsmittel, beispielsweise das Alkyl- bzw. Aryl- oder Aralkylhalogenid oder das Dialkylsulf at, in äquivalenter Menge oder in geringem Überschuß zugesetzt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, indem man beispielsweise

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das Reaktionsgemisch über !facht stehen läßt. Gegebenenfalls kann man auch bei höherer Temperatur arbeiten. Z. B. kann die Alkylierung durch Erhitzen des Gemisches für einige Stunden auf dem Dampfbad durchgeführt werden.

Sofern Ausgangsprodukte II vorliegen, in denen die Reste H-, und R4 H oedeuten, empfiehlt es Sich, das Alkylierung©- bzw. Arylierungs- oder Aralkylierungsmittel nicht im Überschuß zu verwenden, um eine 0-Alkylierung bzw* 0->Arylierung oder O-Aralkylierung zu vermeiden. Gegebenenfalls wird die Mischung nach beendeter Umsetzung neutralisiert.-Das gewünschte Endprodukt fällt im allgemeinen aus der Lösung beim Abkühlen aus.

Ferner kann man auch beispielsweise ein Mercaptan II in Wasser bzw. in einem Alkohol in Gegenwart von Alkali, z. B. einem Alkalihydroxyd oder einem Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat oder -äthylat, in üblicher Weise alkylieren. Nach beendeter Reaktion wird bei Alkylierung in Alkohol das Lösungsmittel zweckmäßigerweise durch Eindampfen des Gemisches entfernt. Anschließend kann man die im Gemisch enthaltenen Salze durch Behandeln mit Wasser entfernen und aus dem Rückstand durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Essigester oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen oder Äther, und Eindampfen des Extraktionsmittels die gebildeten Endprodukte isolieren.

Außerdem lassen sich Verbindungen der Formel I, die den Rest R₂ = CH₂OH enthalten, aus den Ausgangsprodukten II durch Umsetzung mit Formaldehyd herstellen. Zweckmäßigerweise wird hierzu ein Mercaptan oder Mercaptid II in wäßriger Lösung, zu der gegebenenfalls ein inertes organisches Lösungsmittel, insbesondere Alkohol, zugesetzt wird, ,mit einer wäßrigen, vorzugsweise 40 foigen, Lösung aus Formaldehyd versetzt und einige

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Stunden, ζ. Β. über Nacht, stehen gelassen. Man verwendet hierbei vorteilhaft eine dem eingesetzten Ausgangsprodukt II etwa äquivalente Menge Formaldehyd.

Jüiacii dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann als Ausgangs,-produkt auch eine 5-HalogenmethylpyridinverMndung der obigen SOrmel III verwendet werden. In diese Verbindung wird der Rest R₂ durch Umsetzung mit einer Merc apt overbindung der oben angegebenen Formel IV unter denselben Bedingungen, wie sie vorstehend für die Alkylierung bzw. Arylierung oder Ar alkylierung des Ausgangsprodukts II beschrieben s^nd, eingeführt.

Geeignete Ausgangsprodukte III sind z. B.; 5-Chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymetnyl-2-methyl-pyridin,' 5-Brommethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2~methyl-pyridin, 3-Acetoxy-4-acetoxymethyl-5-chlor- oder ^-brommethyl^-methyl-pyridin und die Säureadditionssalze, insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate dieser Verbindungen. Die Ausgangsprodukte III sind beispielsweise durch Halogenierung, von Pyridoxol mit COCl₂, PCl₃ oder mit HBr erhältlich.

Als Mercaptoverbindungen IV können z. B. verwendet werden: Methyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Benzyl-mercaptan, Cystein, 2-Aminoäthylmercaptan, 2-Dimethyl-amino-äthyl-mercaptan, 2-Diäthyl-amino-äthyl-mercaptan und die entsprechenden Alkalimercaptide, beispielsweise die Natriummercaptide.

Allgemein kann die Einführung eines Rests R₂ in die Ausgangsprodukte II bzw. III nach den an sich bekannten Methoden für die S-Alkylierung bzw. -Arylierung oder -Aralkylierung ausgeführt werden, wie sie beispielsweise in "Methoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl) 4. Aufl., Band IX, (1955), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, Seite 197 ff. beschrieben sind.

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Man erhält so Verbindungen der iOrmel I, in denen R₁ S bedeutet. Diese Verbindungen können in die entsprechenden Endprodukte, die den Rest R₁ = ^ SO enthalten, durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, die üblicherweise für die Überführung von Thioäthern in Sulfoxyde verwendet werden, umgewandelt werden. Als Oxydationsmittel werden vor allem 'fasserstoffperoxyd, Natriummetaper jodat, Persäuren wie Phthalmonopersäure oder Chromtrioxyd in Säuren, z. B. in 75 'folger Essigsäure, verwendet. Die Oxydation wird- zweckmäßigerweise unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:

Die Verbindungen I, in denen R₁ = s bedeutet, werden in Eisessig gelöst und mit der berechneten Menge 30 folgern. Ίά.^2 einige Stunden bei 0° oder auch bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Oxydation der Verbindungen I, in denen R₁ = S ist, mit Eatriumperjodat erfolgt vorteilhaft in einem Wasser/Methanol-Gemisch bei Raumtemperatur. I¹Ur die Oxydation mit Persäuren werden Temperaturen zwischen etwa -20° und +20° und als Lösungsmittel Aceton oder.Chloroform bevorzugt angewandt.

Sofern die Einführung des Rests R2 bzw. die Oxydation des Rests R₁ = S unter schärferen Bedingungen ausgeführt wird, beispielsweise durch Erwärmen oder Kochen am Rückfluß, werden bei diesen Verfahrensstufen im Ausgangsprodukt gegebenenfalls vorliegende Acylreste R* und R/. abgespalten. Man erhält so Endprodukte I, in denen R^ und R, = H bedeuten.

Falls erwünscht, können die Reste R^ und R^ = Acyl in ein Endprodukt, in dem-R-j und R, H bedeuten, auch nachträglich eingeführt werden. Als Acylierungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Z: B. können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate, insbesondere die Anhydride und Chloride, verwendet werden: Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure,

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Phenylessigsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, aber auch Benzoesäure oder Hexahydrobenzoesäure, sowie Halogencarbonsäuren,, wie z. B. Chloressigsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure bzw. deren Derivaten verestern. Auf diesem Weg lassen sich z, B. Succinate, Oxalate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, wie z. B. Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester herstellen.

Aus einem nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Endprodukt I, das Acylreste R^ und R, enthält, können, falls erwünscht, durch anschließende Behandlung mit verseifenden Mitteln die Acylgruppen abgespalten werden. Als Verseif ungs- m mittel können saure oder alkalische Mittel, z. B. verdünnte Säuren, insbesondere Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure, oder .Alkalihydroxyd oder -carbonat wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat verwendet werden. Die Abspaltung der Acylgruppen gelingt z. B. sehr gut durch etwa halbstündige Einwirkung von verdünnter Salzsäure bei Siedetemperatur.

Ferner können die Endprodukte I nach dem Verfahren entsprechend der Erfindung auch durch Behandlung mit Säuren, beispielsweise mit den vorstehend für die Acylierung aufgezählten Säuren, insbesondere mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefel- m säure, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Durch Zugabe eines Quaternisierungsmitteis, vorzugsweise eines > Alkylhalogenids wie Methyljodid, Ithylchlorid oder von Dimethylsulfat oder Benzylchlorid können die Verbindungen I auch in ihre quartären Ammoniumsalze übergeführt werden.

Gegeoenenfalls kann auch eine Verbindung I aus einem unerwünschten Säureadditionssalζ freigesetzt und eventuell anschließend wieder in ein anderes erwünschtes Säureadditionssalz übergeführt werden.

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Oiβ Verbindungen I können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls zusammen mit anderen Wirksubstanzen, eingesetzt werden.

Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Yerbindungen nicht in Reaktion treten, me beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Mir die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben ™ oder' Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfs-

-■ stoffen* wie Konservierungs-, Stabil!sierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puff er sub stanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung· von 20 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

Beispiel 1 '

11g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-mercaptomethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid werden zu einer Lösung von 6,2 g KOH in 100 ml Methanol gegeben und mit 7 g Methyl j odid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird die Lösung eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die Lösung wird über Na₂SO^ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Bückstand von 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylthiomethyl-6-methyl-pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Alkohol bei 135°. Ausbeute 8,7 g. HydroChlorid P. 155° (Zers.).

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Beispiel 2 169542C

In einer Lösung von 1OOO ml Wasser und 250 ml 2n EaOH werden 11Og ^-Hydroxy^-hydroxymethyl^-mereaptomethyl-ß-methyl-pyridin-hydrochlorid gelöst und unter Rühren gleichzeitig 65 g Dimethylsulfat und 250 ml 2n HaOH so zugetropft, daß der pH-tfert der Losung zwischen 7 und 7,5 liegt. Die Temperatur der Lösung liegt zwischen 20 und 25°· lach 5stündigem Rühren wird das ausgefallene 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-methylthiomethyl-6-methylpyridin abgesaugt und nach Trocknen im Exsikkator mit alkoholischer HCl behandelt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert. F. 154 - 155° (Zers.).

Beispiel 3

20 g p-Toluolsulfonsäuremethylester werden in 220 ml Methanol, das 8 g EaOH enthält, gelöst, mit 22 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-mercap"tomethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid versetzt und 12 Stunden bei Saumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die Lösung wird über Jföa^SO* getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit alkoholischer HCl behandelt. Das ausgefallene 5-fiydroxy-4-hydroxymethyl-3-methylthiomethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert, i". 154 - 155° (Zers.).

Beispiel 4

Zu einer Lösung von Natriummercaptid in Methanol (hergestellt durch Einleiten von CH^SH in eine Lösung von 2,3 g Natrium in 40 ml Methanol) wird eine Lösung von 18,7 g 3-Chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin in 200 ml Methanol langsam zugegeben und anschließend 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht.

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Das abgeschiedene NaCl wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft, .der Rückstand mit alkoholischer HCl behandelt und das ausgefallene 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylthiomethyl--6-methylpyridin-hydrochlorid abgesaugt. F-. 153 - 154° (Zers.).

Beispiel 5

Eine lösung von 0,5 g Natrium in 50 "ml Isopropanol -wird mit 2,3 g Dirnethylaminoäthylmercaptan und anschließend mit 5g 3-3rommethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin versetzt. Nach einstündigem Erwärmen auf 60° wird das ausgefallene NaBr abgesaugt und in das Filtrat HCl bis zur schwach sauren Reaktion eingeleitet. Nach Zugabe von 5 nil Äther fällt das 3-Dimethylaminoäthylthiomethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridindihydrochlorid aus. Die Substanz wird abgesaugt und.aus Methanol/ Äther umkristallisiert. F. 200° (Zers.). ·

Beispiel 6

Zu einer Lö-sung von 1,2 g Natrium in 100 ml Isopropanol werden 9,2 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-mercapto-methyl-6-methylpyridin und 7 g n-Butylbromid gegeben. Nach 1 1/2-stündigem Kochen am Rückfluß wird vom ausgefallenen NaBr abgesaugt und in das Filtrat HCl eingeleitet. Das ausgefallene 3-n-Butylthiomethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird anschließend abgesaugt und aus Alkohol/Äther umgelöst„ 1. 124°. ■

Beispiel 7

Eine Lösung von 35 g Cystein·HCl-H₂O in 50 ml Wasser wird auf 40° erwärmt. Gleichzeitig werden 37,5 g 3-Chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6~methyl-pyridin in Portionen und eine Lösung von 22,4 g KOH in 30 ml Wasser zugegeben. Dabei steigt die Temperatur auf 68°. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Zur Reinigung

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wird dieser niederschlag in 80 ml 2n HCl gelöst und der pH-¥ert der Losung mit 2n HaOH auf 5,5 eingestellt. Das über Nacht ausgefallene S-/5-Hydroxy-4~hydroxymethyl-6-methyl-pyridyl-(3)-methyl7~cystein wird abgesaugt* mit Y/asser und Methanol gewaschen und im Exsiklcator getrocknet. F. 230° (Zers.).

Beispiel 8 - '

Eine Lösung von 22 g S-Hydroxy.^-hydroxymethyl^-mercaptomethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid in 20 ml 'lasser wird mit 10 ml 35 $iger Formaldehydlösung versetzt. Das nach 12stündigem Stehen ausgefallene S-Hydroxy^-hydroxymethyl^-hydroxymethylthiometnyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus ^ Metnanol umkristallisiert. F. 157°· '

Beispiel 9 *

9,2 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-mercaptomethyl-pyridin werden in 50 ml In NaOH gelöst und portionsweise unter Schütteln mit 5 g Dimethylcarbaminsäurechlorid versetzt. Das über Nacht abgescniedene -S-/5-Hydrαxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridyl-(3)-methyl7-thioameisensäuredimethylamid wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. P. 188°.

Beispiel 10

S-/5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridyl-(3)-methyl7-thio- W essigsäureäthylester wird analog Beispiel 6 durch Umsetzung von 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-mercaptomethyl-6-methyl-pyridin mit Ghloressigsäureäthylester hergestellt. P. 96° (Alkohol)j Hydrochlorid i¹. 175° (Alkohol/Äther).

Beispiel 11 .

3-Ällylthiomethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 5~Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-mercaptomethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid mit Allylbromid hergestellt. J?. 111° (Essigester/Hexan); Hydrochlorid F. 136°.

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Beispiel 12

5-Hydroxy-4~hydroxymetliyl-6-methyl-5-propargylthiomethyl-pyridin wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl^-mercaptomethyl-ö-methyl-pyridin mit.Propargylchlorid hergestellt. F. 140° (Essigester/Hexan); Hydrochloride. 135°.

Beispiel 13

1 »4 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-methylthiomet.hyl-6-methylpyridin-hydrochlorid werden irr 30 ml Eisessig mit 0,8 ml 30 tigern H^G 2 43 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das "ausgefallene 5-Hydroxy-4 -hydr oxyme t hyl -3 -me thyl sulf inylme thyl -6 -me thyl-pyridin-hydr ο Chlorid aus Alkohol/Äther umkristallisiert. JP. 179°·

Beispiel 14

Zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von 23r5 g Natrium-meta-perjodat in 200 ml Wasser werden 21 g 3-Ä^;hylthiomethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin in 50 ml Methanol zugegeben. Der ausgefallene niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Essigester extrahiert. Das Lösungsmittel wird über Na£S0^.ge-. trocknet und im Vakuum eingedampft* Der Rückstand wird mit alkoholischer HGl behandelt, das ausgefallene 3-Äthylsulfinylmethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert. ]?. 143°·

Beispiel 15 -^

6,6 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-methylthiomethyl-6-methylpyridin werden in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Aceton bei -10 bis -15° mit einer auf -15° abgekühlten Lösung von 6,1 g Phthalmonopersäure in 180 ml Äther versetzt. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und von ungelöster Phthalsäure

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aDfiltriert. Der nach Eindampfen des Chloroforms erhaltene Rückstand wird mit alkoholischer HGl behandelt, das ausgefallene 5 -Hydr oxy-4-hydr oxyme thyl-3 -me thyl sulfinylmethyl- 6 -me t nyl pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert. P. 178 - 179°. ' ."■■■'-■

Beispiel 16

5 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-3-methylthiomethyl-6-methylpyridin werden in 30 ml 75 folger Essigsäure auf 80° erwärmt; anscnließend wird eine lösung von 2. g CrO^ in 6 ml V/asser zugetropft. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird 1 Stunde auf 70 - 80° gehalten. Dann wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigester kontinuierlich extrahiert. Der Essig- IB esterextrakt wird über IFa₂SO* getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit alkoholischer HCl behandelt. Das ausgefallene 5 -Hydr oxy-4 -hydr oxyme thyl-3 -methyl sulf inylmethyl - 6 -me thyl -pyri din-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert. i¹. 179°·

Beispiel 17

3"- Allylsulfinylmethyl-5-hydroxy-4--hydroxymethyl-6-methyl -pyridinhydrochlorid wird analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 3-Allylthiomethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin mit 30 tigern H₂O₂ hergestellt. F. 140° (Zers.) (Alkohol/Äther).

Beispiel 18 - » . .

5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-3-propargylsulfinylme thylpyridin-hydroehlorid wird analog Beispiel 13. durch Umsetzung von 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-3-propargylthiomethyl-pyridinhydrochlorid mit 30 folgern E₀O₂ hergestellt. F. 158° (Zers.) (Methanol/Äther). . . ■ "

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Claims

169542C

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung Jieuer schwefelhaltiger Pyridinderivate der Formel I

worm R₁

^R2

(D

R₃ und

-S- oder -S-,

einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen nie.deren ungesättigten Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest und

H oder Acyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß R₂ andere Reste als Äthyl, ß-Chloräthyl oder ß-Hydroxyäthyl bedeutet, sofern R₁=S und R und Ru = OH sind, _:

und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die entsprechenden 3~Mercaptomethyl-pyridinverbindungen der Formel II

CH₂SX

worin X

R₃ und

H oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Na, bedeutet und

die oben angegebene Bedeutung haben,

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U Π terlagen .(Art 7 % \ AbB. 2 Nr. I Sate 3 de· Andecunowes. y. 4.9· 19W4

169542C ft

oder deren Säureadditionssalze mit einem alkylierenden bzw. arylierenden bzw. aralkylierenden Mittel behandelt oder daß man die entsprechenden 5~Halogenmethyl-pyridin-Verbindungen der Formel III · .

worm ' "

Ί·

CH₂HaI
^V3" Γ I Hal Cl, Br oder J bedeutet

"3 — .. _und

Rn und Ru die oben angegebene * ' Bedeutung haben,

oder deren Säureadditionssalze mit einer Morcaptοverbindung der Formel IV ·

XS■ -. R₂ worin

(iv) R₂ und X die oben angegebene

Bedeutung haben,

umsetzt und daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit einem Oxydationsmittel und/oder mit einem acylierenden bzw ν verseifenden Mittel behandelt und/oder gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

.2· Schwefelhaltige Pyridinderivate der in Anspruch 1 angegebenen Formel I und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

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Jg 1695420

3. Verbindungen der Formel I a

worin

Bedeutung haben

-N

;
\r

-Ρ

, -C-R₀ odef 8

, H oder

und

Ro

SH, H oder X, H

R_ die gleich oder

verschieden sind, H, CH₃ oder C₂H₅

OH, O-Acyl oder und

bedeuten,

P, Br, J oder, sofern nicht gleichzeitig R«, und R^ = H und R = S ist, vorzugs weise Cl

und deren Säure additions salze und quartären Ammoniumsalze.

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4. Verbindungen der in Anspruch 3 angegebenen Formel I a,

■worin R„ und

^B1

= H

S und

COOH,

.HH,

oder

bedeuten. . —

und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

5· Verbindung der Formel Ia¹

CH₀OH

I <-

und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze·

6. Verbindung·der Formel Ia¹¹

QH₂OH

₂-S~CH₂-GH-C00H

Ia"

und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze, 7. Verbindung der Formel I "b

CH₂OH

H₂-S-CH₃

HO
H₅C

und deren Säureaddi"tionssalze und quartärm lnnnoniumsalze,

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8. Verbindung der !Formel-Ic

CH₂OH

^H0 \

O Il

CHp- S—ΟΗ·ζ

Ic

und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

9. Verbindungen der Formel Id

worin R, und R, Acyl bedeuten

CH₂-S-CH

Id

und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

10, Verbindungen der Formel Ie

CH₂OR₄

R₅O

worin R, und R₄ Acyl bedeuten

Ie

und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze

11. Verbindungen der Formel If

CH₂OR₄.

worin R^ und R₄ die in Anspruch.

R₃O

H₃C

»ν
•es

CHp-S-niederes Alkyl ¹ angegeDene Bedeutung

If

haben und R₃ und R₄ nur dann H bedeuten, wenn der niedere Alkylrest nicht Äthyl ist,

und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

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12. Verbindungen der Formel Ig

CH₂OE - worin.

0 . " Rz und R. die in Anspruch CH₂-S-nied.Alkyl ,; angegebene Bedeutung haben

Ig
und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

13. Verbindungen der Formel Ih

CH₂OR₄ -

H.0--A—CH₂-S-(CHp)- -IT(Hq)ρ
^{5 y} Th

worin

S₅ und R, die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben χ eine ganze Zahl zwischen 1 und

und

Rg H oder niederes Alkyl, vorzugsweise CH^ oder C₂HtJ, bedeutet

und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

14. Verbindungen der Formel Ii

worin

CH₂OR₄ ο ' ■ R₅, R₄, S₉ und χ die in

,E„0—<<^N—CH₂-S-(CH₂)_x-IT(Eq)₂ Anspruch 13 angegebene ^ Bedeutung haben

und deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze

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15* Verbindungen, der Formel Dc -

CH₂OR₄

CH₂-R₁ -CH₂-CH₂-N(R₅ )

worxn

R₁, R^ und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5 H oder"CH^ bedeutet

^ und deren Säureadditions salze und quartären Ammoniumsalze«

.16. Verbindungen der in den Ansprüchen 1. bis 15 angegebenen Formeln I bis Bc, hergestellt nach dem in Anspruch 1 angegebenen Verfahren.

17. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formeln I bis Ik neben üblichen Trägerund Zusatzstoffen.

18. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,1 bis 100 mg einer¹ Verbindung der Formeln I bis Bc neben-üblichen Träger- und Zusatzstoffen·

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