DE1543771A1 - 2-Hydroxy-3-subst.-propyl-1,4'-naphthochinone und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

21. April 1969 9950 (M 70 902)

P 15 4>771. 5 Neue Unterlagen

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065« V.St.A.

2-Hydro3cy*3-subst. -propyl-1,4* -naphthochinone und Verfahren zu deren Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

48/13 4.3.

1 bedeutet Wmaeratoff oder Hydroxyl und X bedeutet Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, wobei in jtglioher Verbindung einer der Reste X und Y stete etwas andere· als Wasserstoff igt. Bei den bevorsugten erfindungsgeslLssen Verbindungen 1st einer der Beste X und Y Wasserstoff, der andere dagegen nient·

Brflndungsgeaiss werden die oben angegebenen neuen Verbindungen durch Uasetsen ton 2-Hydroxy-1_t4~naphthoohinon oder 2,8-Dihydro3ty-1_i4-naphthoohinon (I) alt eines Alkylierungs-Bittel hergestellt, welches ein in der Stellung 4 alt eines Phenoxyphenyl- oder Balogenphenoxyphenyl-Best substituiertes »ityrylperoiyd gesftss des naonfolgenden forselsohesa ist:

-0-

9098A8/1343

8ADORfQiNAL

worin X und Ϊ die obige Bedeutung besitzen, Sie beiden Reaktionsteilnehaer werden in einem geeigneten Löeungemittelmedium_P wie Essigsäure, in Berührung gebracht und die Umsetzungvorzugsweise durch Erhitzen bei 60 bis 110⁰O während etwa 1 bie 5 Stunden ausgeführt, Ee ist wünschenswert, das Butyrylperoxyd-Alkylierungsraittel in einem geringen molaren Überschuss aneuwenden_P das heiaat von 2,5 bis 20 i» Überschusse jedoch iat dies nicht wesentlich und» falls gewünscht, können äquimolare Mengen der Reakti ons teilnehmer oder über«= schlissiges 1,4-Naphthochinon eingesetet werden. Nach Abschluss der Umseteung gewinnt man das erwünschte substituierte Naphtho» chinon der obigen Formel ΙΪΧ nach dem Fachmann bekannten Verfahren. Sin äfweckfflässiges ©ewiismimgsverfahren iat die Ent- fernung des Reaktionslöeungsmittele durch Destillation;. Extrahieren des Rückstandes in Äther und nachfolgendes Kristallisieren aus Äther nach Entfernen der in schwachen Basen löslichen Hebenprodukte»

Beispiele von Verbindungen« weiche gemäße dem vorliegenden Verfahren durch Umsetzung des entsprechend substituierten 1 ^"-naphthochinone und Butyrylperoxyäs hergestellt werden? sind 2-Hydroxy-3^3"-(4~p»bromphenoxyphenyl)~propyl7-1,4~ naphthochinon, 2₈8

«.■ 3 » ■

9098Ä8/;

propy^-t ,4-naphthoohinon» 2-Hydroxy-3-^-(4-p-ohlorphenoacy~ phenyl)»propyl^**19^napathochinon und 2,8-Dihydroxy-3Z^-(4-phenoxyphenyl)-propylT«1,4-naphthochinon«

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind aktiv gegen die Geflügel-Coccidiose und sind demnach nützlich zur Vorbeugung und Behandlung dieser Parasitenkrankheit■„ wenn man sie dem dafür empfänglichen Geflügel oral verabreicht< Zu diesem Zweck können sie im Futter der Vögel«, im Trinkwasser oder» falls gewünscht, mittels direkter Anwendung _s in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, gegeben werden« In jeglichem Falle sind nur geringfügige Mengen erforderlich, um das erwünschte anticocoidielle Ergebnis zu erreichen* Diese Substanzen sind besondere nützlich gegen die Coocidiose, welche dem Organismus Eimeria brunettl zuzuschreiben ist, eine der Gattungen, welche,für die sogenannte intestinale Form oder Coocidionse verantwortlich ist» Für beste Ergebnisse wird es bevorzugt; die NaphthochinoneVerbindung im fertigen Geflügelfutter zu dispergieren und das mit der Arznei versehene Futter den Vögeln nach Wunach zu verabreichen Man verwendet Üblicherweise Konzentrationen von etwa 0₉0075 bis etwa 0*05 Gewo-# des Naphthochinone im Futterρ wobei Dosierungsspiegel von etwa 0*01 bis otwa O₉O5

4 ~

909848/1343

SAD ORIGINAL

bevorsugt sind. Ee soll hler erwähnt werden» dass die Dosie-

rungssplegel von Oeflügel-Ooooldioetatloa voo ?_Roh*ann in Prozent Konzentration der Droge in Putter oder Trinkwasser ausgedrückt werden, da die genaue Menge an Futter oder Wasser, welche der einseine Vogel aufnimmt, in der allgemeinen Praxis nicht gemessen wirdο

Die oben erwähnten futtermittel-Zusaameneeteungen sind die üblicherweise in der Geflügeleucht-Industrie verwendeten. Sie können sogenannte Mengfutter ("sashes¹¹) sein, welche vermahleues Korn» Protein und Mineral- und Vltamin-KonjBentrate enthalten. Auf andere Weise können sie aus Brathühnerfutter bestehen, welohes in erster linie aus Getreide susamr men mit Proteinen und Wachstumsfaktoren besteht. In jedem Falle sind die mit den erfindungsgemässen Coooidiostatioa ergänzten Futtermittel erntthrungsmösslg für das Geflügel angepasste.

Me antiooooidlellen Massen der Erfindung können ein oder mehrere Coooidiostatioa suaätelioh su den 3-eubat.~2-Hydroxy~ 1,4~naphthoohinonen der obigen formel III enthalten und in ▼ielen Fällen werden derartig« Kombinationen vom OeflUgelsttohter berorsugt.

90 9 8A8/13

Die Butyrylperoxyde der obigen Formel 2, welche bei dem erfindungsgemässen Verfahren als einer der Reaktionateilnehmer verwendet werden, werden aus den entsprechenden Butyrylchloriden durch Umsetzung der letzteren mit Wasserstoffperoxyd hergestellt» Dieses Verfahren wird im einzelnen in Beispiel 1 beschrieben«

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter» ohne sie su beschränken,,.

Beispiel 1

Man erhitst ein· Mischung von 50,3 g (0,1$ Mol) 4-(4-p-Bromphenoxyphenyl)buttersäure und 20 ml Thionylchlorid in 150 ml Chloroform 2 Stunden auf einem Dampfbad, verdampft dann das Gemisch sur Trockne, um einen Bttokstand τοη 4-(4-p-Brom~ phenoxyphenyl)lmtyrylohlorid bu ergeben, lust dieses Säureohlorid In 200 ml Xthsr bei -5⁰C und fügt der kaltes !therlösung tropfenweise 10,8 ml 50 jCiges Wasseret off per oxyd «\ , 8,85 g latriumhydroxyd in 20 ml Wasser werden auf -5⁰C ge* kühlt und tropfenweise der itherltSsung sugesetst, während man die Temperatur dta Äthers durch äusssres Kühlen bei -5⁰O hält. Das 4-(4-p-Brc»phenoxyphenyl)butyrylperoxyd kristallisiert· Ss wird duroh filtrieren gesammelt und mit

909848/1343

SAD ORIGINAL

Methanol gewaschen. Sas Äther-?iltrat wird fast tie zur Trockne eingedampft und dem Rückstand Methanol zugesetzt; es kristallisiert zusätzliches Peroxyd aus_ß welches durch Filtrieren gesammelt wirdο

Sie beiden Ausbeuten an 4-(4^p-Bromphenoxyphenyl)-butyry1-peroxyd werden vereinigt und zu 225 ml Eisessig zugefügt, welcher 13_PO5 g 2-Hydroxy»1₉4-naphthochinon enthält» Man erhitzt die Mischung 3 Stunden bei 95⁰C, dampft sie dann zu einem öl ein, lust dieses öl in etwa 1000 ml Äther, wäscht die ätherische Lösung mit gesättigter wässriger Hatrlumbi« carbonatlösungβ bis die Waschlösungen farblos werden, wäscht dann die Ätherlösung mit 60 ml verdünnter Salzsäure vm& 60 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne» Der Rückstand wird mit Methanol extrahiert und die so erhaltenen Kristalle abgetrennte Sie bestehen vorwiegend aus 4-(4-p-Bromphenoxyphenyl)-buttersäureο

Die Methanollöaung wird zur Trockne eingeengt und den so erhaltenen Rückstand vereinigt man mit dem Methanol-unlöslichen Material, welches aus dem Einengen ä@r XtherltSsiaag erhalten wurde _o Die vereinigten Rückstände 'worden aus Benzol-Petroläther (30 bis 60⁰O) kristallisiert und ergeben 2-Hydroxy=

909848/1343

SAD ORIGINAL

3-Z3*-(4-p-bromphenoxyphenyl )propyl7-1 »4-naphthochinon, Fp₀ 113-114⁰Oe Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ergibt im wesentlichen reinee Material mit dem Schmelzpunkt 116-117⁰C,

Die als Ausgangsmaterial in dem obigen Verfahren verwendete 4~(4"P-Bromphenoxyphenyl)buttersäure wird aus 3-(4-p-Bromphenox^bennoy !.propionsäure hergestellt durch Umsβtaen von 120 g dieser Säure mit 50 ml Hydraeinhydrat und 70 g Kaliumhydroxyd in $00 ml Triäthylenglykol gemäss dem Verfahren von Huang-Minlon, J₀ Am. Chefflo SoCo, §8, 2487 (1946)»

Nach dem obigen Verfahren erhält man 2~Hydroxy-3/J-(4-p*cblorphenoxyptaenyl)propyl7~1₉4-naphthoehinon, wenn man 4-(4-p-Chlorphenozyphenyl)buttersäure anstelle von 4-(4-p-Broaphenoxyphenyl)buttersäure verwendet und 4-(4~p^0hlorphenoxyphenyD-butyrylperoxyd mit 2^Hydroxy-1₉4~naphthoohinon umsetzt.

Beispiel 2

Man fügt 6,3 g (O₉O33 Mol) 2₈8-])ihydroiy-1,4-naphthoohinon und 21 g (0,036 Mol) 4-(4-Phenoxyphenyl)-butyrylperoxyd su 100 ml Eisessig su, erhitzt das erhaltene GemiBoh 2 Stunden

8.-

909848/1343

BAD ORIGINAL

auf einem Dampfbad» engt die Mischung dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in etwa 700 ml Biäthyläther, extrahiert die ätherische Lösung mit 600 ml-Anteilen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlusung, bis die wässrigen Extrakte im wesentlichen farblos werden, wäscht dann die Ätherlöeung mit etwa 50 ml verdünnter Salzsäure und etwa 50 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft die Ätherlösung eur Trockne, um 6,6 g 2,8~Dihydroxy-3=-^-(4~ phenoxyphenyl)propyl7-1₉4-naphthochinon eu ergeben. Dieses wird aus Bensol-Petroläther (60 bis 120⁰C) umkristillisiert und ergibt im wesentlichen reines Material» Fp* 105*109⁰C·

Man erhält 2,8=-Dihydroxy-3-2?⁰"(4-p-bromphenoxyphenyl ) 1,4^naphthochinon_v wenn man das obige Verfahren mit 0,036 Hol 4~(4-p~Bromphenoxyphenyl)-butyrylperoxyd anstelle von 4-(4*~Fhenoxyphenyl)butyrylperoxyd ausführt»

809848/1343

BAD ORIGiNAL

Claims (1)

1. P 15 4? 77i. 5 '21. April 1969

   Merck 4 Co., Ino. 9950 (M 70 902)

   Patentansprüche

   Verbindungen der allgemeinen Ponael

   worin X Wasserstoff oder Halogen, Y Wasserstoff oder Hydroxyl und einer der Reste X und Y anders als Wasserstoff ist.

   · 2,8-Dlhydrdxy->-<£3- (4-phenoxyphenyl) -propyl7-l, 4-naphtho chinon.

   naphthoohinon.

   4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemMas Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hydro3y-l,4-naphthochinon der Formel

   909848/1343

   9950

   -OH

   und ein Butyrylperoxid der Formel

   0 0 - (GH₂) J-C-O-O-C- (CH₂ )₅

   worin X und Y die vorher genannte Bedeutung haben« miteinander umset2t.

   5. Arzneimittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis J.

   - 11 -

   BAD ORIGINAL

   90 9 8 48/1343