DE1543185A1 - Acylphenole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Acylphenole und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE1543185A1 DE1543185A1 DE19651543185 DE1543185A DE1543185A1 DE 1543185 A1 DE1543185 A1 DE 1543185A1 DE 19651543185 DE19651543185 DE 19651543185 DE 1543185 A DE1543185 A DE 1543185A DE 1543185 A1 DE1543185 A1 DE 1543185A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenol
- bath
- chloro
- ether
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Powder Metallurgy (AREA)
Description
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
8 München 27, Pienzenauerstroße
Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München
1543185 .15. Nov. 1368
8736 (M 64 882)
P 15 43 185. 3
Neue Unterlagen
HBRCK A CO.» INC. 126 Bast Lincoln Avenue» Rahway, N. J. 07065* V.St.A.
Aoylphenole und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Produkte der Struktur
909831/1492
BAD ORIGINAL
in der R einen niedrigen Alkylreet, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Pentyl und dergl., einen Halogen-niedrig-alkylrest, wie beispielsweise einen Trihalogenmethyl-niedrig-alkylrest, wie
2,2,2-Trifluoräthyl, l-(rrifluormethyl)-äthyl und dergl.,
einen Cycloalkylrest, wie beispielsweise einen Cycloalkyl· rest mit 3 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergl., einen Rest der Formel
oder einen Rest der Formel
bedeutet, wobei X bei jedem Vorkommen ein Wasserstoff-
oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkylrest und m eine
1 Ä
ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 darstellt, R und R
jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylreet,
wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl und dergl., bedeuten,
909831/U92
BAD ORIGINAL
X einen oder mehrere Reste, die gleich oder voneinander ver-Bohieden sein können, au« der Gruppe der Halogenatom* und
niedrigen Alkylreete darstellt und 2 Beste X, wenn sie an
benachbarten Kohlenstoff at essen des Benzolkerne substituiert
sind, unter Bildung einer Hydrocarbjlenkette (d.h. eines nur
aus Kohlenstoff und Wasserstoff xueanmengesetzten zweiwertigen
organischen Rests) sit > bis * Kohlenstoffatomen zwischen ihren
Verbindungsstellen, wie beispielsweise 1,3-Butadien7len (d.h.
-CH-CK-CH-CH-), Tetranretüylen (d.h. -CHg-CH2-CH2-CHg-) und dgl.,
verbunden sein können und η eine ganze Zahl mit einem Viert von -1 bis k darstellt,
JtIn bevorzugter Aspekt der Erfindung betrifft die Herstellung
ton Aoryley!phenolen der Formel
in der R einen niedrig-Alkvi -* Trlhalogenaetnvl'-niedrig-alkyl-
oder Cyoloalkylrest bedeutet, R1 und R jeweils ein Wasserstoffatoa oder «inen niedrigen Alkrlreat darstellen, X einen
oder «ehrere Rest·, die gleloh oder voneinander verschieden sein können, aus der Gruppe der Halogenatocie und niedrigen Al*
kylreet« bedeutet und η eine ganze Zahl alt einea Wert von ' ■.
1 bis 4 darstellt. Die obige Klasse von Verbindungen zeigt
besonders gute diureticche Wirksamkeit und stellt eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen innerhalb der Erfindung
dar.
Die vorliesende Erfindung betrifft auch die Herstellung der
Säurecdditionssalze der neuen Acryloylphonole, die duroh Reaktion dieser Phenole mit einer Base ir.it einem nichttoxischen
pharaakologiseh verwendbaren Kation hergestellt werden.
1 2
Die neuen Acryloylphenole, für Kelche R und R in der obigen
Planforcel I Wasserstoffatome Bind« werden zweckmässlgerveise
aus den entsprechenden Mannich-Verbindungen (nachfolgende Verbindungen III oder IV} synthetisiert, die durch Umsetzung
eines Alkanoylphenols (II) mit Formaldehyd oder Parafonnaldehyd und dem Säureadditionssalz eines sekundären Amins, wie
beispielsweise dem SSureadditionssalz eines Di-nitdrig-alkylaniins, von Piperidin odor von Morpholine hergestellt werden.
Oewisse der so gebildeton Säureadditionssalze der Mannich-Aroine (III) können direkt durch Zersetzung» beispielsweise
durch Erhitzen dieser Mannich-Salze bei Temperaturen oberhalb Ziisiertemperatur, In die entsprechenden Aoryloylphtnolprodukt«
(I) UbergefUhrt werden. Diese Reaktion wird aa swcokmtfsslgsttn
in Gegenwart eines Lösungsmittels mit hoher Dielektrizitätskonstante, wie beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.
90Ö831/U92
einer schwachen Base, wie beispielsweise Natritrabicarbonat,
behandelt« um die entsprechende Mannich-Base (IV) zu erhalten«
die dann zu der gewünschten Aeryloylphenolverbinduns (I) zeraetzt wird. Einige der Mannich-Easen zersetzen eich bei Umgebungstemperaturen? doch wird die Zersetzung im allgemeinen durch
Erhitzen bewirkt. Es wurde auch gefunden« dass es manohnal
vorteilhaft ist, die Mannich-Base (IV) mit einem geeigneten
Quatarnisierungsmittel, vie beispielsweise einem Alkylhalogenid,
zu behandeln» um das entsprechende quatemäre Annsoniicnsalz (V)
zu erzeugen« das seinerseits mit einer Base« Kie beispielsweise einer w&ssrlgon NatrluQblcarbonatlusung« behandelt wird. Nach
der so erfolgenden Zersetzung wird das erhaltene Produkt mit einer geeigneten Säure« wie beispielsweise Chlorwasseretoffaaur«,
behandalt« um das gewünschte Acryloylphenol (I) zu erhalten.
Die folgende Gleichung erläutert diese Arbeiteweisem
R-CH2-C-
II
809831/1492
BAD ORIGINAL
Base
(X)
CH2 V=
h.
angegebenen Bedeutungen, R'Y stellt ein Hydrocarbylhalogenid, d.h. ein Halogenidlerivat eines nur aus Kohlenstoff und Wasser* stoff bestehenden einwertigen organischen Rests, wie beispielsweise Kethylbrcmid, Methyljodid und dgl., dar, R bedeutet einen Rydroearbylreat, wie beispielsweise einen niedrigen Alkyl· rest und dgl., Y~ stellt das aus einen Rydrooarbylhalogenld staJTOsnde Anion, wie beispielsweise ein Bronidion, ein Jodatoa und dgl., dar« Jl?
angegebenen Bedeutungen, R'Y stellt ein Hydrocarbylhalogenid, d.h. ein Halogenidlerivat eines nur aus Kohlenstoff und Wasser* stoff bestehenden einwertigen organischen Rests, wie beispielsweise Kethylbrcmid, Methyljodid und dgl., dar, R bedeutet einen Rydroearbylreat, wie beispielsweise einen niedrigen Alkyl· rest und dgl., Y~ stellt das aus einen Rydrooarbylhalogenld staJTOsnde Anion, wie beispielsweise ein Bronidion, ein Jodatoa und dgl., dar« Jl?
HN
bedeutet ein sekundären AaIn, wie beispielsweise «in
909831/1492
SAD ORIGINAL
AmIn aus der Gruppe der Pi-niedrig-alkylamine, Piperidin und
Morpholin, HA ist eine organische oder anorganische Säure,
die zur Salzbildung reit Aminen befähigt ist, trie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und dgl.« und X stellt die Zahl 1
oder eine grössere Zahl als 1 dar.
genäse der Erfindung, die besonders zur Herstellung derjenigen
1 2 Produkte geeignet ißt, für welche einer der Reste R oder R
oder diese beiden Reste niedrige Alkylreste bedeutet bzw, bedeuten« umfasst die Behandlung eines Alkanoylphenols (nachfolgend· Formel VI) mit einem geeigneten Halogcnierungsraittel,
wie beispielsweise Chlor, Brom« Jodmonochlorid und dgl., und die ansohli«e»ende Reaktion das so gebildeten (2-Halogennlk&noyl)-phenols (VII) mit einem, halogenwasserstoff abspaltenden
Mittel. Zu halogenwasserstoffabBpaltenden Mitteln» die, wie
gefunden wurde* bei die&w Arbeitsweise geeignet sind, gehören
beispielsweise tertiäre Amine, metallhalogenide, Alkallacetate
und Alkalicarbonate und dgl.. Es wurde gefunden, dass insbesondere Triethylamin, wasserfreies Lithiumchlorid, Lithium*
brcmid, Sllberaoetat, Kaliumaoetat, Silberfluorid und Kaliumcarbonat besonders wirksame halogenwasserstoffabspaltende
Reagentien sind. Dl· Halogenierung«- und Halogenwasserstoffabspaltungsreaktlonen werden durch dl· folgenden Gleichungen
erläutertt
90983171492
BAD ORIGINAL
XS. -^R-C-C-
+ (X2) -^R-C-
YI "VII
« ο In diesem Soheraa besitzen die Reste R, R , R und X und η die
oben angegebenen Eedeufcungsn, X stellt ein Halogenatom, wie bei
spieleweise ein Chlorate^, ein Eromaton, ein Jodatca und dgl.,
dar, und (X )2 bedeutet ein HalogenierungErnlttel, wie beispielsweiße Chlor, Brom, Jodmonochlorid und dgl.. Im allgemeinen kann
die HaloseüKMserstoffabßpaltungsreaktion in irgendeinem inerten"
Lösungsmittel, in welchem das (2-Halogenalkanoyl)-phenol und die
HalogenwasserstoffabspaltungBreakticnakooponenten ausreichend
lOslich sind, durchgeführt werden. So hat sich beispielsweise
Dimethylformamid als ein besonders geeignetes Medium zur Durchführung der Reaktion erwiesen, insbesondere, wenn Lithiimonlorid
oder Lithiumbromld als Halogenwasserstoffabspaltungsreagena verwendet wird. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind
keine besonders kritischen Aspekte der Arbeitsweise, und dl« Temperatur wird la allgemeinen so variiert, dass die gexünsohte -Reaktionsgeschwindigkeit erhalten wird.
Zn denjenigen Fällen, in welohen R einen zumindest ein Wasseret off atom an dem α-Kohlenstoffatom enthaltenden Rest darstellt,
909*31/1492
BAD ORIGINAL
beispielswois», wenn R eine Gruppe JrR CH- bedeutet·, vrorln
R-' und R jeweils einen ni.cdrig-Alkjl-, Halosen-ntetfrrfs
Cycloalkyl- oder Aralkylrest darstellen, kann die Reaktion einen anderen Verlauf nohaen, der zur Bildung eines iaoseren Produkts
dor Forrsel
■* W /l 1 x\
■U1 2\7 C
R1 IA
oder eines isomeren Gemische von Produkten (d.h. I und IA)
führt.
Zur Herstellung der oben als Verbindungen II und VI beschriebenen Alkanoylphenylreaktionskonponenten können verschiedene
Methoden angewendet werden· Eine Methode umfasst die Friedel-Crafts-Reaktion
einos geeigneten kernsubstituierten oder kernunsubstituierten Phenoläthers, wie beispielsweise eines Anisols
oder Fhenetols, mit einea Alkanoy!halogenid in Oegenv/art
eines Metallhalogenids und die anschliessende Hydrolyse'
des so gebildeten vcrätherten Alkanophenonzwisohenprodukts zu
den gewUnsohen Alkanoylphenol. Zu bei dieser Arbeitsweise verwendbaren
geeigneten Metallhalogeniden gehört beispielsweise
vaäserfreies Alumlnlumohlorld und dgl.· Diese Methode kann
• 9 -
909831/U92
zwar zur Herstellung der 2- oder der 4~subBtituierten Alkonoylphenolreaktionskoraponante verwendet werden, doch tritt es
häufig auf, dass die Friedel-Crafts-Reaktion zu einem Gemisch
der 2- und 4-Isomeren der Phenolätherroaktionnkomponente führt.
Dies trifft insbesondere zu, wenn der eis Ausgangsinaterial
verwendete Phenoläther einen Substituenten in der ^-Stellung
des Benzolkerns aufweist, wie beispielsweise jJ-Chloranisol,
3-Metbylanisol und dgl«. Wird ein solches Gemisch erhalten«
so wird gewöhnlich nicht versuoht, die isomeren Alkozyalkanophenone zu trennen. Das Gemisch wird stattdessen zu den entspreohenden Alkanoylpheno.lon hydrolysiert« und die so gebildeten
isomaran Alkanoylphenylverbindungen werden dann bequem durch
Destillation getrennt.
Die Alkanoylphenol-Auagangamaterialien können auch durch die
Fries'sehe Umlagerung hergestellt werden« die die Behandlung
eines Phenols mit einem Alkanoylhalogenid zur Bildung des entsprechenden Phenolesters und das anschlieasende Erhitzen dieses
Esters mit Aluminiumchlorid zur Erzielung einer Kernumlagerung,
die das gewUnsohte substituierte Alkanoylphenol ergibt, umfasst..
Diese Herßtellungsmethode ist zur Herstellung der 2-Alkanoylphenolreaktion8komponenten der Erfindung am zweckmässigaten«
doch ist ersichtlich, dass die Fries'sehe Umlagerungsmethod·
auch zur Herstellung des 4-Alkanoylphenolisomeren unter den
geeigneten Bedingungen angewöndet werden kann. So kann belepiele«
- 10 -
909831/U92
weise ein Phenol, das einen Kornsubstituenten Jji der 2~ und
6-Stellung enthält, wie beispielsweise ein 2,6-Dichlorphenol,
mit einem Alkcnoylhalogenid unter Bildung dee entsprechenden
Alkansäureesters des Phenols umgesetzt und dieser Ester dann
durch Erhitzen in.Gegenwart von Aluminiumchlorid in die ge-KÜnschte
4"Alkanoylphenolverbindung übergeführt vjerden.
Eine noch andere Methode zur Herstellung der Alkanoylphenolausgangsmaterialien
umfasst die Reaktion eines Grignard-Reagensea
aus der Gruppe von (1) R-CHgMgX* und (2) R-CHMgX·'
R1-CK
12 R
worin die Reste R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und X? ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom und
dgl·, darstellt* mit einem geeigneten fonnylsubstituierten
Phenol&ther der Pormel
CHO
in der X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 einen nledrig-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl
und dgl., darstellt. Der so als Zvfischenprodukt gebildete
allcoxyeubstituierte Benzylalkohol wird dann zu dem entsprechenden
Ketonderivat oxydiert« υζκΐ die Xthergruppe wird durch
übliche Mittel gespalten, um das gewünschte Alkanoylphenol zu
erzeugen. Zu für diese Arbeitsweise geeigneten Oxydationsmitteln
·-
m
-.11·
909831/U32
BAD ORIGINAL
gehören beispielsweise Natriumaichroraat-dihydrat und dgl.«
Die Grignard-Methode kann 2war zur Herstellung aller iaoaieron
Alkanoylphenolrealrtionskosiponenten, d,h. der 2-, 3- und 4-Alkanoylphenole,
angewendet werden» doch ist diese Herstellungmethode
ein zweckmässigefcer Weg zur Herstellung des 3-AlkanoylphenoliBoeeren·
So reagiert beispielsweise ein J-Fornyl&nisol
mit dem geeigneten Grignard-Reagens (1) oder (2) unter Bildung
des entsprechenden 3-njethoxysubstituierten Benzylalkohol, und
diesor Alkohol ~ni.ru dann zu dem Ketonderivat oxydiert und die
Kethylsruppe hydrolysiert, um die gewünschte Alkanoylphenol"
verbindung zu bilden.
Eins bevorzugte Methode zur Herstellung der 3-alkanoylsubetituierten
Fhenolausgangscaterialien (ZI oder VI) besteht darin,
ein geeignetes kernsubstituiertes cder keraunsubstltulertes
Alkanophenon durch übliche Mittel, beispielsweise mit rauchender
Salpetersäure, zuerst zu nitrieren, um das entsprechende
^-Nitroalkanophencnzwischcaprodukt zu erzeugen, dieses Kltroderivat
zu den entsprechenden AmIn zu reduzieren und das AnIn
in das gewünschte J-Alksnoylphenolderivat zu Überführen.
Die Acryloylphenolprodukte iferden gea tee der Erfindung la allgemeinen
als kristallin· Festsubstanz erhalten, die durch Unkristallisation
aus einea geeigneten Lösungsmittel, wie bei
spielsweise Hexan oder einem Gasisch von Hexan und Benzol,
- 12 -
909131/1412
■ . BAD ORIGINAL
gereinigt werden können.
Pharmakologische Untersuchungen der erfindungsgemäss erhältlichen
Acryloylpnenole zeigen, dass diese wirksame dluretische und
saluretische Mittel sind und" daher toi der Behandlung von Zuständen,
die 8ioh aus einer überr.ässig hohen Konzentration an
Elektrolyt im Körper ergaben, wie beispielsweise bei der Behandlung
von ödeoatösen Zuständen, die beispielsweise die Folge
von kongestiver Herzschwäche sind, wertvoll sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
beechrfinken. Ss ist leicht ersichtlich, dass durch Verwendung
der geeigneten Ausgangsoaterlalien anstelle der in den Beispielen
verwendeten alle unter die allgemeine Formel Z fallenden Acryloylpnenole hergestellt werden können.
Ein 2 1-Vierhalskolben wird mit einem mechanischen Rührer, Rück
flusskühler, Thermometer und zwei graduierten Tropftrichtern ausgestattet. Zn den Kolben werden 200 ml (2 NoI) lOn-Natriumhydroxyd,
400 ml Methanol und 257 g (2 Hol) m-Chlorphenol •ingebracht.
Der Kolben wird auf ein Dampfbad gebracht» der Rührer
909831/1402
BAD ORIGINAL
wird eingeschaltet, und der Dampf wird eo ©ingestellt, dass
vKhrend dar gesamten Reaktionszeit gelinder Rückfluss aufrecht
erhalten wird. Die anfängliche Resktionßteaperatur beträgt
55 bis 6O0Cj £un Ende betrSst die Temperatur 75 bis 80eC.
Ein Tropf trichter wird mit 652 nil (880 s, 6,98 Mol) Methyieulfat und der andere mit 500 ml (5 KoI) lOn-Natriumhydroxyd
beschickt. Die zwei Lösungen t/erden gleichzeitig zu dem Reaktionsgemische zugegeben, wobei daflr Sorge getragen wird,
dass das Geaißoh während der ganzen Reaktionszeit alkalisch
bleibt« Die Zugabe erfordert 2 1/2 Stunden.
Nach Erhitzen unter Rüokfluss für eine weitere Stunde wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 2 1 kaltee Wasser gegossen. Die obere organische Phase wird in einem Scheide trichter
abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 400 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen und organischen Phasen
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wird durch Destillation entfernt und der Rückstand
bei vermindertem Druck unter Verwendung einer Destillation*-
apparatur mit einer 76 cm (30 inoh) Kolonne fraktioniert. Die bei 65 bie 67*C/T bia 8 cn (78 bis 8o#C/15 mn oder 81 bis 85*C/
18 bis 20 ma) siedend· Fraktion wird gesammelt· Die Ausbeute
schwankt von 263 g (92 %) bis 281 g (99 £). Gae-Flüssigkeita-Chromatogramme zeigen, dass das Material ganz rein ist.
- 14 - 909831/U92
BAD ORIGiNAL
Stufe S: 3^hlor-4-butyrylaiiisol und 2~Butyr7l"5-<chloraniBol
Ein 2 1-Harzkolben wird mit einem mechanischen Rührer, Thernoineter,
nit einem Calciianchloridtrockenrohr verschlossenen
Rückflusskühler und einea übar ein Gooch- Rohr angeschlossenen
Erlenmeyer-Kolben ausgestattet. Die Apparatur wird ofengetrocknet und noch heiss zusammengesetzt· Das System wird mit
trockenem Stickstoff gespült, und 750 ml Petroläther {Merck's
Benzin, Siedebereich 30 bis 60eC) (das zuvor über Nacht Über
etvs.e wasserfreiem Aluainluaichlorid getrocknet worden κατ)
werden in den Kolben eingebracht. 213»9 S 0*5 Hol) m-ChJtoranisol
und 191,8 g (1,8 Mol) Butyrylchlorid werden zugegeben,
und der Rührer wird eingeschaltet. 200 g (1,5 Hol; wasserfreies
Aluminiuochlorid werden in den Erlenmeyer-Kolben eingebracht
und in Anteilen innerhalb von 30 Hinuten zu dem Reaktionsgemisch zugegeben.
Das Reaktionsgemische ändert allmählich seine Farbe von blassgelb
nach dunkelorange· SchliessllQh beginnt sich ein roteä
öl abzuscheiden. Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 2 Stun· den gerührt. Wührend der gesamten Reaktionszeit findet eine
kräftige Chlorwasserstoff entwicklung statt. Während der Reaktion
steigt die Temperatur nicht über 30 *C·
Das Reaktlonsgemiseh besteht nun aus zwei Schichten· Di·
obere Benzlnsohioht wird abdekantiert und verworfen. .
9088317H82
BA0
15A3185
Die viskose Bodenschicht wird in ein Gemisch von 1 ks zer» .
stO3sencm Eis und 450 ml konzentrierter Salzsäure
Nachdem de.s Eis geschmolzen ist, wird das öl aus άέτ wässrigen
Phase abgetrennt und die letztere dreimal mit Je 500 ml Äther
extrahiert. Die vereinigten organischen und ätherischen Extrakte werden zuerst mit 150 ral 5 #iger Salzsäure und dann zweimal
mit Je 150 ml Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfrei ea Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird durch Destilla«
tion entfernt und der Rückstand unter vrvermindertem Druck unter Verwendung einer DestillationsBpparatur mit einer 76 ora-(30
inch) Kolonne destilliert.
Die bei 100 bis 11OÖC/O,1 mn (122 bis 138°C/i,5 bis 2,9 mia)
siedende Fraktion wird gesammelt. Die Ausbeute betrügt 293 g
(91T Ji). Dae Produkt besteht aus einem Oemisch von J-Chlor-4«
butyrylanisol und S-Dutyryl-S-chloranisol in etwa gleichen
Men genant eilen. Die Trennung in dieser Stufe ist durch die
übliohen Arbeitsweisen schwierig zu erzielen. Die entsprechenden
Phenole lassen eich jedoch leicht trennen, und es wird
daher* das Gemieah in der folgenden Stufe verwendet.
Stufe Ct 3-Chlor-4«butyrylphenol und 2-Butvryl-5-ohlorphenol
Sin 2 1-HATzkolben wird wie für die obige Reaktion beschrieben
ausgestattet und angeordnet. 15OO ml n-Heptan werden über
16 " 909831/U92
BAD
Hacht über wasserfreies Aluminlirachlorid getrocknet und in das
Reaktionegefä38 mit dem in Stufe B hergestellten Gemisch von
3-Chlor-4-butyrylani3ol und 2-Butyryl~5'*oh!oranisol (293,6 g,
1,4 Mol) eingebracht« Dar Rührer wird eingeschaltet, und 273»4 S
(2,8 Hol) Aluminiumchlorid werden innerhalb von 15 Hinuten
zugegeben. Die Temperatur steigt von 20PC auf 553C.
Das Reaktionsgcraisch wird 3 Stunden unter Verwendung eines
Dampfbads als Wärmequelle unter Bückfluss gehalten· Ss findet
eine kräftige Chlorwaeserstoffentwicklung während dieser Zeitspanne statt, und es scheidet eich eine viskose braune glasartige Masse ab. Das Rühren wird im Masse des Fortschreitens
der Reaktion schwierig, und es kann sogar erforderlich sein, es zu beenden. Das Reaktionsgemlsoh wird auf Zismerteaperatur
abgekühlt» und die obere Heptanphaee wird abdekantlert. Der
Rückstand wird mit einem Gemisch von 1 kg zerstossenem Sie und
600 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. (Es ist ein erhtblicher Grad an Rühren und Kratzen erforderlich, um die Zersetzung des AlUBiiniumkomplexee zu bewirken.)
Das eine gelbe Festsubstanz enthaltende Gemisch wird dreimal
mit je 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Xtheraxtr&kte
werden zweimal mit je 250 ml Wasser gewaschen und tiber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird durch Destillation entfernt und der Rückstand fraktioniert. Die erste Fraktion»
Kjf * 145*0/0,03 mn (155*0/0,2 bbd), enthalt 2-Butyryl-5-ehlor~
- 17- 909131/1402
]t Ί543185
anisol· Die zweite Fraktion, Kp « 16O bis '178°C/O,O3 mm (155
bis 175*C/0,2 mm) ist ganz reines 3-Chlor-4"butyrylphenol,
Die Ausbeute betragt 138 g Material, das sich beim Abkühlen
rasch verfestigt. Die {^kristallisation dieses Materials aus Cyolohaxan (etwa 2 1) ergibt ein weisees kristallines Produkt
vom P « 82.5 bis 840C. Eine zweite Umkristallisation ergibt
wenig Xnderving des Sohselzpunkts. Die Gas-Flürsigkeits-Chromatographic
dieses Materials zsigt, dass das Produkt 3-Chlor-4-butyry!phenol
und 2-Eutyryl~5-chlorphenol ist·
Analyse 0<ΛΗ« ,ClO0
TO Ii 2
TO Ii 2
Berechnet* C 60,46 H 5#58 Cl 17*85 %
Gefunden: 60,15 5,66 17*77 %
Stufe D: 3"Chlor-4-[2-(dimethylaioinomethyl)-butyryl]-phonolhydrochlorid"
Ein 100 ml-Rundkolben, der mit einen Kühler und Caloiumohlorid-Trcokenrohr
ausgestattet ist, wird mit 36,6 g (0,184 Mol)
3"Chlor~4~butyrylphenol, 20 g (0,245 Mol) Ddiethylamin-hydro-Chlorid,
7,2 g (0,240. Mol) Paraformaldenyd, 0,75 al konzentrierter
Salzsäure und 30 ml absolutem Äthanol beschloßt. Das Oe*
misch wird 2 1/2 Stunden auf einen Dampfbad unter RUokfluss
erhitzt und dann filtriert· Das Gemisch wird abgekühlt» Mit
200 ml Kasser verdünnt und alt Xther (33 al Anteile) extrahiert*r
Die Käserige Phase, dl« anschließend direkt in Stuf· 1 ver» ';*.:
. 18 -
909831/1402
BAD ORJGlNAt
■ wendet vlrd, beginnt, Kristalle von 3"Chlor-4«-[2-(dimathylaminoniethyl)-t)utyryl]«-phsnol-hydrochlorid
abzuscheiden* das nach ümkristallisation aus Wasser bei 89 bis 920C schmilzt.
"Analyset C15H18NClO2* HCl
Berechnet! C 53*4? H 6,55 N 4,79 %
Gefunden: 52,94 6,48 4,59 %
Stufe Ej j5-Chlor-4-(2-3iethyl3nbutyr7l)-phenol
T'ie vrässrige Fraktion aus Stufe D wird mit 60 ml gesättigter
wässriger NfctrivsbicarfccriatlÖsuns behandelt unl 20 Stunden
bei Zier er temperatur gehalten. Das ReaktlonEge.-siseh wird gegen
Kongorotpapier alt konzentrierter Salzeäure angesäuert, drei-EaI
mit insgesamt tOO nl Äther extrahiert und dann mit überschüssiges
wässrigen Natriuinbicarbonat basisch gemacht« Hach
20-stündigem Halten bei Zimmarteinperatur wird die ν Ss sr ige
Lösung mit konzentrierter Salzsäure gegtn Kongorotpapier angesäuert
und dreimal mit insgesamt 15Ο ml Äther extrahiert« Die
vereinigten Xtherextrakte werden Über Natriumsulfat getrocknet»
und der Äther wird la Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Material wird destilliert. Man erhält so 21,7 g 5-Chlor-4-(2-*aethyleributyryl)-phenol
vom Kp * 175"C bei 0,4 mn.
Analyse: C11H1
Berechnet: C 62,71 H 5,26 Jf Gefunden: 62*21 5,20 %
- 19 -
909831/UÄ2
BAD
2,3-Diohlor-4-(2~methylenbutyryl)-
Bin 5 l-VierhaXsrundkolben wird mit einem Rührer, Thermometer,
Rückflusskühler und zwei Tropftrichtern ausgestattet. 400 g
(0,45 Mol) 2,>Diehlorpnenol und 245 ml (2,45 KoI) lOn-Natriumhydroxid werden zugegeben. Die Temperatur steigt auf 55*0,
Das Gemisch wird auf einem Dampfbad auf 8ü bis 850C erhitzt,
und 613 ml (6,15 Mol) iOn-Natriuaihydrosyd werden in «inen
Tropftriohter und 814 ml (1083 g» 8,58 KoI) Dimethylsulfat
in den anderen eingebracht. Die Base und das Dimethylsulfat werden dann gleichzeitig tropfenweise innerhalb von 3 1/2 Stunden unter Rühren zugegeben. Das Erhitzen und Rühren wird dann
1 Stunde fortgesetzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt» und 2400 ml Wasser werden zugegeben. Das abgeschiedene Ol verfestigt sich bald· Die Festsubstanz wird durch Filtrieren
gesammelt und in 1000 ml Xther gelöst· Das Filtrat wird mit
600 ml Äther extrahiert, und die zwei Ätherlöeungen werden
vereinigt und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet. Der Xther wird verdampft und der Rückstand im VaicuumexBiocator
Über Phosphorpsntoxyd getrocknet · Die Ausbeut· beträgt 428 β
(9β Jf) 2,3-Dichloranisol vom P - 32 bis ??*C.
- 20 -
909131/1492
BAD ORIGINAL
«β»
Stufe Bi 2,3-Dichlor-4-but.yyylpher-ol
128,G g (1,2 Hol) Butyrylchlorid, 197,7 S (1#11 Hol) gem&sH
Stufe A hergestelltes 253-Diehloranisol und 400 ml Schwefelkohlenstoff
werden in einen Vie-rhalslcolben eingebracht, der
mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Rückflusskühler
(geschützt durch ein Calcixniohloriclrnhr) und eines Gooch-Rohr,
das einen 250 ml-Erlentaeyer-Kolben trägt, der 160 g (1,2
Mol* wasserfreies AXiuniniUnichlorid enthält, ausgestattet ist«
während da* Reoktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird.
wird das Aluminiumchlorid in kleinen Anteilen unter Rühren in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben« dass die Temperatur
des Reaktionsgemische 20 bia 256C nicht übersteigt· Das
Siebad wird entfernt« Und das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur
und dann 45 Minuten in einem Wasserbad bei 55#C
gerührt und anschließend Über Nacht bei Zinmerteaptrmtur
gehalten.
400 nil n-Heptan und 16O g (1,2 Hol) Aluminiuochlorid werden
dann zugegeben· Der Kühler wird in Deatlllatlonsstellung gebracht,
und das Gemisch wird in einem mittels eines Daapfbads
unter Rühren
erhitzten Waaaerbad/erhitzfc, und der Schwefelkohlenstoff wird abdestilliert· Bin zweiter Anteil von 400 al Heptan wird zugegeben, der Kühler wird in RUckflussatellung gebracht,und das Rcaktionsgemlaoh wird unter Rühren In einem Bad bei 80*C
erhitzten Waaaerbad/erhitzfc, und der Schwefelkohlenstoff wird abdestilliert· Bin zweiter Anteil von 400 al Heptan wird zugegeben, der Kühler wird in RUckflussatellung gebracht,und das Rcaktionsgemlaoh wird unter Rühren In einem Bad bei 80*C
- 21 -
909831/U92
3 Stunden erhitzt und dann abkühlen gelassen· Das Hexan wird
abdekantiert, und der Rückstand wird durch langsame Zugebe
einer Lösung von 120 ml konzentrierter Salzsäure in 1500 ml Wasser hydrolysiert. Die abgeschiedene braune Festsubstanz
wird abgesaugt» gut sit Walser gewaschen und in Äther gelöst.
Dl· Ätherlösung wird zweimal mit insgesamt 2 15 Jfagea Natriumhydroxyd extrahiert. Der Natriumhydroxydextrakt wird mit 2ntfKrbungskohle (NORITE) (2 bis 3 Teelöffel) gerührt und durch
eine Schicht von Diatcmeenerde (Super-Cel) filtriert. Nach
Ansäuern scheidet sich sine hellbraune Festaubstanz ab. Diese
wird ebfiltriert, mit Wasser gewasohen und j5 Stunden bei 'C1O0C
getrocknet.
Di· getrocknet· Featsubstanz wird in 1 1 b«issem Benzol gelöst,
und das unlösliche Material wird durch Filtrieren entfernt· Naoh Abkühlen aoheidet sich eine schwach gefärbte Festsubstanz
ab. Dies· wird in 750 ml helssem Benzol gelöst» und die Lösung
wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann in einen
Kühlschrank auf 10'C abgekühlt. Das Produkt (203 g# 85 %) vom
P - 109 bis 110,5*C wird durch Filtrieren gesassaelt. Das
Produkt wird in 1500 ml heiseem Benzol aufgenommen, Bit Hntfärbungakohle (NORITS) behandelt und filtriert· Nach Abkühlen
scheidet BlOh «ine weise· Festsubstanz ab, dl· als 2,3-Diohlor-4-butyrylpnenol tob F - 109 fels 110*C identifiziert wird
(180 «, 75 Ji).
- 22 »
90f831/t492
BAD ORIGINAL
Gefunden» 51,70 4,24 30,32 £
Stufe Ci 2,3-:Dichlor«4-[2~Cdircßthylaminomethyl)-butyryl]-pihenol-hydrochlorid
46,62 g (0,2 Hol) 2,3-Bichlor~1:-butyrylphenol, 12,01 g (0,4 Mol}
Par »formaldehyd, 32,62 ε (0,4 Hol) Dlmethylamiii-hydrochlorid,
1 ml konzentrierte Salzsäure und 46 ml absolutes Äthanol werden
zusammengebracht und, vor Feuchtigkeit geschützt, 3 Stunden
unter Rückfluss erhitzt.
Nach Stehen über Nacht bei Ziräcertemperatur wird die Reaktionalösung unter vermindertem Druck zu einem viskosen Ol eingeengt.
Das zurückbleibende Ol wird mit 150 ml Wasser verrieben und filtriert, um eine weisse Festsubstanz su entfernen, die, wie
gezeigt Kird, Ausgangßphenol (29 £lge Wiedergewinnung) ist.
Das wässrige Piltrat wird mit Xther extrahiert und.dann unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 62,3 S
ohlorid, eine weisse Festsubetanz vom F - 1JO bis T50*C·
Zwei Umkristalllsationen aus absoluten Xthcmol ergeben aTO β
(*2 %) 2#3-I>iohlor-4-[2-(diraethylaminoaethyl)-but?yryl)«ph«eiolhydroehlorid vom F « 156 bis 159*C.
BAD
Analyse C1JfI | C | i02 | (ECl) | H | 5, | 55 | N | 4, | 29 |
Berechnets | 47, | 80 | 5, | 55 | 4, | £5 | |||
Gefunden: | 47, | 77 | |||||||
Stufe D: 2#3"Diohlor«4--(2Hnethylcnbutyryl)-phenol
1#0 g (0,00306* KoI) 2,3-Dicfclcr.4~*2-(dinjethylaminomethyi)-butyryll-paenol-hydrochloria
werden in 25 ml V/asser gelöst, und die Lösung wird duroh Zugabe von gesättigter ITatriumbicarbonatlösung
basl3ch gemacht. Die farblose Lösung wird auf einem
Dampfbad (80 bis 900C) ^O Minuten erhitzt, abgekühlt und durch
Zugabs von 6n»Sal3säure gegen Kongorotpapier sauer gemacht.
Die erhaltene halbfeste Substanz wird mit Äther extrahiert,
und die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Dor Äther wird unter vermindertem Druck verdampft.
Han erhält 0,65 g (67 %) einer weissen Festsubstanz
vom P - 82 bis 840C,
Zwei TTm'iristallis st ionen aus Hexan ergeben t/eisse Prismen von
2,5-Diohlor-4-(2-inethylenbutyryl)-phenol vom P « 84 bis 85*C.
Analyse C, I |
MH1OC12°2 | B | * | Mt | Cl | 28,93 | * |
Bartahnetι | C 53,90 | 3,96 | 29,03 | ||||
Gefunden: | 53,78 | ||||||
24 -
90983 1/U82
BAD
2,3-Dioh:).or-4~ ig-gt
xrt.Yry?.) «-phenol
u-fe At
Dieses Produkt wird nach praktisch der gleichen Methode, wie «ie
in Beispiel 2, Stufe Bj beschrieben ist,unter Verwendung dsr
folgenden Resgentien hergestellt:
2,3-Dichloranisol
(vgl* Beispiel 2, Stufe A)
oriö
Schwefelkohlenstoff Aluni-lniujoohlorid
11 g (0.3 Hol)
'80,77 g (0,6 Hol) 350,00 ml
80,00 g (0,6 Mol)
80,00 g (0,6 Mol)
Dia Destillation des zurückbleibenden öle liefert 34,*5 ß
(44 $) Produkt von Kp - 14O bis 1429C/O#5 Ban. Nach drei üakristallisationen
aus Hexan erhält man weisse Nedein, die
als 2,3-Dichlor-4-(2-3ifnylbut7ryl)-piienol identifiziert werdtni
P - 85 bis 860C. ·
Analyse Berechnetj aefunden:
55»«1
5*64
Cl 27.15
26,98
Stufe Bj 2,3-Dichlor«4-(2-bron-2-Kthylbutyryl)-phenol
Zu einer Lösung von 522 mg (0,002 Mol) 2,3-Diohlor-4-(2~ät!hyl-
- 25 -
90*831/1412
BAD ORIGINAL
butyryl)-phenol In Ϊ5 ml Eisessig wird eine Lösung von 319 mg
(0,002 KoI) Brom in 5 ml Eisessig tropfenweise innerhalb 15
Minuten zugegeben· (Die Reaktion wird durch Zugabe eines Tropfens 48 #iger Bromwasserstoffsäure zu Beginn der Zugabezeit initiiert.) Das Rühren wird weitere 15 Minuten bei
Zimmertemperatur fortgesetzt.
Die farblose Reaktionslösung wird in 80 ml V/asser, das 80 mg
Natriumbisulfit enthält, gagoasen. Die erhaltene weisse FeBtsubstanz wird gesammelt« mit Wasser gewaschen und getrocknet
Die Ausbeute beträgt 643 mg (95 %) Produkt vom F - 120,5 bis
122,5*0. Durch !^kristallisation aus einem Gemisch von Hexan
und Benzol erhält rcan Prismen von 2,>-Dichlor-4-(2-brora-2-äthyl'
butyryl)-phenol vom F - 122,5 bis i2?#5eC
Analyse C
Berechnetι | C | 42 | ,58 | H | 3,85 | Br | 23,50 | Cl | 20,85 |
Oe funden: | 42 | ,57 | 3,92 | 23,38 | 20,74 |
Ein Qemieoh von 430 ms (0,00126 KoI) 2,3*-Pichlor-4-(2-trom-2~ILthylbutyryl}-phenol, 160 nsg {0,00378 Mol) Lithiumohlorid
und 3 ml Dimethylformamid wird auf einem Dampfbad unter Rühren
2 1/4 Stunoen erhitzt.
- 26 -
909*31/1412
BAD O'RIGINAL
Die abgekühlte Reaktion;; lösung wird unter Rühren in ^5 ml Wasser
gegossen. Die erhaltene weisee Feafcsubstar.z wird gesammelt, mit
Waesor gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 308 reg
(94 %) Substanz vom ρ = 117 bis <13CC· Durch zwei UjnJcriistallisationan
au3 einem Gemisch von Kexan und Benzol erhält m&n
Prismen von 2,>Dichloi*- k-(2-Ethyllüenbutyryl}-phenol vcm P «
120 bis !21'C.
Analyse C, ^H ^C I3O2
Berechnet: C 55j62 R 4,δ7 Cl 27»3δ ί
Gefundon: 55,50 *,*\ 27 %
2,3-Dirnethyl-4-(2-rasthylenbutyryl)-phenol
Stufe Aj 2,5-Dimethyl-4 butyry!phenol
Zu einer gut gerührten Lösung von 60 g '0,5 Mol) Butyrylchlorld
und 63,09 g {0,5 KoI? 2,.3-I)in3&thylanisol in 250 ral Sehwtfelkohlenatoff
werden 66,6 g (0,5 Sol', Aluniiniucehloriä la Anteilen
während 1 Stunde zugegeben. Die Reaktion let eenr heftig, und
es wird Chlorwasserstoff entwickelt. Kenn die anfängliche Reaktion
vorüter ist, vix«d das Gemisch in einen Wasserbad bei
•C 1 1/2 Stunden erhitzt. Ein zweiter Anteil von 66,6 ε Alu-
-jiniumchlorid wird zugegeben, wonach 200 ml Heptan und
- 27 ·
909831/1492
BAD NAL
2 ml Dimethylformamid zugegeben werden. Der Kühler
wird in Abwärtedestillationsstolluns gebracht» und der Schwefelkohlenstoff wird abdestillierfc. 100 ml Heptan werden zugegeben,
und da* Gemisch wird 3 1/2 Stunden bei 90 bis 100*d erhitzt·
Nach Abkühlen des Kolbens in einem Eisbad wird das Heptan abdekantiert. Das Gemlssh in deal Kolben wird duroh Zugabe von
400 g Eis und ansohliessende Zugabe von 100 ml konzentrierter Salzsäure hydrolysiert. Das gebildete sohvrarze schwierige
6n-Salzsäure und Wasser gewaschen. Der Äther wird verdampft '
und der Rückstand mit 500 el 5 £igem Natriumhydroxyd 3 Stunden
bei 90 bis 1009C erhitzt, uns Jeglichen vorhandenen phenol lochen
Seter zu hydrolysieren. Das abgekühlt· Gemisch wird mit Äther extrahiert und die erhaltene basische wässrige Lösung duroh
eine Schicht Super^CeI filtriert und mit SalzsKur· angesKuert.
Die abgeschiedene Festsubstanz wird aus 125 ml Benzol kristallisiert. Man erhält so 32 g 2,3-Diaethy1-4-butyrylphenol von
P - 100 bis 1020C. *
Analyse Q
Berechnet: σ ?4,97 R 8,39 %
Gefunden: ^ 74,59 7*89 %
- 28 ~
909831/1492
Stufe Β» 2,3«Dimethyl 4--;'2^piperldinoraethyl)-butyryl!- ·.
phenol-hydrochlorid
15#6 s (0,08 Hol) 213-Dlmethyl-4-butyrylphenol, 9»22 g (0,08 Mol)
Piperidin-hydroohlorid, 2,4 g (0,08 KoI) Parafornsaldehyd und
1 ml Eisessig werden vermischt und > 1/2 Stunden bei 90 bis 1001C erhitzt. Dann wird das Gemisch mit 500 ml siedendem
Wasser extrahiert» und das wässrige Qemisch wird abgekühlt
und mit Äther extrahiert und durch Zugabe von festem Natriumbioarbonat basisch gemacht. Das abgeschiedene Ol wird in Äther
aufgenommen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und
alt alkoholischem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei 18 g 2,5-Dimethyl-4-[2-(piperidinomethy1)-butyryl)-phenol-hydroohlorid vom F » 1J2 bis 137*C erhalten werden. Nach Trocknen Über
Phosphorpentoxyd bei 1 mm Druck während 24 Stunden weist das
2,>-Dimethy.\-4-{2- (piperidinomtthyl) -butyryl] -phenol -hydro '-Chlorid einen Schmelzpunkt von 158 bis 162*C auf.
Bereohnett C 66,33 R 8,66 N 4,30 %
Gefunden: 66,00 8,38 4,27 %
1-eethylpiperidiniumJodid V : ^:
. , \J;Xjr&
18,0 s (0,055 Mol) 2,3-Dimethyl-4-[2-(piperidinonethyl)-butyryi1·
pheaol~hydrochlorid werden in Wasser suspendiert, und das 0«*
29 " 909831/1402
BAD ORIGINAL
mieoh wird durch Zugabe von IO #iger Natriumbicarbonatluaung
basisch gemacht· Das abgeschiedene Ol wird mit Äther extrahiert
und der Ätherextrakt getrocknet und eingedampft. Zu dem zurUok»
bleibenden Ol werden 150 ml absoluter Alkohol und 36 ml Methyljodid zugegeben* Nach Erhitzen unter Rückfluss während 1 1/2
Stunden wird das Gemisch abgekühlt, und absoluter Äther wird zugegeben, bis aich kein weiterer Niederschlag mehr bildet.
Das abgeschiedene Ol verfestigt sich bald. Durch Umkristallitaticin der Pestsubetanz aus absolutem Äthanol erhält man
1 ~[2-(2,3-Diinethyl~4-hydroxybenzoyl) -butyl J-I -me thy lpiperidiniumjodid vom P - 195 bie 196eC.
Gefunden! 53#13 6,98 3,45 %
butylJ-1-methylpiperidiniumjodid wird in 4 1 Wasser gelöst»
und die Lösung wird mit Natriumbioarbonat basisch gemacht,
1/2 Stunde bei 80 bis 9O0C erhitzt, abgekühlt und mit SalzeSur·
angesäuert. Die abgeschiedene Pestsubstanz wird aus einer groseen
4-(2-»ethyleabutyryl)-.phenol vom P - 73 ti» 74*C.
Oefunden: 76,61 7«81 f>
909831/US2
Eoisplel 5
5-Chlor-^- (2««ethyltnpropionyl) -phenol
Stuf· Ar
dea In Beispiel \, Stufe B, verwendeten Butyrylohlorids und
·■■ ■ ί arbeitet praktisch nach der in Stufe B und C von Beispiel 1
beschriebenen Arbeitsweise und erhält so 3~Chlor~4*-proplonylphenol vom P » 92 biß 950C. ■
Analyse CJS | E9ClO2 | C | 58,55 | H | 4,91 | Cl | 19, | 21 |
Berechnet! | 58,37 | 5,26 | 18, | 95 | ||||
Qefundeni | ||||||||
Eine Lösung von 34,0 g (0,184 KoI; ^'Chlor^-propionylphenol,
das geraBse Stufe A hergestellt ist, 7,2 g (0,24 Mol} Faroformaldehyd, 20,0 g (0,245 Mol; Dimethylamin-hydrochlorid und 0,75
inl konzentrierter Salzsäure" in 30 ral absolutenj Xthanol wird .
2 Stunden unter RUckfluss erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich
rohes 3-Chlor~r2'(dimefchylaminoniethyl)-propionylj-phenol in
Form einer körnigen Festsubstanz ab. Die Festsulb3t&nz Tfird mit
50 nil absolutem Xthanol eufgeschläcnnt, abfiltriert und mit
Äther gewaschen. Man erhält 35,1 g 3-Chlor~4-[2 -(diaethylaminomethyl}-propionyl3-phenol« Nach ICristallisation aus absolutes
909831/Utf
BAD ""'
Alkohol schmilzt das Produkt bei 145 bis 146#C.
Analyse C12H17Cl2NO2
Berechnet! C 51*31 H 6,16 N 5*0J %
Gefunden* 51*95 6,21 5*15 %
20,25 g (0,075 Hol) J
phenol werden in einer minimalen Menge Wasser (70 ml) gelöst,
und 20 ml 10 £ises Natrimbicar-bonat werden* zugegeben. Hach
einer halten Stunde wird das üemisoh ait Salzsäure angesäuert«
und die abgeschiedene gelte breiige Festsubstanz wird alt Xther '
extrahiert. Pie wässrige Phase wird durch Zugabe von feistem
Natriuabioarbonat wieder basisch gedacht, 16 Stunden bei Zlmer»
temperatur gehalten, angesäuert und mit Xther extrahiert. Di· , vereinigten Ätherextrakte werden Über Natriumsulfat gatrooknet
und eingedampft. Der Rückstand Kird aus Kther-Ligroin fcristallislert. Man erhält εο 7/8 g 3-Chlor-4-(2-5iethylenpropionyl)-phenol vom P « 75#5 bis 76,50C.
Analyse | C10K9ClO2 | 61,08 | R | 4, | 61 | Cl | 18 | ,03 | * |
Berechnet | C | 60,75 | 4, | 81 | 17 | .91 | |||
Gefunden* | |||||||||
- 52 -
909831/1492
BAD ORIGINAL
Beispj.93. 6 ^
2»4· Dimethyl-S-(2-aiethylenbut-yryl)-phenol
Stufe Ai 2,4-Diniethyl-5"butyryXphenol
'19» 5 S (0,6^ MoI) 2,4-Dircethyl-5-Gmlnobut}Tophenon [C. A. \6t
Seite 414*3 in einer Lösung von 190 ecm Schwefolsäura und
945 ecm Wasser wird bei 5aC mit 46 g (0,6? Mol) Natriumnitrat
diazotiort. Die erhaltene Diazoniuinsalzlösung wird dann auf
einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Das Phenol scheidet aich
in Fora eines Öls ab, das beim Abkühlen des Gemische kristallisiert.
Dieses Produkt wird in Kther aufgenommen, in 5 ^ige
Natriumhydroxydlösung extrahiert und durch Ansäuern mit verdünnter
Salzsäure wieder ausgefällt. Durch ümlcristallisation
«us Äthanol erhält man 76,5 S 2,4-Diraethyl~5--butyrylFhenol voia
F - 95 bis 1000C Eine aus Äthanol für Analysezwecke umkristallisierte
kleine Probe weist einen Schmelzpunkt von 100,5 bis 102°C auf.
Analyse CjgH^ | D2 | C | 7*. 97 | H | 8,39 | % |
Berechnet: | 74,41 | 8,29 | % | |||
Qefundenϊ |
Stufe 3i 2,4-Dimethyl-5-(2~ßiethylenbutyryl)-s*ienol
verwendet 2,4~Dinethyl-5~toutyrylphenol von Stufe A anstelle
des 3»Ohlor-4-butyrylphenole von Beispiel \3 Stufe D,
- 35 -
909831/U92
BAD ORIGINAL
und arbeitet praktisch nach der gleichen Arbeitsweise, wie sie
dort beschrieben ist. Kan stellt so 2,4~Dimethyl-5-[2-(dimethyl-ÄCiinoniethyl)-butyryl3'phenol-hydrochlorid her· Dieses Amin wird
dann naoh der in Stufe E von Beicpiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandalt, wobei 2,4-Diiuethyl-5-(2-«ethylenbutyr;rl)-phenol
erhalten wird·
j5-(2-$Iethy3.enpropionyl) -4-chlorphenol
04,5 S (0,5 Mol) 2'-Chlorpropiophenon worden zu 500 ecm rauchender Salpetersäur· (d « 1,4) bei einer Temperatur von 5 bia
100C innerhalb von 18 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann
50 Minuten bei 0 bis 55C stehen gelassen und an3chliesser>d in
Biswasser gegossen. Da3 feste Produkt wird bus Isopropylalkohol
umkristallisiert. Man erhält so 75 S 2f-Chlor-5T-nitropropiophenon vom P » 52 bis 560C. Nach Ußkristallisation aus Isopropy!alkohol schnilet das Produkt bei 54 bis 560C.
BwechnatJ. C 50,60 E 3,77 N 6,56 %
öefunden: 5t#*7 *#01 6,62 %
354 -
909831/1492
BAD ORIGINAL
Stufe Bt 2{-Chlor-5' · amineprepiopherion
Eine Lösung von 25j9 S (0,121 Mol) 2'-Chlor-5'-nitropropiophenon
in 60 ccra Essigsäure wird su 2^0 ecm 7>5n"Salzsliure3.Ö3uns» in
der 100 g Stannochlorid-dihydrat gelöst Bind, zugegeben. Die
Lösung VlT1IX 1 Stunde auf einem Dcjnpfbad erhitzt, und dann durch
Zugabe von Katriunihydroiydlb'auns basisch gemacht. Das ölige
Produkt wird dann in Äther aufsenon^nen, und die Lösung wird
eingsdainpft, vfobsl i8,0 s eines sslhen Öls erhalten werden» das
als a^Chlor-^'-sminopropiophenon identifiziert wird« Dieses
Material wird durch Sammeln der bei 14J bis 146°C/O,5 ma siedenden
Fraktion gereinigt.
Analyse CqH10CINO | 58, | 86 | H | 5, | 49 | N | 7 | ,65 |
3erοohnet: C | 59» | 10 | 5, | 58 | 7 | »54 | ||
Gefunden: | ||||||||
Stufe Ci 3-Propionyl-4-ohiorT)henol
48>5 g (0,26 KoI) 2?-Chlor--5t-an3inopropiophenon werden in
192 ecm Wasser und 26 com konzentrierter Schwefelsäure gelöst
wnd mit einer Lösung von 17*9 6 (0,26 Mol) NatrltTinnitrit in kO ooe
Wasser diazotiert. Das Diazonlunigenisch v;lrd dann tropfenweise
innerhalb von ^O Hinuten zu einem Gemisch von 340 ecm 1n~Soh/re>
feleKure ait einem Gehalt von 48,0 g Cuprisulfat-pentanydrat
und £50 ecm Toluol unter Rühren zugegeben.
- 35 -
Die Toluolschioht wird dann abgetrennt und mit einer 5
Natrimnhydroxydiösung extrahiert und rait Salzsäure angesäuert,
wobei ein öliges Produkt erhalten wird, das durch Destillation
gereinigt wird, Man «rhält so '3,0 g 3»Propionyl-4-chloi1phenol
vom Kp = 135 bis t^OeC/O,5 πω,
Stufe Dt 3»(2"Methylenpropicnyl)-4-chlorphenol
Man verbandet J-Propionyl-^-chlorphenol dsr Stufe C anstelle
des 3-Chlor-4-butyrylph6nols von Beispiel .1, Stufe D, und arbeitet
praktisch nach der dort beschriebenen Arbeitsweise. Man
erhält so 3-[2-(Dicisthyla5iinon:ethyl5-propionyl3-4-chlorphenolhydroohlorid.
Dieses Amin wird dann nach der in Stufe S von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelt, wobei 2-thylenpropionyl)-4-chlorphenol
erhalten wird.
BejLapiel 8
2- (2-Methylenbutyryl) -3»5 «dichlorphenol
Stufe Α» 2-Butyryl->3>5-diohlorphenol
Zu einer Lösung von 24,4 g (0,15 Mol) 3,5-Dichlorphenol in
60 ecm Pyridin werden innerhalb von 15 Minuten unter Kühlung
in einem Eisbad 19,3 g (0,18 Mol) Butyrylchlorid zugegeben.
Das Oeaisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur ste'sen gelassen
- 36 -
909831/U92
und dann mit 300 ecm Wasser verdünnt. Das ölige Produkt wird
in Äther aufgenommen» und die Ätherlösung wird gründlich mit
verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet.
Der Äther wird verdampft, wobei 33*2 g des Butter3£ureestere
dee 3,5 -Dichlorphenole in Form einer Flüssigkeit zurückbleiben.
Der ButtereXureeater des 3,5-Dichlorphenole wird mit 38,5 g
(0,29 Mol) Aluminiumchlorid vermieoht und das Gemisch 1,6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann
auf Eis gegossen, und das erhaltene feste# Produkt wird aus
Ligroin umkristalllsiert. Man erhält so 21,5 g 2-Eutyryl-3#5-dichlorphenol vorn F = ^5 bis 4SeC. Eine weitere aus Ligroin
umkristallisierte kleine Probe zeigt einen konstanten Schmelzpunkt von 47 bis 48,50C
Analyse c
Oefundeni 52,37 4,35 %
'
Man verwendet 2-But7ryl-3,5-dichlorFhenol von Stufe A anstell·
des 3-Chlor-4-butyrylphonols von Beispiel 1, Stufe D, und
arbeitet praktisch nach der . dort beschriebenen Arbeitsweise« Äan erhält so 2-(2-Dimethylaminoaethyl}-butyryl-3#5- ·
diohlorphenol'hydrochlorid. Dieses Amin wird dann nach der
- 37 ~
909831/1492
BAD ORIGINAL
in Stufe E von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelt*
wobei 2-(a-Methylenbutyryl)-3,5-dichlorphenol erhalten wird.
2,^-Dlchlor-J-(2-methylonbutyryl)«phenol
109 β (0*53 Mol) 2,6"Dichlor--3~nietho2cybenzaldehyd werden zu
einer Lösung von Propylrcagnesiunbroaid [hergestellt duroh Umsetzung von 72,4 g (0,59 Hol) PropylbroaiÖ mit 14,4 g (0,59 Mol)
Magnesium] in 600 com Äther während einer halben Stunde züge·
geben. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und in eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen. Die Ktherscnloht
wilrd dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Man erhält 126 g eines gelben Öls,
das als 2,6-Dichlor-3-rnethoxy-a-propylbenzylalkohol Identifiziert wird.
Eine Lösung von 126 g (0,51 MoI) 2,6-Diohlor-3-nethoxy-apropy!benzylalkohol und 98*5 S (0,33 Mol) Natrluadichrofliat·..
dihydrat in 150 een Wasser und 400 ο cm Essigsäure wird f Stunde
Auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird mit 2,5 1 Wasser
verdünnt* ua ein öliges Produkt zu bilden, das in Xther auf ge-
- 38 -
909831/1492
BAD ORIGINAL
nctmnen wird. Die Xtherlösung wird rait Wasser und Natriumblcarbcnatltfsung gewaschen und äcmn über Natriumsulfat getrocknet·
Durch Verdampfen des Äthers erhält mar. 119 g 2^6'"DiOhIOr-J1-metfcoxybutyrophenon in Form eines gelben Öls.
Ein Gemisch von 119 6 (0,48 Mol) 2f,6t-Dichlor-2f-aathoxybutyrophenon und 191 S (1»44 Mol) Aluaiinluinohlorid in 600 ecn
Heptan wird unter Rühren 2 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Heptan wird von der viskosen Ausfällung abdekantiert»
und die Ausfällung wird durch Zugabe von Sie in verdünnter Salzsäure hydrolysiert. Das erhaltene ölige Produkt wird dann in
Xther aufgenommen und durch Destillation gereinigt. Man erhält
76,5 g 2»4-Dichlor-3-butyrylphenol vom Kp « 148 bis 15O#C/1#5 b»i
n|6- 1,5558.
aefundeni 51,67 4,57 ^
:ian vem;endet 2,4-Dichlor~5-butyrylphenol von Stufe C anstelle
C9Z 3-Chlor-4-butyz7lphenols von Beispiel 1, Stufe D, und arbeitet praktisch nach der dort beschriebenen Arbeitsweise· Ran
erhält bo 2,4-Dichlor-3-[2->(diinethylaminom€th7l)-butyryl]-
909831/1492
BAD ORIGINAL
phenol-hydrochloric!. Dieses AmIn wird dann nach der in Stufe B
von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelt» wobei
2»4-DiChIOr-J-(2-raethylenbutyryl)-phenol erhalten v.'ird.
Duron Verwendung dee geeigneten 4-Alkanoylphenols anstelle der
2,3-Diehlor-4«butyrylphenol-Reaktionskomponente von Eeispiel 2»
Stuf· C, und Arbeiten nach praktisch der gleichen Arbeiteweise«
wie sie in den Stufen C und D beschrieben sind, werden die entsprechenden 4-(2-*lethylenallcanoyl)-phenolverbindungon hergestellt. Die folgende Gleichung, in der χ eine ganze Zahl mit
einem Wert von 1 eier ti·:er 1 bedeutet, zeigt diese Arbeitsweise. Die Tabelle I erläutert die 4-Alkanoylphenolreaktlonskomponenten der Arbeitsweise und die so erhaltenen methyleneubstituierten Produkte;
« HO -
'' 909831 /1492
BAD ORlGlHAl
■spiel R X2 X? X5 X6
10 "CH J H Cl H H
— CHo
11 -C„He -CH2-CH2-CH2-CH2- H H
12 -CH0-/ λ H / Cl H H
13 -/' \ H Cl H
^8 g
14 -CH /CH2 H Cl H K
CH2-ί 5 -C0H1. -CH-CH-CH-CK- H H
- 41 -
909831/1492
BAD ORIGINAL
t? X6 j . X *
111 ' Η·;^Η }2· KCl
Bei
spiel |
R | X8 | 1? | X5 | - | -CHj | X6 |
16 | -C2H5 | -CHj | Cl | H | -CHj | H | |
17 | -C2H5 | Cl | * -CHj | B | H | ||
18 | " -CH-CHj | H | Cl | H | R | ||
CHj | |||||||
19 | -CH-CHj | Cl | Cl | tH | B | ||
CHj | |||||||
20 | -CH2-CPj | -CHj | -CHj | H | B | ||
21 | -CH-CHj | H | -CHj | H | - B | ||
CPj | |||||||
22 | -CH, | -CH, | B | ||||
23 | -C2B5 | -CHj | -CHj | -CHj |
Zusätzlich zu ihrer Verwendbarkeit ale diuretisohe und aal-.
uretische Mittel sind di· erfindungsgemäas erhältlichen
4-Aoryloylphenole auph ala ehefflisehe Zwischenprodukte bei
Herstellung von l4-(2-Alkylidenalkanoyl)-phenoxy]-«esigßäur«n
ausserordentlloh wertvoll. So reagieren die hier beschriebenon **
Aoryloylphenole mit Diazoessigsäureestern» 2-Halog«nessigsäureQ'
oder einem Esterderivat von 2-HalogeneaaigsHuren unter Bildung
der entepreohenden [4-(2-Alkylidanalkanoyl)-phenoxy]-««alg-•tureprodukte · Fharmakologisohe Untersuchungen der so herge-
809I31/U92
SAD ORIGINAL
stellten [4-(2-Alkylldenalkanoyl)-phenoxy]-essigsauren aeigen»
dass sie auch hoohwirkaame diuretlsohe» natriuratisohe und
ohloruretisohe Eigenschaften besitzen und daher bei der Behandlung von vielen Erkrankungen und Störungen wertvoll sind« die
sich aus einer übermässigen Retention vom Elektrolyten und
Fl lisa igkeitsre tent ion ergeben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können in therapeutischen Dosen In üblichen Trägern» beispielsweise durch
orale Verabreichung in Form einer Tablette» sowie durch Intravenöse Injektion» verabreicht werden. Die Dosierung der 4-Aoryloylphenole kann Über einen weiten Bereioh variiert werden»
und su diesem Zweok können eingekerbte Tabletten mit einem
Gehalt von 25» 50, 100» 150, 250 und 500 mg Wirkbestandteil für
den Arzt sur symptomatischen Einstellung der Dosierung für den
einseinen Patienten sur Verfugung gestellt werden. Die Dosierungen liegen gut unterhalb der toxiaohen oder letalen
Dosis der Verbindungen·,
Eine geeignete Sinheitsdosienmgafora der wfiBdungagamta« erhältlichen Produkte kann durch Vermischen von 50 mg «Ines
4-Aoroylphenolprodukta mit 150 mg Lactose und Einbringen der
200 mg Gemisch In eine Gelatinekapsel Hr. 3 hergestellt werden.
In entsprechender Welse können durch Verwendung von mehr Wirkbestandteil und weniger Laotoe· ander· Dosierungaforaen in .
-43-
BADOH1G1NAL *°9 ***/+*** >. 'Aft:
Oelatlnelcapseln Nr* 3 eingebracht werden; sollte es erforderlloh sein« nehr als 200 mg an Bestandteilen zusammen zu vermischen, so können grössere Kapseln verwendet werden« Verpresst·
Tabletten» Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosierungen können durch Einbringen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen naoh üblichen Methoden hergestellt werden» und es
können gewUnsohtenfalls Elixiere odor Injizierbare Lösungen
naoh auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannten Methoden zubereitet werden.
können auoh zwei oder mehrere der erfindungsgeniäss erhältlichen Verbindungen in einer Blnheltsdosierungsform kombiniert
werden oder ·* können «la* oder mehrere der mrtindungsgenäs·
erhKltllohen Verbindungen Bit anderen bekannten Dluretloa oder
anderen gewünschten therapeutischen Mitteln und/oder Nührstofftn
in Dosierungeeinheitsform kombiniert werden·
■<>j_:
Claims (1)
- R einen niedrig-Alky1-, Halogen-niedrig-alkyl- oder Cycloalkyl re et oder einen Rest der formelX1oderworin X ein Wasserstoff- oder tialogen atom oder einen niedrig-Alkylrest und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 darstellen,R1 und R2 oder ein Waeeerstoffatom oder einen nitdrig-Al-kylrest,X einen oder mehrere Reste, die gleich oder voneinander ver-•ohieden sein können, und «war Halogenatome, niedrig-Alkyl reste 3der zwei Reste X, wenn sie an benachbarten Kohlenstoff-- 45 -909831/1492BAD ORSGtNAtatomen dta Beniolkerne et ehe η, gemeinsam•In· Kohlenvaaeeratoffkette ait 3 bis 4 Kohlenstoffatomeniwiaohen ihren Verbindungsstellen ,η eine ganse Zabl «it ein·« Wert von 1 bit 4 dareteilt.2. 3-Chlor-4-(2-metbylenbutyryl)-phenol.3. 213-Diohlor-4~(2-eethylenbutyryl)-phenol. 4.2» 3-Diohlor-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenol. 5· 2,3-Dlmethyl-4-(2-methylenbutyry1)-phenol. 6 · 3-Chlor-4- (2-methylenpropiojiyl)-phenol.7· 2,4-Dlmetbyl-5-(2-methylenbutyryl)-phenol·8. Verfahren sur Berat aliting von Verbindungen geaäee Anaprttoben 1 bia 7r daduroh gekonnselobnet, daaa nan eine Verbindung der allgemeinen FormelH246 -909831/1A92BAD8736tain welcher R, R1, R2, X und η die vorher angegebene Bedeu-tung haben und X ein Halogenatom bedeutet,, mit einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel behandelt oder dass nan. sur Beretellung von Verbindungen» bei denen1 ΛR und R Wasserstoff bedeuten» eine Verbindung der allgemeinen ForaeloderR-CH-C-tzersetzt, wobei R, X und η die vorher angegebene Bedeutung haben und weiterhin bedeuten:R5 niedrige Alkylreste, oder zusammen Alt dem Stickstoffatom« an de« sie gebunden sind» eine einkernige heterocyclische Gruppe,R* einen Kohlenwasserstoffrest, Y" ein Anion,HA eine organische oder anorganische Säure, die eur Salzbildung vit Aainen befähigt ist» und w 0 oder 1.BAD ORIGINAL909831/14929» Arsneiaittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung g Ansprachen l bis ?.-W-909831/U92BAD ORIGINAL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US361932A US3322832A (en) | 1964-04-20 | 1964-04-20 | Acryloylphenols and a method for their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1543185A1 true DE1543185A1 (de) | 1969-07-31 |
Family
ID=23423982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19651543185 Pending DE1543185A1 (de) | 1964-04-20 | 1965-04-14 | Acylphenole und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3322832A (de) |
BE (1) | BE662767A (de) |
BR (1) | BR6569085D0 (de) |
CH (1) | CH484855A (de) |
DE (1) | DE1543185A1 (de) |
DK (1) | DK122071B (de) |
ES (1) | ES312255A1 (de) |
FR (1) | FR1592054A (de) |
GB (1) | GB1090717A (de) |
IL (1) | IL23034A (de) |
NL (1) | NL149080B (de) |
NO (1) | NO115108B (de) |
SE (1) | SE316759B (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4342782A (en) * | 1978-11-16 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof |
US4847303A (en) * | 1987-11-23 | 1989-07-11 | The Procter & Gamble Company | Tert-butylphenyl compounds useful as anti-inflammatory agents |
US4945184A (en) * | 1989-06-19 | 1990-07-31 | Aristech Chemical Corporation | Preparation of unsaturated ketones |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE515110C (de) * | 1927-06-11 | 1931-01-15 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Kondensationsprodukten aus aromatischen Kohlen-wasserstoffen und ihren Substitutionsprodukten |
US2644012A (en) * | 1949-10-05 | 1953-06-30 | Upjohn Co | 4-substituted-vinylcyclohexenes and the production thereof |
US2778853A (en) * | 1952-09-10 | 1957-01-22 | Merck & Co Inc | Deamination process |
-
1964
- 1964-04-20 US US361932A patent/US3322832A/en not_active Expired - Lifetime
-
1965
- 1965-02-23 IL IL23034A patent/IL23034A/xx unknown
- 1965-03-24 GB GB12511/65A patent/GB1090717A/en not_active Expired
- 1965-04-06 FR FR1592054D patent/FR1592054A/fr not_active Expired
- 1965-04-12 SE SE4760/65A patent/SE316759B/xx unknown
- 1965-04-13 NO NO157672A patent/NO115108B/no unknown
- 1965-04-14 DK DK193465AA patent/DK122071B/da unknown
- 1965-04-14 DE DE19651543185 patent/DE1543185A1/de active Pending
- 1965-04-15 ES ES0312255A patent/ES312255A1/es not_active Expired
- 1965-04-15 CH CH536165A patent/CH484855A/de not_active IP Right Cessation
- 1965-04-20 NL NL656504988A patent/NL149080B/xx not_active IP Right Cessation
- 1965-04-20 BE BE662767D patent/BE662767A/xx unknown
- 1965-04-20 BR BR169085/65A patent/BR6569085D0/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3322832A (en) | 1967-05-30 |
NL6504988A (de) | 1965-10-21 |
NL149080B (nl) | 1976-04-15 |
IL23034A (en) | 1969-01-29 |
GB1090717A (en) | 1967-11-15 |
CH484855A (de) | 1970-01-31 |
DK122071B (da) | 1972-01-17 |
ES312255A1 (es) | 1965-12-16 |
BR6569085D0 (pt) | 1973-08-02 |
FR1592054A (de) | 1970-05-11 |
NO115108B (de) | 1968-07-29 |
SE316759B (de) | 1969-11-03 |
BE662767A (de) | 1965-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3046719C2 (de) | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE1935751A1 (de) | Neue Chinuclidinolderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten | |
DE1958919A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
DE3026201A1 (de) | Aminoaetheroxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre therapeutische verwendung | |
DE2164919A1 (de) | Hypolipidaemisch wirksame imidazolyl-(2)carbinole und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2503002A1 (de) | Substituierte piperidinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel | |
DE1643296A1 (de) | Mittel zur Behandlung bronchospastischer Erscheinungen | |
DE1468337A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbanilidverbindungen | |
DE2164636C3 (de) | N-(Phenoxyalkyl)-a-methylphenäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE3402060A1 (de) | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2528147A1 (de) | Aromatische ketone, verfahren zu ihrer herstellung und diese ketone enthaltende arzneimittel | |
DE1493426A1 (de) | In 4-Stellung substituierte 4'-tert.-Aminoalkoxy-biphenyle | |
DE1493972A1 (de) | Carbonsaeurederivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1543185A1 (de) | Acylphenole und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2603541C2 (de) | Phenyl- und Benzylphosphonatester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2351281C3 (de) | Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung | |
DE1922280C3 (de) | l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5Hdibenzo [a,d] -cyelohepten-N- oxid und dessen Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate | |
DE2264938A1 (de) | 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiacyclohex(3)en-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE3101093A1 (de) | 1-phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2130450C3 (de) | Antiandrogene pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2116213A1 (de) | Piperazinderivate | |
DE2917901A1 (de) | Neue 1,3-benzodioxin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
AT266075B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen | |
DE1618663B1 (de) | Biphenylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1951665A1 (de) | Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 |