DE1951665A1

DE1951665A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE1951665A1
Application number: DE19691951665
Authority: DE
Inventors: Griot Dr Rudolf G
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1968-10-18
Filing date: 1969-10-14
Publication date: 1970-04-30
Also published as: IL33206A0; ZA697336B; FR2020998B1; ES372576A1; GB1267168A; FR2020998A1; US3681365A; CH523862A; BR6913405D0; NL6915206A; ES374593A1; BE740392A

Description

Dr. W. Sdwft, DipMng. P. Wir*

DipL-lng. G. Danwnberg AO br. V. Schmied-Kowarzik

AG. Dr. P. WeinhoW, Dr. D. Gudel Basel »FwnlftrtiAi, Gr. E»ch«ih«wSir, at Case 600-6245

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren

Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allg. Formel I, worin R für Wasserstoff oder den Rest eines einwertigen Alkohols, der mit einer Säure einen Ester bilden kann, steht, R₁ und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, eine Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Jodphenyl-, p-Bromphenyl- oder eine Tri fluorine thylgruppe stehen, R, und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit der Einschränkung, dass

1) zumindest einer der Substituenten R. und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,

2) falls R₁ und R_g für Chlor stehen und R, und R^ für Wasserstoff stehen, R nicht für Wasserstoff, den Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Piperidino-, Cyanomethyl- oder eine Di-(carbalkoxy)-methylgruppe, worin Alkoxy eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder den Rest A eines Alkohols der allg. Formel A-OH stehen darf,wobei

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A eine Gruppe der allg. Formel -(CHR⁰

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(die

entweder in Stellung 2 oder in Stellung 3 gebunden ist); ~*5 (die entweder in Stellung 2, 3 oder 4 gebunden

ist);

(die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist);

entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist);

(die entweder in Stellung 2,3 oder 4 gebunden ist);

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(die entweder in Stellung 2, 3 oder 4 gebunden ist);

'oder die 2-DiBethyl»mino-2-methyl-propylgruppe bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 1-4, R¹ eine Gruppe der allg. Formel

' R

(die entweder in Stellung 2 oder. 3 gebunden iet)j

(die entweder in Stellung 2, 3 oder 4 gebunden ist);

(die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden 1st);

-er

(die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist);

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(die entweder In Stellung 2 oder J gebunden ist);

N-R* ;

; -N (CH₂)_n, .

oder

bedeutet, wobei, falls η 2, 5 oder 4 und R° Wasserstoff bedeuten, R¹ entweder a) für die Anilino-, die N-Alkylanilinogruppe, worin die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besitzt oder

b) fUr eine Gruppe der allg. Formel

steht,

Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

2, 3 oder 4,

Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-4

Kohlenstoffatomen, die ß-(p-Chlorphenoxy)-äthylgruppe,

eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Propargyl-, Phenyl-, Chlor- oder Bromphenyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besitzt,

Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei der Alkylrest 1-4

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Kohlenstoffatome besitzt, eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl· gruppe und

Rg eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei Alkyl für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, bedeuten,

mit der Einschränkung, dass, falls R₇ für Wasserstoff steht, Ro eine Phenylgruppe bedeutet.

5) R_, R-,, R, und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, falls R nicht für Wasserstoff oder den Rest eines aliphatischen Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht.

4) R₁ und R₂ jeweils gleich sind und für die Trifluormethylgruppe, eine Phenyl-, p-Chlorphenyl- oder P-Bromphenylgruppe und R, und R^ jeweils für Wasserstoff stehen, falls R nicht für Wasserstoff, den Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allg. Formel

-(CH₂)_n„

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steht, worin η" eine ganze Zahl von 0-4, n"¹ 4 oder 5 und

R₂ ^y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

wobei der heterocyclische Ring in jeder Stellung gebunden sein kann und

5) R₁ und R₂ für die Trifluormethylgruppe, die Phenylgruppe oder Wasserstoff stehen, wobei zumindest einer der Substituenten R₁ und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, falls R nicht für Wasserstoff oder den Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, sowie Salze und quartäre Ammoniumverbindungen von Verbindungen der allg. Formel I, sofern diese eine basische Estergruppe enthalten und Salze von Säuren der r.llg. Formel I und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, ihrer entsprechenden Salze und quartären Ammoniumverbindungen.

Erfindungsgeraäss kann man.

a) zu. Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R obige Bedeutung besitzt und R^, Rp, Rl und R^ die gleichen Bedeutungen wie R₁, R₂, R, und R^ besitzen, mit der Einschränkung, dass

1) R₁ die gleiche Bedeutung wie R₂ und Rl die glei- > ehe Bedeutung wie RjI besitzt und

2) Ri nicht für Wasserstoff stehen kann,

gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel ZV, worin R₁ und R' obige Bedeutung besitzen, in Form ihres Phenolates mit Verbindungen der allg. Formel V, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht und R obige

Bedeutung besitzt, umsetzt oder
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b) zu Verbindungen der allg. Formel X gelangen, Indem man Verbindungen der allg. Formel II, worin R, R₁, R, und X obige Bedeutung besitzen und Y für Wasserstoff oder eine Gruppe der allg. Formel -COOR steht, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der allg. Formel III, worin R₂ und Rj. obige Bedeutung besitzen, in Form ihres Phenolate umsetzt, wobei, falls Y für eine Gruppe der allg. Formel -COOR steht, die Umsetzung bei Temperaturen durchgeführt wird, wobei partielle Decarboxylierung eintritt oder

c) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R,, Rp,

R,, Rj, und A obige Bedeutung, besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R,, R„, R, und R^ obige Bedeutung besitzen, Z für Wasserstoff oder eine Gruppe der allg. Formel -COORx steht, wobei Rx Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allg. Formel A-OH, worin A obige Bedeutung besitzt, umsetzt, wobei, falls Z für eine Gruppe der allg. Formel -COORx steht, die Umsetzung bei Temperaturen durchgeführt wird, wobei partielle Decarboxylierung eintritt odör

d) zu Verbindungen der allg. Formel Id, worin R₁, R₂, R, und Ru obige Bedeutung besitzen und Rd für eine Cyanomethylgruppe oder eine Di-(carbalkoxy)-methylgruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel Ie, worin R₁, R₃, R, und R₂, obige Bedeutung besitzen und Rg für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, mit Mono-brom-acetonitril bzw. mit Dialkyl-mono-chlor- oder Dialkyl-mono-brom-malonat oder mit Mono-chlor-acetonitril umsetzt oder

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• · I »

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e) zu Verbindungen der allg. Formel If, worin R., Rp, R, und Rh obige Bedeutung besitzen und Q. für A, das die obige Bedeutung besitzt oder für eine Piperidinogruppe der Formel VIII steht, gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel Ig, worin R₁, R₂, R, und Ru obige Bedeutung besitzen und X¹ für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allg. Formel IX, worin Q obige Bedeutung besitzt und P für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, umsetzt

und die' so erhaltenenen Verbindungen der allg. Formel I, sofern sie eine basische Estergruppe enthalten, in ihre Säureaddltionssalze oder quartären Ammoniumverbindungen bzw. die Säuren der allg. Formel I in ihre Salze überführt.

Das unter b) angegebene Verfahren wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten ο rganischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylharnstoff, durchgeführt. Hierbei ist es vorteilhaft, die Umsetzung bei Raumtemperatur (20° C) zu beginnen und bei höheren Temperaturen, d.i. bis ca. 80° C, fortzusetzen. Die Verbindungen der allg. Formel III werden zweckmässigerweise zur Umsetzung in Form ihrer Phenolate verwendet, die man erhält, indem man Verbindungen der allg. Formel III mit starken Alkalimetallhydroxiden, beispielsweise mit Kalium- oder Natriumhydroxid in Wasser oder mit Natriumhydrid in Dimethylacetamid, behandelt. Falls als Verbindungen der allg. Formel II Malonsäurederivate verwendet werden, so soll die Umsetzung bei Temperaturen erfolgen, die genügend hoch sind, d.i. über ca. 110° C liegen, um eine partielle Decarboxylierung zu bewirken. In diesem Falle ist es selbstverständlich, dass ein Lösungsmittel mit entsprechend hohem Siedepunkt verwendet wird, beispielsweise Xylol.

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Das unter a) beschriebene Verfahren wird unter den Bedingungen des unter b) beschriebenen Verfahrens durchgeführt, mit der Ausnahme, dass nach Beginn der Umsetzung bei Raumtemperatur eine Erhöhung der Temperatur bis ca. 80° C nicht zur. vorzugsweisen Ausführungsform des Verfahrens gehört. Die erfindungsgemässe Umsetzung soll vorteilhafterweise in Gegenwart eines Halogenaustauschkatalysators, beispielsweise Kaliumiodid erfolgen. Falls als Verbindungen der allg. Formel V die freien Säuren verwendet werden, ist es zweckmässig, diese vor Beginn der Umsetzung in ihre Alkalimetallsalze, d.h. Natrium- oder Kaliumsalze, zu überführen.

Das unter c) beschriebene Verfahren wird, falls Rx für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, vorzugsweise Natrium-methoxid oder -äthoxid, bei Temperaturen zwischen 50° und 150° C, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur, durchgeführt.

Falls als Verbindungen der allg. Formel Ic Malonsäureester-Derivate verwendet werden, ist es zweckmässig, die Umsetzung bei Temperaturen durchzuführen, die genügend hoch sind, d.h. über ca. 110° tf liegen, um eine partielle Decarboxylierung zu bewirken. In diesem Falle soll die Umsetzung in einem Lösungsmittel mit genügend hohem Siedepunkt, beispielsweise Xylol, durchgeführt werden. Falls Rx für Wasserstoff steht, ist es günstig, die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol und in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure oder von Chlorwasserstoff, durchzuführen. Falls der Alkohol der allg.

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Formel A-OH flüssig und als Lösungsmittel geeignet ist/ soll dieser zweckmässlgerweise im Ueberschuss das unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel ersetzen.

Das unter d) beschriebene Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50° und 150° C, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aethylacetat, durchgeführt.³⁵PaIIs als Verbindungen der allg. Formel Ie die freien Säuren verwendet werden, 1st es günstig, ein säurebindendes Mittel, beispielsweise Pyridin, Triisobutylamin oder vorzugsweise Triäthylamin, zuzusetzen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Aethylacetat bei Siedetemperatur durchgeführt. Als Salze von Verbindungen der allg. Formel Ie werden vorzugsweise die Natrium- oder Kaliumsalze verwendet.

Das unter e) beschriebene Verfahren wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur (20° C) oder darunter, vorzugsweise bei +5° bis -10° C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform oder Diäthyläther, durchgeführt. Die Umsetzung kann zwar auch bei höheren Temperaturen durchgeführt werden, doch muss in diesem Falle gekühlt werden, da die Reaktion stark exotherm verläuft. Falls Verbindungen der allg. Formel IX in Form der freien Alkohole verwendet werden, ist es zweckraässig, den während der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff mit Hilfe eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat oder Pyridin, zu binden. Das säurebindende Mittel kann durch einen Ueberschuss des Alkohols der allg. Formel IX ersetzt werden. Als Alkoholate der allg. Formel IX verwendet man zweckmässigerweise Natrium- oder Kaliumalkoholate. ³VaIIs Verbindungen der allg. Formel Id hergestellt werden sollen, worin R, für die Di-(carbalkoxy)-methylgruppe steht, muss die Temperatur entsprechend gesenkt werden um Decarboxylierung zu vermeiden. 009818/1925

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Die im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II, worin Y für Wasserstoff steht, können erhalten werden, indem man Verbindungen der allg. Formel VII, worin R, R, und R, obige Bedeutung besitzen, halogeniert. Die Halogenierung erfolgt durch Behandlung mit entsprechenden Halogenierungsmitteln, beispielsweise Chlor oder Brom, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Chloralkan, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur begonnen und bei Siedetemperatur fortgesetzt. Falls Verbindungen der allg· Formel VII in Form der Säuren verwendet werden, 1st ns notwendig, die bei der Halogenierung gebildeten Säurehalogenlde der Verbindungen der allg. Formel II durch Behandlung mit Wasser in die entsprechenden Säuren zu überführen.

Die im Verfahren des Abschnittes c) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel Ic können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allg. Formel Va, worin Rx und X obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel

-0H » zweckmässigerweise in Form ihrer Phenolate,

die man durch Umsetzung der freien Phenole, beispielsweise mit Natriumhydrid, in Dlmethylacetaald erhält, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamld, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (Anfangstemperatur) und,falls Malonsäure-Derivate hergestellt werden sollen, nicht höher als 80° C (Endtemperatur), falls Jedoch Essigsäure-Derivate hergestellt werden sollen, bei Endtemperaturen über ca. 110° C umsetzt, die hierbei erhaltenen Verbindungen der allg. Formel X, worin R₁, R,, Z und Rx obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einem geeigneten Halogen!erdungsmittel, beispielsweise Chlor oder Brom, in einer

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für die Verbindungen der allg. Formel VII beschriebenen Weis'e in Verbindungen der allg. Formel XI, worin R,, R,, Rx und X obige Bedeutung besitzen, überführt und anschliessend mit Verbindungen der allg. Formel III, worin R_g und, R^ obige Bedeutung besitzen, zweckmässigerweiee mit deren Phenolaten, die man beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel III mit Natriumhydrid in Dimethylformamid erhält, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (Anfangstemperatur) und, falls Malonsäure-Derivate hergestellt werden sollen, nicht höher als 80° C (Endtemperatur), falls jedoch Essigsäure-Derivate hergestellt werden sollen, bei Endtemperaturen über ca. 110° C umsetzt. Analog dem beschriebenen Verfahren kann man zu Verbindungen der allg. Formel II, worin Y für eine Gruppe der allg. Formel -COOR steht, aus bekannten Ausgangsverbindungen gelangen. '

Die übrigen erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können aus dem jeweiligen Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Eindampfen, Hochvakuumdestillation usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.

Erfindungsgemäss werden vorzugsweise Verbindungen der allg. Formel I hergestellt, worin

R für den Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols, vorzugsweise eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eines ungesättigten aliphatischen Alkohols, vorzugsweise mit >»5 Kohlenstoffatomen, beispiels-

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weise Allylalkohol, eines substituierten aliphatischen Alkohols, beispielsweise Aethanolamin, eines aromatischen Alkohols ausgenommen Phenol, beispielsweise Benzyl- oder Phenäthylalkohol, eines alicyclischen Alkohols, beispielsweise Cyclohexanol, eines heterocyclischen Alkohols, beispielsweise Furfurylalkohol, eines Alkohols der allg. Formel B-OH, worin B für eine Piperidino-, Cyanomethyl- oder Di-(carbalkoxy)-methylgruppe, wobei Alkoxy eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines Alkohols der allg. Formel A-OH, worin A obige Bedeutung besitzt, steht,

Rc eine Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Butylgruppe bedeutet, R^, R„ und Rq gleich oder verschieden sind und jeweils für

Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Benzyl oder

Phenäthyl stehen und

R„ und Rq gleich oder verschieden sind und jeweils Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten.

Der Rest A kann insbesondere für die nachfolgenden Bedeutungen stehen:

Eine 1-nied. Alkyl-4-piperidylgruppe, beispielsweise eine l-Methyl-4-piperidyl- oder eine l-Aethyl-4-piperidylgruppe; eine 1-nied. Alkyl-3-piperidylgruppe, beispielsweise eine l-Methyl-3-piperidyl- oder eine l-Aethyl-3-piperidylgruppe; eine 1-nied. Alkyl-2-piperidylgruppe, beispielsweise eine l-Methyl-2-piperidyl- oder eine l-Aethyl-2-piperidylgruppej eine l-Phenyl-4-piperidylgruppe; eine l-Phenyl-3-piperidylgruppei eine l-Phenyl-2-piperidylgruppe; eine l-Benzyl-4-piperidylgruppej eine l-Benzyl-3-piperidylgruppe; eine 1-Phenäthyl-4-piperidylgruppe; eine l-Phenäthyl-3-piperidylgruppe* eine 1-Propargyl-4-piperidylgruppe; eine l-Propargyl-3-piperidylgruppe; eine l-[ß-(p-Chlorphenoxy)-äthyl]-4-piperidylgruppe;

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eine ^-Chinuclidinyl- oder eine 2-Chinuclidinylgruppe; eine β-Pyrrolidinoäthylgruppe; eine 7-Pyrrolidinopropylgruppe; eine ß-Piperidinoäthylgruppe; eine 7-Piperidinopropylgruppe; eine ß-Morpholinoäthylgruppe; eine 7-Morpholinopropylgruppe; eine β-Dimethylarainoäthylgruppe; eine 7-Diäthylaminopropylgruppe; eine ß-Anilinoäthylgruppe; eine 7-Anilinopropylgruppe; eine ß-(N-Methylanilino)-äthylgruppe; eine ß-(l-nied. Alkyl-2-pyrrolidinyl)-äthylgruppe, beispielsweise eine ß-(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)-äthylgruppe; eine 7-(l-nied. Alkyl-2-pyrrolik dinyl)-propylgruppe, beispielsweise eine 7-(l-Methyl~2-pyrrolidinyl)-propylgruppe; eine ß-(l-Phenyl-3-pyrrolidinyl)-äthylgruppe; eine ß-(l-Phenyl-2-pyrrolidinyl)-äthylgruppe; eine ß-(l-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-äthylgruppe; eine ß-(l-Benzyl-2-pyrrolidinyl)-äthylgruppe; eine ß-(l-Phenäthyl-3-pyrrolidinyl)-äthylgruppe; eine ß-(l-Phenäthyl-2-pyrrolidinyl)-äthylgruppe; eine ß-(l-Propargyl-3-pyrrolidinyl)-äthylgruppe; eine ß-(l-Propargyl-2-pyrrolidinyl)-äthylgruppe und eine ß-[l-[ß-(p-Chlorphenoxy)-äthyl]-3-pyrrolidinyl]-äthylgruppe.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können, sofern sie eine basische Estergruppe enthalten« fc in ihre Säureadditionssalze bzw.quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden. PUr die Herstellung der Säureadditionssalze haben sich folgende Säuren als geeignet erwiesen:

Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure. >

Als geeignete Quartärnisierungsmittel haben sich geradekettige Alkylbromide, -chloride und -jodide, wie Methylbromid, Methylchlorid, Aethylbromid, MethylJodid und Aethyljodid und geradekettige Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat, als geeignet erwiesen.

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- 15 - ■ 600-624;$

Die Säuren der allg. Formel I (Verbindungen dei"· allg. Formel I, worin R für V/asserstoff steht) können in ihre Salze mit salzbildenden Kationen übergeführt werden. Hierfür kommen beispielweise die Alurniniumsalze, nicht toxische Alkalimetallsalze, z.E. Kai. um- und Natriumsalze, nicht toxische Erdalkalimetallsalze, z.B. Magnesium- und Calciumsalze, Ammoniumsalze sowie entsprechende Ammoniumsalze mit organischen basischen Verbindungen, die mindestens 1 Stickstoffatom enthalten, z.B. physiologisch verträglichen primären, sekundären uncl tertiären Aminen, wie beispielsweise Aethanolamih, Diäthanolamin, Triäthanolamin usif., in Betracht. .

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I sowie ihre Jeweiligen Salze bzw. quartären Ammoniumverbindungen besitzen günstige pharrnakodynaraische Eigenschaften, Sie können als Heilmittel /

/Insoesondere als ehoresXerinblutspisgelsenkende / blutfett-

verwendet v/grden. /

spiegelsenkende Mittel /"ΊΓΐβ Verbindungen der allg. Formel I können oral in reiner Form oder zusammen mit festen Trägerstoffen in fester Form, z.B. als Kapseln, Tabletten etc., oder zusammen mit entsprechenden flüssigen Trägerstoffen in flüssiger Form, z.B. als Sirup, verabreicht werden. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg. Formel I beträgt zwischen 50 und 2000 mg, die zweckmässigerweise in Dosen von 12,5 bis 500 rag 2-4 mal täglich verabreicht werden..

Jede der o.e. pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablett* mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:

1-3 # Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 ^ Stärke, 2-10 <£ Talk, 0,25-1 % Magnesiunstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 # Füllsubstanz, z.5. Lactose. .

009818/1Q25 bad original-

1951865

- 16 - 600-6243

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. ·

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R.

R-,-Λ Λ-O

H-COOR

R^/ Λ-0 ^SR.,

-0

CH-COOR Ia

-0

R.

CH-COOA Ib

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R,-

R_n-

O Ri,

Η,-

-O R,

600-6243

-COORx Ic

CH-COOR^ Id

R, -Λ Λ-0

CH-COORg Ie

O R,

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600-6243

R,-

3H-C00Q If

R«-/ Λ -Ο

R, -A Λ-0

CH-COX¹

R«-A A-O

JYCOOR

II

III

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IV

XgCHCOOR

XHC(COORx),

Va

Ή-COOR VII VIII

QOP

IX

-O-CHZ -COORx

J-COORx XI

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Beispiel 1: (p-Trifluormethylphenoxy)-(p-ohlorphenoxy)-esslgsäure-l-hydroxypiperldinester

Ein Gemisch aus 20,2 g 1-Hydroxypiperidin und 800 ml abs. Diäthyläther wird gerührt und in einem Eis-Kochsalz-Bad auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 33 g (p-Trifluormethylphenoxy)-(pchlorphenoxy)-acetylchlorid in 400 ml abs. Diäthyläther zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch äussere Kühlung zwischen -5° und 0⁰C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 20 Minuten gerührt, unter Kühlen 400 ml einer kalten gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung hinzugefügt und die Phasen abgetrennt. Die ■ wässrige Phase wird mit 500 ml abs. Diäthyläther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 400 ml kaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus abs. Diäthyläther, unter Verwendung von etwas Holzkohle zur Entfärbung umkristallisiert, wobei (p-Trifluormethylphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-l-hydroxypiperldinester erhalten wird.

Beispiel 2; (p-Blphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-esslgsäurecyanome thylester

Ein Gemisch aus 50 g (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy^essigsäure, 24,2 g Triäthylamln, 18 g Chloracetonitril und 240 ml Aethylacetat wird am Dampfbad 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend filtriert und die Aethylacetatlösung einmal mit 500 ml Wasser und zweimal mit je 500 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Die Aethylacetatphase wird über Natriumcarbonat getrocknet, danach mit Holzkohle filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Diäthyläther/Petrol-

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äther (1:1) umkristallisiert und mit Isopropyläther gewaschen« wobei der (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-cyanomethylester erhalten wird.

Beispiel 3: (p-Jodphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäuredicarbäthoxy-methylester

Ein Gemisch aus 50 g (p-Jodphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure, 24,2 g Triäthylamin, 57*3 g Diäthylbrommalonat und 240 ml Aethylacot'.at wird am Dampfbad 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend filtriert und die Aethylacetatlösung einmal mit 500 ml Wasser und zweimal mit je 500 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Die Aethylacetatphase wird über Natriumcarbonat getrocknet, danach mit Holzkohle filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung einer Hochvakuum-Diffusionspumpe und bei einer maximalen Oelbadtemperatur von 250°C destilliert, wobei der (p-Jodphenoxy)- (p-chlorphenoxy) -ess igsäure-dicarbäthoxy-methylester erhalten wird.

Beispiel 4: (p-Bromphenoxy)-(2-chlor-4-trlfluormethylphenoxy)-essigsäure-methylester

^a) ^P-Bromphenoxy)-essigsäure-methylester 47 g einer 56,7 #igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit niedrig-siedendem Petroläther gewaschen und das Natriumhydrld anschliessend in 750 ml Dimethylacetamid suspendiert. Zu dieser Suspension werden bei einer Temperatur von 10-20⁰C 130 g p-Broraphenol in 500 ml Dimethylacetamid hinzugefügt, das Gemisch 2 Stunden gerührt, dann mit 81 g Methylchloracetat versetzt und dieses Gemisch noch 5 Stunden bei 8o°C und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf 2 Liter

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Biswasβer geschüttet und rait 730 ml Isopropylather extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit kaltem wässrigem 1 N Natriumhydroxid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei der (p-Bromphenoxy)-essigsäure-methylester erhalten wird.

b) a^Brom-p-bromphenoxy-essigsäure-methylester

Zu 1 Liter Tetrachlorkohlenstoff werden l8o g (p-Bromphenoxy)-essigsäure-methylester gegeben, anschliessend l60 g Brom tropfenweise unter Ruhren hinzugefügt und das Gemisch während 17 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird zuerst mit I500 ml Wasser und danach mit 500 ml 10 £iger kalter, wässriger Natrlumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt und.über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man a-Brom-p-bromphenoxy-essigsäure-methylester.

15 g 2-Chlor-4-trifluormethylphenol werden zu 200 ml Dimethylacetamld gegeben und das erhaltene Gemisch anschliessend unter Rühren tropfenweise zu 4,6 g einer 56,7 zeigen Suspension aus Natriumhydrid (welches mit Petroläther vom Mineralöl freigewasohen wurde) in 100 ml Dimethylacetamid hinzugefügt. Danach wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 26 g a-Brorap-bromphenoxy-essigsäure-methylester in 50 ml Dimethylacetamid In mehreren Portionen zugegeben. Das Gemisch wird zuerst 72 Stunden bei Raumtemperatur, dann 30 Minuten bei 50⁰Cgerührt, dann in 13OO ml Eiswasser geschüttet und mit 500 ml Isopropy1-äther extrahiert. Die Aetherphase wird mit 100 ml kalter wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung extrahiert, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei (p-Bromphenoxy)-(2-chlor-4-trifluormethylphenoxy)-essigsäure-methyl-

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ester erhalten wird.

Beispiel 5? (p-Blphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäurel-methyl-4-plperidylester

Ein Gemisch aus 15 g (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-methylester, 5,2 g l-Methyl-4-hydroxypiperidin, 100 ml Toluol und 0,2 g Natriummethoxid wird unter Atmosphärendruck destilliert, bis die Temperatur des umgebenden Oelbads 150⁰C erreicht hat (nach ungefähr 50 Minuten). Diese Temperatur von 150⁰C wird noch weitere 15 Minuten gehalten. Anschliessend wird mit Abstellen des Erhltzens vorsichtig bis zum Aufhören der Destillation ein Vakuum (Wasserstrahlpumpenvakuum) angelegt. Das erhaltene Gemisch wird auf 50⁰C gekühlt und mit 200 ml Benzol versetzt. Danach wird weiter auf 20⁰C gekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Die obere ölige Phase wird abgetrennt, zuerst mit 200 ml Wasser, dann mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird im Rotationsverdampfer bei ungefähr 100 mm Hg eingedampft und der Rückstand aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei der (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-l-methyl-4-plperidylester erhalten wird.

Beispiel 6: Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-ß-piperidinoäthyles+,er

a) Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-methylester

Zu einem gerührten Brei, bestehend aus 9,5 g Natriumhydrid (56 #ige Suspension in Mineralöl) und 250 ml Dimethylacetaraid, wird eine Lösung von 55 g 4-Bromphenol in 200 ml Dimethylacetamid langsam zugegeben und das erhaltene Gemisch eine Stunde bei 20⁰C gerührt. Zu der dabei erhaltenen klaren

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Lösung werden 14 g Methyldichloracetat in 200 ml Dimethylacetamid und eine katalytische Menge Kaliumjodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei 20⁰C gerührt und dann In 1 Liter Eiswasser geschüttet. Das erhaltene Gemisch wird mit Isopropylather extrahiert« die Aetherphase abgetrennt und mit kalter wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft« wobei ein braunes OeI erhalten wird« welches beim Stehen kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man den Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-methylester vom Smp. 79,5-80,5⁰O.

b) Bis- (p-Bromphenoxy )-essigsäure-/3-piperidino-äthylester

10 g ß-Hydroxyäthylpiperidin, 50 mg Natriummethoxld und 10 ml Toluol werden mit 10 g Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-methylester vermischt. Das erhaltene Gemisch wird so langsam erhitzt, dass die Destillation durch eine Vigreux-Kolonne nur sehr langsam erfolgt. Wenn die Temperatur am Kopf der Kolonne HO⁰C erreicht hat, wird das Reaktionsgemisch auf 65⁰C abgekUh]t und anschliessend am Rotationsverdampfer bei einer Temperatur zwischen 65 und 70⁰C im Vakuum (12 mm Hg) eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird mit einem Ueberschuss einer 20 #igen wässrigen Weinsäurelösung behandelt, wobei sich das Tartrat des Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-ß-piperidinoäthylesters bildet. Die freie Base wird erhalten, indem man das gewaschene Tartrat mit wässrigem 2 N Natriumhydroxid behandelt und die Base mit Dichlormethan extrahiert.

Hydrochlorld

Zum Hydrochlorld gelangt man, indem man den Dichlormethanextrakt über Magnesiumsulfat trocknet« das Lösungsmittel verdampft und den Rückstand mit einer 10 #igen Chlorwasserstoff lösung in Isopropylalkohol neutralisiert.

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Beispiel 7ϊ (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-esslgsäure-0-anilinoäthylester

10 g /3-Anilinoäthanol, 50 mg Natriummethoxid und 10 ml Toluol werden mit 10 g (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäuremethylester vermischt. Das erhaltene Gemisch wird so langsam erhitzt, dass die Destillation durch eine Vigreux-Kolonne nur sehr langsam erfolgt. Wenn die Temperatur am Kopf der Kolonne 110⁰C erreicht hat, wird das Reaktionsgemisch auf 65⁰C abgekühlt und am Rotationsverdampfer bei einer Tempera-Jf tür zwischen 65 und 70⁰C im Vakuum (12 mm Hg) abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert, wobei p.ls EluierflUssigkeit Benzol verwendet wird. Nach Abdampfen des Benzol erhält man den (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy )-essigsäure-/3-anilinoäthy !ester.

Beispiel 8; Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-fl-pyrrolidinoäthylester

Zu einem Gemisch aus 120 g Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäuremethylester, 50 g l-(ß-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin und 200 ml Benzol wird unter Rühren 1 g Natriummethoxid gegeben. Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt, dann auf 15-20⁰C abgekühlt und anschliessend mit 500 ml Benzol und 500 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit 500 ml Benzol extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen und schliesslich am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Isopropanol gelöst, die dabei erhaltene Lösung auf 5⁰C abgekühlt und unter Rühren mit einer 11 #igen Chlorwasserstofflösung in Isopropanol bis zum pH 1 versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Piltrat über Nacht bei -5°C gehalten. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit 50 ml

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Ligroin am Rückflusskühler unter Erhitzen gerührt. Anschliessend wird abfiltriert und der PilterrUckstand bei 20°C mit 100 g Tetrachlorkohlenstoff verrührt. Nach Abfiltrieren erhält man den Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-0-pyrrolidinoäthylester.

Beispiel 9: Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäure ..ß-(N-äthylanilino )-äthylester

Zu einem Gemisch aus l6o g Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäuremethylester, 80 g N-Aethyl-N-phenyläthanolamin und 1000 ml Toluol werden unter Rühren 2 g Natriummethoxid gegeben. Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde auf 120⁰C erhitzt, dann auf ungefähr 20⁰C abgekühlt und anschliessend mit 500 ml Benzol und 500 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 500 ml Wasser gc*· %schen. Danach wird am Rotationsverdampfer im Vakuum (100 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand wird in ml Isopropanol gelöst, die erhaltene Lösung auf 5°G abgekühlt und filtriert. Der feste Niederschlag wird mit 200 ml kaltem Isopropanol gewaschen, anschliessend in 500 ml Isopropänol gelöst, die erhaltene Lösung mit 10 g Holzkohle am Rückflusskühler behandelt, gekühlt und filtriert. Das Piltrat wird zwei Wochen bei Raumtemperatur stehen gelassen, das ausgefallene kristalline Material durch Entfernung des Lösungsmittels aufgearbeitet, danach in einen Mörser gegeben und bei Raumtemperatur mit 500 ml Isopropanol gerührt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und die festen Bestandteile mit 200 ml Isopropanol gewaschen, wobei der Bis-(pvJodphenoxy)-essigsäure-ß-(N-äthylanilino)-äthylester erhalten wird.

Beispiel 10; (p-Trifluormethylphenoxy)-(2,4-dlchlorphenoxy)-essigsäure

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a) j[p-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure 47 g einer 56,7 #igen Suspension von Natriumhydrld in Mineralöl werden mit niedrig-siedendem Petroläther gewaschen und das Natriumhydrid anschliessend in 750 ml Dimethylacetamid suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension werden bei einer Temperatur von 10-20^eC 8l g Trifluormethylphenol in 500 ml Dimethylacetamid hinzugefügt, das Gemisch 1 Stunde gerührt, dann mit 58 g Chloressigsäure versetzt und dieses Gemisch noch 5 Stunden bei 8o°C und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 2 Liter Eisvro.sser geschüttet, mit einem geringen Ueberschuss an Salzsäure angesäuert und mit 750 ml Isopropyläther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei (p-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure erhalten wird.

k) a-Brom-p-trifluormethylphenoxy-essigsäure

Zu 1 Liter Tetrachlorkohlenstoff werden 10 g (p-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure gegeben und danach I60 g Brom tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf 2 kg zerkleinertes Eis geschüttet, 50 Minuten gerührt und abgetrennt. Die organische Phase wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei a-Brom-p-trifluonnethylphenoxy-essigsäure erhalten wird.

16,5 g 2,4-Dichlorphenol werden zu 200 ml Dimethylacetamid gegeben und das erhaltene Gemisch anschliessend unter Rühren tropfenweise zu 9,2 g Natriumhydrid (das aus einer 56,7 #igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl mit Petroläther freige gewaschen wurde) in 100 ml Dimethylacetamid hinzugefügt. Danach wird

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195186.5

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90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 22 g o-Brom-ptrifluormethylphenoxy-essigsäure in 50 ml Dimethylacetamid in mehreren Portionen"zugegeben. Das Gemisch, wird zuerst 72 Stunden bei Raumtemperatur, dann 50 Minuten bei 50°C gerührt und In 1500 ml Eiswasser geschüttet. Das erhaltene Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und danach mit 500 ml Isopropyläther extrahiert. Die Aetherphase wird mit 100 ml Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei (p-Trifluormethylphenoxy)-(2,4-dichlorphenoxy)-essigsäure erhalten wird.

Analog dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2,4-Dichlorphenols durch

p-Chlorphenol zur (p-Trifluormethylphenoxy)-

(p-chlorphenoxy)-essigsäure; p-Jodphenol zur (p-Trifluormethylphenoxy)-

(p-jodphenoxy)-essigsäure; p-Bromphenol zur (p-Trifluormethylphenoxy)-

(p-bromphenoxy)-essigsäure; p-Phenylphenol zur (p-Trifluormethylphenoxy)-

(p-biphenylyloxy)-essigsäure; p-(p-Chlorphenyl)-phenol zur (p-Trifluormethylphenoxy)-

[p-(p-chlorphenyl)-phenoxy]- '

essigsäure 2,4-Dibromphenol zur (p-Trifluormethylphenoxy)-

(2,4-dibromphenoxy)-essigsäure.

Beispiel 11t (p-Pheny!phenoxy)-(p-chlorphenoxy)-esslgsäureäthylester

9,6 g einer 56 #igen Suspension aus Natriumhydrid in Mineralöl werden zur Entfernung des Mineralöls mit niedrig-siedendem Petroläther gewaschen und das Natriumhydrid anschliessend in

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welches das Natriumsalz der ot-Brom-p-tr if luormethylphenoxyessigsäure enthält,

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Dimethylacetamid suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension werden bei einer Temperatur von 10°C unter Rühren 54 g (0,2 Mol) 4-Phenylphenol in 250 ml Dimethylacetamid hinzugefügt, die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und weitere 2 Stunden gerührt. Anschliessend wird mit 75 g (0,2 Mol) α-Brom- (p-chlorphenoxy)-malonsäure-diäthylester versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Temperatur während 45 Minuten auf 110⁰C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 5 Liter Eiswacser geschüttet und mit 1 Liter Isopropyläther extrahiert, der anschliessend abgetrennt wird. Der Extrakt wird mit 200 ml kaltem wässrigem 1 N Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als ein OeI, welches nach Zusatz von Isopropyläther/Aethanol auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt der (p-Phenylphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-äthylester bei 79-8l°C.

Beispiel 12: Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-.l-methyl-piperidyl-4-ester

Zu einem Gemisch aus 79 g (0,157 Mol) Bis-(p-Bromphenoxy)-malonsäure-diäthylester, 56 g (0,514 Mol) l-Methyl-4-hydroxypiperidin und 500 ml Toluol wird unter Rühren 1 g Natriummethoxid gegeben. Anschliessend wird unter Atmosphärendruck destilliert, bis die Temperatur des Destillationsgemisches 120⁰C erreicht hat. Man kühlt auf 50⁰C ab, versetzt mit 500 ml Benzol, kühlt den Kolbenrückstand auf 20⁰C und verdünnt mit 500 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 500 ml Benzol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen und im Rotationsverdampfer im Vakuum bei 100 mm Hg

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eingedampft« wobei der Bis-(p-Broraphenoxy)-essigsäure-lmethylpiperidyl-4-ester erhalten wird.

Beispiel 13: Bis-(2-Chlor-4~trifluormethylphenoxy)-essigsäuremethylester

Analog dem in .Beispiel 6 a) beschriebenen Verfahren gelangt

in bei Ersatz des darin verwendeten 4-Bromphenols durch eine äquivalente Menge 2-Chlor-4-trifluormethylphenol zum Bis-(2-Chlov..''s.trifluormethylphenoxy)-essigsäure-methylester.

Boiapiel 141 Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung

(p-Phenylphenoxy)-(p-chlorpbonoxy)-

essigsäure-äthylester 250 mg

Tragacanth IO mg

Lactose 197*5 mg

Malsstärkepulver 25 mg

Talk 15 mg

Magnesiumstearat 2,5 rag

All-hol SD-30 1 _{ln notwendigen Mengen} Dest. Wasser J

Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge cn Wirkstoff ab.

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Claims

- 32 - 600-624J Patentansprüche , 1.J Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. LPormel I, worin R für Wasserstoff oder den Rest eines einwertigen Alkohols, der mit einer Säure einen Ester bilden kann, steht, R, und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, eine Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Jodphenyl-, p-Bromphenyl- oder eine Trifluorinethylgruppe stehen, R, und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit der Einschränkung, dass

1) zumindest einer der Substituenten R, und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,

2) falls R, und R„ für Chlor stehen und R, und R₁^ für Wasserstoff stehen, R nicht für Wasserstoff, den Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Piperidino-, Cyanomethyl- oder eine Di-(carbalkoxy)-methylgruppe, worin Alkoxy eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder den Rest A eines Alkohols der allg. Formel A-OH stehen darf, wobei

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Λ eine Gruppe der allg. Formel -(CHR⁰VR¹I Γ I_n (die entweder in Stellung 2 oder 'in Stellung 3 gebunden ist);

T)

5 (die entweder in Stellung 2, 3 oder 4 gebunden

^R6 ist);

(die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist);

R(- (die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist);

J₁

-R (die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist)j 5

(die entweder in Stellung 2,3 oder 4 gebunden ist);

/ N-R,

BA0 ORIGINAL

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-α

• χ

(die entweder in Stellung 2, 3 oder 4 gebunden ist);

oder die 2-Dimethylamino-2~methyl«propylgruppe bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 1-4, R¹ eine Gruppe der allg. Formel

-N

(die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist);

(die entweder in Stellung 2, 3 oder 4 gebunden ist);

I⁶ R,

-ET

(die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist);

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SAD

ils

- 35 -

1951665 600-6245

(die entweder in Stellung 2 oder.3 gebunden ist);

N-R,

oder

.R,

bedeutet, wobei, falls η 2, 3 oder 4 und R⁰ Wasserstoff bedeuten, R¹ entweder a) für die Anilino-, die N-Alkylanilinogruppe, worin die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatom besitzt oder

b) für eine Gruppe der allg. Formel

steht,

Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

2, 3 oder 4,

Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-4

Kohlenstoffatomen, die ß-(p-Chlorphenoxy)-äthylgruppe,

eine Alkylcruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Propargyl-, Phenyl-, Chlor- oder Bromphenyl- oder Phenylallcylgruppe, wobei die Allcylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besitzt,

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BAD ORIGINAL

Kohlenstoffatome besitzt, eine l~Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe und .

Rg eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkyigruppe, wobei Alkyl für eine Alkylgruppe mit 1·Λ Kohlenstoffatomen steht, bedeuten,

mit der Einschränkung, dass, falls R₇ für Wasserstoff steht, Rn eine Phenylgruppe bedeutet.

5) R₁, Rp, R, und Rj, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, falls R nicht für Wasserstoff oder den Rest eines aliphatischen Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht.

4) R₁ und R₂ jeweils gleich sind und für die Triflucrmethylgruppe, eine Phenyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Bromphenylgruppe und R, und R₁, jeweils für Wasserstoff stehen, falls R nicht für Wasserstoff, den Rest . eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1-6

Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allg. Formel

(CH₂)_n„

, ,00 9 8 1 8 / 1 9 2 B bad

- 37 - 600-6243

steht, worin η" öine ganze Zahl von 0-4, n^m 4 oder 5 und

R₂ ^y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

wobei der heterocyclische Ring in jeder Stellung gebunden sein kann und

5) R₁ und R für die Trifluormethylgruppe, die Phenylgruppe oder Wasserstoff stehen, wobei zumindest einer der Substituenten R₁ und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, falls R nicht für Wasserstoff oder den Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, sowie Salzen und quartäre Ammoniumverbindungen von Verbindungen der allg. Formel I, sofern diese eine basische Estergruppe enthalten und Salzen von Säuren der allg. Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R obige Bedeutung besitzt und R₁, Rg, Rl und Rj^ die gleichen Bedeutungen wie R₁, R₂, R, und R₁^ besitzen, mit der Einschränkung, dass

1)^ R' die gleiche Bedeutung wie R₂ und R' die gleiche Bedeutung wie R^ besitzt und

2) R₁ nicht für Wasserstoff stehen kann,

gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel IV, worin R' und Ri obige Bedeutung besitzen, in Form ihres Phenolates mit Verbindungen der allg. Formel V, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht und R obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

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- 38 -.- 600-624?

b) zu Verbindungen der allg. Formel I gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel II, worin R, R,, R^ und X obige Bedeutung besitzen und Y.für Wasserstoff oder eine Gruppe der allg. Formel -COOK steht, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der allg. Formel III, worin R₂ und R_jf obige Bedeutung besitzen, in Form ihres Phenolats umsetzt, wobei, falls Y für eine Gruppe der allg. Formel -COOR steht, die Umsetzung bei Temperaturen durchgeführt '

■ wird, wobei partielle Decarboxylierung eintritt oder

c) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R,, Rg, R^, Rj, und A obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R,, R₂, R, und R^ obige Bedeutung besitzen; Z für Wasserstoff oder eine Gruppe der allg. Formel -COORx steht, wobei Rx Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allg. Formel A~OH, worin A obige Bedeutung besitzt, umsetzt, wobei, falls Z für eine Gruppe der allg. Formel -COORx steht, die Umsetzung bei Temperaturen durchgeführt wird, wobei partielle Decarboxylierung eintritt oder

d) zu Verbindungen der allg. Formel Id, worin R,, R₂, R^ und R₂. obige Bedeutung besitzen und Rd für eine Cyanomethylgruppe oder eine Di-(carbalkoxy)-methylgruppe, worin Alkoxy für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel Ie, worin R,, R₂, R, und R₂, obige Bedeutung besitzen und Rg für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, mit Mono-brom-aeetonitril bzw. mit Dlalkyi-raono-chlor- oder Dialkyl-mono-brom-malonat oder mit Mono-ohlor-acetonitril umsetzt oder

^₀ owe»*¹· .009818/1925

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e) zu Verbindungen der allg. Formel If,- worin R,, Rg, R-. und R^ obige Bedeutung besitzen und Q für A, das die obige Bedeutung besitzt oder für eine Piperidinogruppe der Formel VIII steht, gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel Ig, worin R,, R₂, R_ und R^ obige Bedeutung besitzen und X¹ für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allg. Formel IX, worin Q obige Bedeutung besitzt und P für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, umsetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I, sofern sie eine basische Estergruppe enthalten, in ihre Säureadditionseal ü6 oder quartären Ammoniumverbindungen bzw. die Säuren der allg. Formel I in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Abschnitt a) und b) des Patentanspruches dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inertem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.

5. Verfahren nach Abschnitt b) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Raumtemperatur beginnt und bei Temperaturen bis zu ca. 80° C fortsetzt.

4. Verfahren nach Abschnitt c) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung, falls Rx für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht/ in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids bei Temperaturen zwischen 50° und 150° C durchführt.

009818/192 5

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5. Verfahren nach Abschnitt b) des Patentanspruches 1, Patentanspruch j5, Abschnitt c) des Patentanspruches 1 oder Patentanspruch k, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung von Malonsäureester-Derivaten als Reaktionskomponente die Umsetzung bei Temperaturen oberhalb 110° C durchführt.

6. Verfahren nach Abschnitt c) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls Rx für Wasserstoff steht, die Umsetzung in Gegenwart eines Veresterungskatalysators durchführt.

7. Verfahren nach Abschnitt d) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen Inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50° und 150° C durchführt.

8. Verfahren nach Abschnitt d) des Patentanspruches 1 und Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung von Verbindungen der allg. Formel Ie in Form der freien Säuren die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.

9. Verfahren nach Abschnitt e) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedirtgungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen +5° und -10° C durchführt.

10. Verfahren nach Abschnitt e) des Patentanspruches 1 und Patentanspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Ueberschuss des Alkohols der allg. Formel IX durchführt.

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': ·^:- · 1951865

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11. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 9 und 10« dadurch gekennzeichnet, dass man (p-Trifluormethylphenoxy)-(p-chlorphenoxy) -acetylchlorid mit 1-Hydroxypiperidin umsetzt und den so erhaltenen (p-Trifluormethylphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-1-hydroxypiperidinester gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

12. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure mit Chloracetonitril umsetzt und so zum (p-Biphenylyloxy ) - (p-chlorphenoxy) -essigsäure-cyanomethylester . gelangt.

13. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man (p-Jodphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure mit Diäthylbrom-malonat umsetzt und so zum (p-Jodphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-dicarbäthoxymethylester gelangt.

14. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 2 und 3, dadurch · gekennzeichnet, dass man oc-Brom-p-bromphenoxy-essigsäuremethylester mit 2-Chlor-4-trifluormethylphenolat-Natrium umsetzt und so zum (p-Bromphenoxy)-(2-chlor-4-trifluormethylphenoxy)-eSBigsäure-methylester gelangt.

15. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-methylester mit l-Methyl-4-hydroxypiperidin umsetzt und den so erhaltenen (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-l-methyl-4-piperidylester gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

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l6. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäuremethylester mit ß-Hydroxyäthylpiperidin umsetzt und den so erhaltenen Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-ß-piperidinoäthylester gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

17· Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-Ρ essigsäure-methylester mit ß-Anilino-äthanol umsetzt und den so erhaltenen (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-ß-anilino-äthanolester gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

18» Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-(p-Bromphehoxy)-essigsäuremethylester mit l-(ß-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umsetzt und den so erhaltenen Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-ß-pyrrolidinoäthylester gegebenenfalls anschliessend in seine Säureaddi- * tionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

19. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäuremethylester mit N-Aethyl-N-phenyl-äthanolamin umsetzt und den so erhaltenen Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäure-ß-(N-äthylanilino)-äthylester gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

20. Verfahren nach den Patentanyprüchen 1, 2 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz von cr-Brom-p-trifluormethylphenoxy-essigsäure mit 2,4-Dichlorphenolat-Natrium umsetzt, danach ansäuert und die so erhaltene (p-Trifluormethylphenoxy)-(2,4-diohlorphenoxy)-essigsäure gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt. Q09618/1925

- 43 - 600-6243

21. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 2 und 3,' dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der oc-Brom-p-trifluormethylphenoxy-essigsäure mit p-Chlorphenolat-N.atrium umsetzt, danach ansäuert und die so erhaltene (p-Trifluormethylphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.

22. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der ct-Brom-p-trifluormethylphenoxy-essigsäure mit p-Jodphenolat-Natrium umsetzt, danach ansäuert und die so erhaltene (p-Trifluormethylphenoxy)-(ρ-jodphenoxy)-essigsäure gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.

23· Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 2 und 3, dadurch, gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der oc-Brom-p-trifluormethylphenoxyessigsäure mit p-Bromphenolat-Natrium umsetzt, danach ansäuert und die so erhaltene (p-Trifluromethylphenoxy)-(p-bromphenoxy)-essigsäure gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze Überführt.

2h. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 2 und 3« dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der a-Brom-p-trifluormethylphenoxy-essigsäure mit p-Phenylphenolat-Natrium umsetzt, danach ansäuert und die so erhaltene (p-Trifluormethylphenoxy)-(p-biphenylyloxy)-essigsäure gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.

25. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der cc-Brom-p-trifluormethylphenoxy-essigsäure mit p-(p-Chlorphenyl)-phenolat-Natrium umsetzt, danach ansäuert und die so erhaltene (p-Trifluormethylphenoxy)-[p-(p-chlorphenyl)-phenoxy]-essigsäure gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.

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1951865

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26. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 2 und J>, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der o^Brom-p-trifluormethylphenoxy-essigsäure mit 2,4-Dibromphenolat-Natrium umsetzt, danach anräuert und die so erhaltene (p-Trifluor-

» methylphenoxy)-(2,4-dibromphenoxy)-essigsäure gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.

27. Verfahren nach -den Patentansprüchen 1, 2, 3 und 5# dadurch gekennzeichnet, dass man α-Brom-(p-chlorphenoxy)-malonsäure-

* diäthylester mit 4-Phenylphenolat-Natrium umsetzt, partiell deoarboxyliert und so zum (p-Phenylphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-äthylester gelangt.

28. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 4,und 5# dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-(p-Bromphenoxy)-malonsäurediäthylester mit l-Methyl-4-hydroxy-piperidin umsetzt, partiell decarboxyliert und den so erhaltenen Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-l-methyl-piperidyl-4-ester gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

29. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-trifluormethylphenolat-Natriura mit Methyldichloracetat umsetzt und so zum Bis-(2-chlor-4-trifluormethylphenoxy)-essigsäure-methylester gelangt..

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1951565

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50. Verbindungen der' allg. Formel I, worin R für Wasserstoff oder den Rest eines einwertigen Alkohols« der mit einer Säure einen Ester bilden kann, steht, R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, eine Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Jodphenyl-, p-Bromphenyl- oder eine Trifluormethylgruppe stehen, R, und R₁^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit der Einschränkung, dass

1) zumindest einer der Substituenten R₁ und R- eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,

2) falls R₁ und R₀ für Chlor stehen und R, und R₁, für Wasserstoff stehen, R nicht für Wasserstoff, den Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit Γι - 6 Kohlenstoffatomen, eine Piperidino-, Cyanomethyl- oder eine Dl-(carbalkoxy)-methylgruppe, worin Alkoxy eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder den Rest A eines Alkohols der allg. Formel A-OH stehen darf, wobei

ORIGINAL INSPECTED

0098187 192 5

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A eine Gruppe der allg. Formel -(CHR

(die

- ι

entweder in Stellung 2 oder in Stellung 3 gebunden ist); ' 5 (die entweder in Stellung 2, 3 oder 4 gebunden

1st);

(die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist);

R (die entweder in Stellung 2 öder 3 gebunden ist); 5

(die entweder in Stellung 2,3 oder 4 gebunden ist);

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(die entweder in Stellung 2, 5 oder 4 gebunden ist);

oder die 2-Dlmethylamino-2-methyl-propylgruppe bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 1-4, R¹ eine Gruppe der allg. Formel

^R5
j^ \ j JI *| (die entweder in Stellung 2 oder 3

N ^*N^ rraViiin^nn 1 «t: ^ ·

gebunden iet);

-TV-"=

j 4(die entweder in Stellung 2, 5 oder 4 gebunden ist);

(die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist);

ORIGINAL INSPECTED

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600-6243

(die entweder in Stellung 2 oder 3 gebunden ist);

"^K6

oder

"¹S,

bedeutet, wobei, falls η 2, 3 oder 4 und R° Wasserstoff bedeuten, R¹ entweder a) für die Anilino-, die N-Alkylanilinogruppe, worin die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besitzt oder

b) für eine Gruppe der allg. Formel Γ

steht,

Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

2, J oder 4,

Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-4

Kohlenstoffatomen, die ß-(p-Chlorphenoxy)-äthylgruppe,

eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Propargyl-, Phenyl-, Chlor- oder Bromphenyl- oder Fhenylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besitzt,

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INSPECTED

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- 49 - 600-6243

Kohlenstoffatome besitzt, eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe und

Rg eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe n.it 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalky!gruppe, wobei Alkyl für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, bedeuten,

mit der Einschränkung, dass, falls R₇ für Wasserstoff steht, eine Phenylgruppe bedeutet.

5) R-, R₂, R^ und R₂^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, falls R nicht für Wasserstoff oder den Rest eines aliphatischen Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht.

4) R₁ und Rp jeweils gleich sind und für die Trifluormethylgruppe, eine Phenyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Bromphenylgruppe und R, und R₂, jeweils für Wasserstoff stehen, falls R nicht für Wasserstoff, den Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allg. Formel

(CH₀)

2'n

-(CHjJ)_n.

IfI

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- 50 - 600-6243

steht, worin η" eine ganse Zahl von 0»4_# n^m 4 oder 5 und

R_g ^y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten«

wobei der heterocyclische Hing in jeder Stellung gebunden sein kann und

₁ R₂ für die Trifliiormethylgruppe, die Phenylgrupp@ ©siez* Wasserstoff stehen, wobei zumindest einer der Substituenten R, und R₀ eine andere Bedeutung eis Masserstoff besitzt, falls R nicht für Wasserstoff oder den Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, sowie Salze wi& qiisrtäre Animoni'ijanverbindungen von ¥erbindungen der ellg. Formel I, sofern diese eine fesische Estergruppe enthalten und Salze von Säuren dsr allg. Formel I-.

» (p^S

Eromphenoxy)-(2-ehlor-4~>trIfluormetteylphenoxy)-essig- ·'vinylester.

-Biphenylyloxy,- '"p- ".-i.icrph
idylester.

ORiGiNAL

' . 1351665

- 51 - 600-6243

36. Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäurei-ß-pip"erldinoäthylester.

37. (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-ßaniliiio-äthanolester.

38. Bis-(p-Bromphenoxy)-essigsäure-ß-pyrrolidino-äthylester.

39. Bis-(p-Jodphenoxy)-essigsäure-ß-(N-äthylanilino)-äthylester.

^O · (p-Trifluormethylphenoxy)- (2,4-dichlorphenoxy) -essigsaure«

41. (P-TTiAlUOrTOe^yIPhOnOXy)-(P-ChIOrPhCnOXy)-essigsäure·

4a. (p-Ti»ifluorraethylphenoxy)-(p-Jodphenoxy) -essigsäure.

*K5 · (p-Trif luormethylphenoxy) - (p-bromphenoxy) -essigsäure.

44. (p-Trifluormethylphenoxy)-(p-biphenylyloxy)-essigsäure.

45. (p-Trifluormethylphenoxy)- [p-(p-chlorphenyl)-pher.oxy]-össigsäure.

46. (p-Trifluormethylphenoxy)- (2,4-dibroinphenoxy) -essigsäure.

47. (p-Phenylphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-äthylas"fcer.

48. Bis-(p-Bromphenoxy) -essigsäure-l-methyl-piperidyl-n—esüer.

49. Bis-(2-chlor-4-trifluormethylphenoxy)-essigsäure-methyiester. . *

50. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allg. Formel I.

Der Patentanwalt:

009818/1925 _t

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