DE2038482A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer VerbindungenInfo
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Description
dr. W.Schalk· dipl-ing.P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEINHOLD · DR. D. GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
SANUOZ AQ. Gase 100-3118
Basel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cyclonlkylgruppe mit
3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet,
Rp für den Methyl-, Hydroxymethyl-, Kethoxymethyl-,einen Alkexycarbonyl-
oder den Carbonylrest steht, sowie Verfahren zu deren Herstellung.Stellt R1 in der Formel I eine Alkylgruppe dar, so
steht diese insbesondere für eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kofeleastoffatomen.
Stellt R1 in der Formel I die Alkoxy'carbcvnylgrupf>3" dar^o
enthalt diese Gruppe insbesondere eine Alkoxygruppe von 1 bis
4 Kohlenstoffatomen.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R^ für niederes Alkyl
steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, insbesondere diejenigen, die am<*—Kohlenstoff
verzweigt sind, z.B. Isopropyl-, sec. Butyl-, tert,
Eutyl-, tert. Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.
.Erfindungsgemäß gelangt man zu den neuen Indolderivaten der
Formel I, indem man
a) Verbindungen der Formel Ha, worin .RJJ für den Methyl-»,
Hydroxyinethyl-, Methoxymethyl-, oder einen Alltoxycarbonylrest
steht, oder Verbindungen der Formel Hb, worin Y Halogen
darstellt, und Ri die obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch
der Verbindungen der Formel Ha und Hb, im folgenden kurz
als Verbindungen der Formel II bezeichnet, rait Verbindungen
der Formel III, worin R^ obige Bedeutung besitzt, zu Verbindungen
der Formel Ia, worin R1 und RJ die obigo Bedeutung be-
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sitzen, umsetzt,
oder
oder
b) Verbindungen der Formel IV, worin R1 und R' obige Bedeutung
besitzen, zu Verbindungen der Formel Ia debenzyliert,
oder
c) Verbindungen der Formel V, worin R' obige Bedeutung besitzt, R', falls R' den Methyl-, Hydroxymethyl- oder
Methoxymethylrest bedeutet, für niederes Alkyl, eine
Cycloalkylgruppe mit J5 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die
3-Phenylpropylgruppe steht und falls Ri einen Alkoxycarbonylrest
darstellt, für die Methyl-, Aethyl-, Propyl-,
Isopropyl™ oder Cyclopropylgruppe steht und R und R1 niederes
Alkyl bedeuten, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel zu Verbindungen
der Formel Ib, worin Rj und R' obige Bedeutung besitzen, reduziert,
oder
d) Verbindungen der Formel VI, worin RjJ die Methyl-1,- Aethyl-S
Propyl-, Isopropyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R,,
für niederes Alkyl steht und R und R' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators und in einem niederen Alkanol AIkOHi, worin Alk niederes Alkyl bedeutet, zu
Verbindungen der Formel Ic', worin R? und Alk obige Bedeutung
besitzen, reduziert,
oder
e) Verbindungen der Formel VII, worin R, B? un4.Bl obige Be-
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deutung besitzen und R-J'1 die Isopropyl-, Cyclopropyl-,
tert.Butyl-,oder tert.Pentylgruppe bedeutet, in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel Id, worin R{ri
und R' obige Bedeutung besitzen, reduziert,
oder
f) Verbindungen der Formel VIII,.' worin R^ ' ',. R_, R und R'
obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators und in einem niederen Alkanol AIkOH1 worin Alk obige Bedeutung
besitzt, zu Verbindungen der Formel Ie, worin Rjft und Alk obige Bedeutung besitzen« reduziert,
oder
g) Imine der Formel IX, worin Rl obige Bedeutung besitzt und
entweder R2, und R Je niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten oder R2, und R,- zusammen für den Trimethylenrest
stehen oder R2, Wasserstoff und R1- den Phen-.
äthylrest bedeutet, zu Verbindungen der Formel If, worin
Rg, R2^ und R^ obige Bedeutung besitzen,, reduziert,.
und gewünschtenfalls von den so erhaltenen Indo!verbindungen
anschliessend eine allfällige Alkoxycarbonylgruppe in 2-Stellung des Indolgerüstes zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert
und/oder allfällige Verbindungen der Formel Ig1 worin
R, obige Bedeutung besitzt und R^ Wasserstoff oder niederes
Alkyl bedeutet, zu Verbindungen der Formel Ih, worin R1 obige
Bedeutung besitzt, reduziert.
Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter
Weise Säureadditionssalze bzw. Salze herstellen und umgekehrt.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt beispielsweise wie folgt:
a) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III gemäss Variante a) des erfindungsgemässen
-Verfahrens wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder in einem cyclischen Aether wie Dioxan durchgeführt
und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 150° liegenj vorzugsweise
arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss.
In den Verbindungen der Formel Hb steht Y vorzugsweise für
Chlor oder Brom.
b) Nach einer Ausführungsform von Variante b) des erfindungsgemässen
Verfahrens hydriert man die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines
Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester,
einem cyclischen oder offenkettigen.Aether wie Tetrahydrofuran, einem niederen Alkanol wie Methanol,Aethanol usw.
Die Hydrierung wird .vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck
durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab.
c) Die Reduktion der Verbindungen der Formel V kann wie unter Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben
erfolgen. Es soll darauf hingewiesen werden, dass bei der Hydrierung der Verbindungen der Formel VI, die einen Spezialfall
der Verbindungen der Formel V darstellen, gemäss Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens und bei Verwendung
eines niederen Alkanols als Lösungsmittel eine Umesterung stattfinden kann. Diese Umesterung kann vermieden
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werden, wenn in einem Alkanol R,0H, worin R^ identisch
ist mit der Bedeutung des R--Restes in der Formel VI,
reduziert wird. " ·
d) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VI zu.den Verbindungen der Formel Ic gemäss Variante d) des erfindungsgemässen
Verfahrens erfolgt ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, zweckmässig bei Raumtemperatur
und Normaldruck. -
R, in den Verbindungen der Formel VI steht vorzugsweise
für niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Die
Alkanole AIkOH stellen vorzugsweise niedere unverzweigte
Alkanole mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen dar.
e) Die Reduktion der Verbindungen der Formel VII kann ebenfalls
analog Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgen. Auch hier kann,wie unter c) erwähnt, bei Verwendung eines niederen Alkanols als Lösungsmittel eine Umesterung
stattfinden, die,wie dort angegeben, vermieden werden kann.
f) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII zu den Verbindungen
der Formel Ie kann wie unter Variante d) des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben erfolgen.
g) Die Reduktion der Imine der Formel IX erfolgt beispielsweise
durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators,
vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol usw. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Normaldruck und
Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert
man vom Katalysator ab. ι
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Nach einer anderen Ausführungsform gemäss Variante g) wird die Reduktion mittels eines komplexen Porhydrids
durchgeführt. Beispielsweise nimmt man die Imine der
Formel IX in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol usw., auf und gibt portionenweise
festes Natriumborhydrid zu.
Die Hydrolyse einer allfälligen Alkoxycarbonylgruppe zur Carboxylgruppe
kann z.B. mittels wässerigen alkoholischen Lösungen von einem Ueberschuss eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids,
z.B. eines Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxids, durchgeführt werden. Als Alkohole werden vorzugsweise niedere Alkanole
wie Methanol oder Aethanol eingesetzt.
Die Hydrolyse kann z.B. auch mit einem alkalischen Ionenaustauscher durchgeführt werden.
Eine anfällige Reduktion der Verbindungen der Formel Ig zu
den Verbindungen der Formel Ih erfolgt z.B. mit einem komplexen Aluminiumhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumdihydrobis(2-methoxyäthoxy)aluminat
usw., in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem
cyclischen oder offenkettigen Aether wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und dauert
l/2 bis einige Stunden. Das Reaktionsgemisch kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol
usw. versetzt, den entstandenen Niederschlag abfiltriert und die organische Phase abtrennt. Der Niederschlag wird anschliessend
mit einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel ausgewaschen,und die vereinigten
organischen Phasen werden getrocknet, z.B. über Natriumsulfat. Beim Eindampfen der organischen Phase verbleiben die Verbindungen der Formel Ih als Rückstand.
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Die Ester der Formel Ig, worin Rg niederes Alkyl bedeutet, kön
nen z.B. auch nach Bouveault Blane mittels Natrium in Alkohol ?,
den Verbindungen der Formel Ih reduziert werden»
Das nach den obigen Verfahrens Varianten erhaltene
misch kann z.B. aufgearbeitet werden* indem n.an ep eindampft■,
den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. IN Weinsäure« IN
Salzsäure usw., und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden
Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester ausschüttelt, die saure wässerige Phase neutralisiert,
z.B. mit wässeriger Natriumkarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden
Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid
aufnimmt und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem
Druck. ,
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können 2uB. hergestellt werden, Indem man Verbindungen der Formel X# worin
R' obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise mit Eplchlor- bzw. Eplbromhydrln, umsetzt. Zweckmäseig setzt man die
Verbindungen der Formel X als Ammonium- bzw. Alkallmetall8aXzrz.
B* als Natriumsalz, vorteilhaft unter Sauerstoffausschluss oder
auch in Gegenwart einer Base wie Piperidin mit Epihalohydrinen um.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem
Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der Formel
Ha und Hb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden. .
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man ein Gemisch der Verbindungen der Formel Ha und Hb,
die Jedoch bei Verwendung in VerfahrensVariante a) das gleiche
Endprodukt liefern. Auf eine Auftrennung des Gemisches kann da-
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> -■ J J _
her verzichtet werden, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchgeführt werden kann.
Auch die Verbindungen der Formel IV sind neu. Sie können z.B.
hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel XIa, worin R. obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel
XIb, worin R-^und Y obige Bedeutung, besitzen, oder ein Gemisch
der Verbindungen der Formel XIa und XIb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel XI bezeichnet, mit Verbindungen
der.Formel X umsetzt.
Diese Umsetzung erfolgt z.B. wie folgt:
Man versetzt eine Lösung bzw. eine Suspension einer Verbindung
der Formel X oder deren Alkalimetall- oder»Ammoniumsalz, z.B.
das Natriumsalz einer Verbindung der Formel X mit 1 bis 3
Aequivalenten einer Verbindung der Formel XI. Die Umsetzung wird beispielsweise so durchgeführt, dass man das Gemisch während
längerer Zeit, z.B. ca. 1 bis 24 Stunden, unter Erwärmen
auf 20 bis 120°, vorteilhaft unter Sauerstoffausschluss, rührt.
Die Verbindungen der Formel XIa können nach an sich bekannten Verfahren z.B. aus Verbindungen der Formel XIb mittels Alkali
hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XIb erhält man z.B. durch Umsetzen der Amine der Formel XIII, worin R,
obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 20 bis 120° und in einem unterden
Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie
Benzol oder Toluol.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel V (d.h. inklusive
die Verbindungen der Formel Vl) kann man Verbindungen der
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Formel XII, worin R^ obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen
der Formel XI umsetzen und die erhaltenen Reaktionsprodukte, z.B. unter den Bedingungen einer Mannichreaktion,
aminomethylieren.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel XII mit den Verbindungen der Formel XI kann wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel IV beschrieben erfolgen.
Auch die Verbindungen der Formel VII (d.h. inklusive die Verbindungen
der Formel VIII) sind neu. Sie können analog den Verbindungen der Formel V durch Aminomethylierung der Verbindungen
der Formel XIV, worin R''f und Rp obige Bedeutung besitzen,
erhalten werden. Die dazu als Ausgangsmaterial verwendeten
Verbindungen der Formel XIV können ausgehend von der
Verbindungen der Formel XII durch Umsetzung mit Epihalohydrinen (analog der Herstellung der Verbindungen der Formel Ha
und lib) und Behandlung der so erhaltenen Reaktionsprodukte mit den entsprechenden Aminen (analog Variante a) des erfindungsgemässen
Verfahrens) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IX sind ebenfalls neu. Sie können
z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel XV,
.worin Rl obige Bedeutung besitzt und R7 Wasserstoff oder die
Benzylgruppe bedeutet, debenzyliert und die so erhaltenen Verbindungen der'Formel XVI, worin Rl obige Bedeutung besitzt, mit
den entsprechenden Ketonen bzw. dem entspreohenden Aldehyd umsetzt
. Die so erhaltenen Imine der Formel IX werden nach Abdestillatioin
des überschüssigen Aldehydes bzw. der überschüssigen Ketone direkt, ohne weitere Reinigung, weiterverarbeitet.
•Die Abspaltung der Benzylgruppe(n) erfolgt z.B. analog dem
Verfahren b). Die Verbindungen der Formel XV können ausgehend
von Verbindungen der Formel X wie unter Verfahren a) zur' Herstellung
der Verbindungen der Formel Ia beschrieben hergestellt werden* .
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Die Verbindungen der Formel X sind neu. Sie können z.B.
durch Anlnoaethylierung der Verbindungen der Formel XVIX,
worin 1ΪΛ obige Bedeutung besitzt, und darauffolgende
Hydrierung der so erhaltenen Mannich-Basen der Formel XVIII, worin R, R1 und Rl obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Amlnonethyllerung kann unter den Bedingungen einer
Mann!ch-Reaktion erfolgen. Pie Hydrierung der Verbindungen der Formel XVIII kenn z.B. wie unter Verfahren b) zur
Herstellung der Verbindungen d@r Formel Ia beschrieben
durchgeführt werden.
Dl· Verbindungen der Ferro! UJ erhält man z.B. durch hydrogenolytisohs Debenzyliozmg der Verbindungen der Formel XVII.
Di· Verbindungen der Form·! XVII sind mit Ausnahme von 4-Beniyloxy-2-methylindol neu. -
4-Benzyloxy-3*hydroxymethylindol kann durch Reduktion von k%
Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid, Natri·
undihydro-bls(2«methoxyäthoxy)aluminat usw. in einem unter den
Reaktlonsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie
Dioxan, Benzol usw. hergestellt werden.
Zu 4«Benzyloxy-2-methoxymethyli!ndol kann man z.B. gelangen, in·
den man 4«B«iityloxy-2*hydroxyio9thyTindol mit Diazomethan in
Gegenwart von Bortri fluori d In einem unter den h@rrs«itenden
Bedingungen inerten organischen 1^3%iiigeijittel0 z»B. in einen
cyclischen oder offenkettigen A@th^? wie Diäthylather v«fathert.
Durch Veresterung von 4-Benzyloxfi£ia®l-2«e«f>ten8äure nach bekannten Verfahren erhält man die entsprechenden Ester.
203 8 A IA
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten
Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Indolderivate der Formel I und ihre pharrnakologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. Salze zeichnen sich durch
interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können
daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof
eine Hemmung der positiv-inotrapen Adrenalinwirkung, wobei
diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,005 bis 0,6 mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze)
führen sie ab einer Dosis von 0,004 mg/kg Körpergewicht zu
einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [l-(3,4--Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanolj
bedingten Blutdrucksenkung, jedoch erst in höheren Dosen auch zu einer Hemmung der durch Isoproterenol
[l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol3 bedingten
Herzfrequenzsteigerung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die vaskulären, adrenergisehen
ß-Rezeptoren. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach
der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende
Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,004 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls
in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5
bis 50 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen
Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
109806/2102 '
; ORIGINAL INSPECTED
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher
erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden
und sind unkorrigiert.
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OH
0-CH2-CH-CH2-NHR1
.Ia
Ib
OH-
-If®
CH- .
COOAlIc
Ic
109808/2102
100-3118
OH
0-CH2-CH-CH2-NHRj/1
•R4
Id
OH
CH2-CH-PHg-NHRj11
-CH,
■ΜΕ
OH
-CH2- CH- CH2- NH-
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R5
If
OH
-CH2-GH-CH2-NHR1
CH,
CH2OH
Ha
lib III
OH R1
0-CH2-CH-CH2-N-
IV
109808/2102
"i
CH0-CH- CH0- N-
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CH2NRR'
■r:
OH
ί H
-CH2NRR1
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OH
-CH2-CH-CH2-NHR^''
VII
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9 8 0 8/2102
OH -CH-CH^-N=OC
CH3
IX
JCL
CH-CHp-N
OH
■3C-II
10S808/210g
100-5118
-J. . äT
XIII:
-CH0-CH-CH0-NH
d.
ei -
f ·»■"
ei O 5
- 19 - 2 Q 3 8 4 8 2 100-3118
Beispiel 1: 2, 3-Dimethyl-4-(2-hydroxy-^-lsopropylanilnoprgpoxy)indol
Eine Lösung von 2,01 g Natriumhydroxid in 35 ml V/asser wird
unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung
von 8,1 g 2,3-Dimethyl-4-hydroxyindol "in 35 ml Dioxan und anschliessend mit 9/3 g Epichlorhydrln verdünnt mit 25 ml Dioxan/Wasser
1:1 versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid
und dampft die vereinigten über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem
Druck ein. Der so erhaltene Ölige Rückstand von 2,3-Dimethyl-4-(2,3-epoxypropoxy)indol
wird ohne Charakterisierung mit 30 ml Isopropylamin in 70 ml abs» Dioxan 15 Stunden zum Sieden
erhitzt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen
Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion
mit 5 N Natriumhydroxidlösung. Hierauf extrahiert man
4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über
Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem
Druck ein. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert als Maleinat aus Aethanol/Essigester vom Smp.
151 - 153°.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2,3-Dimethy1-4-hydroxyindol erhält man wie folgt:
4-Benzyloxy-2-methylgramin wird mit Methyljodid quaternisiert
(Smp. 203 - 205°) und anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan bei 90° zum 2,3-Dimethyl-4-benzyloxyindol reduziert
(Prismen aus Essigester vom Smp. 125 -,127°). Durch
Entbenzylierung von 2,3-DimethyI~4-benzyloxyindol mit Wasser--
109808/2102 '
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S ( Zi
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erhält »art analog Beispiel i fa»· ..2"HBiSeP Verwendung von 3-.
Pentylamln anstatt Xsöpropylamln die In. Titel'genannte Ver·*
bindung als zähes- OeI, deren'Hydrogenmaleinat aus Aethanol/:
Aether In "Würfeln vom 'Smp· I.53 teis 155# kristallleiert«- ■■
&er\als<Ausgangsmaterial.benutzte 4-Hydroxy*3"ffiethyliMol<
> S-oarbons&ureSthylester wird-wie folgt hergestellt! * .■
Veresterung von 4|»BensyloxyindQl*2<->earboR3äu7?r>
«lift liefert» don entsprechenden AethyÜester (Smp· l<Su Pt
^'^Benr.jrloxylnclol-S-cQrbonoiiuie^t-hyloster wild ml'1: ΓοΓΚΛΑίΜ
Dimßthylaroln and Eiooseic in üthinollsehcr LI5, δ ig f.r» 4»Bgiii yZ
oxy-3"AiBHith/lamlnometliylindol-2-eorbonoJu** <*fchy loc«/τ CSnp»
xl? W if 117«, atuo BonzoO/PotrolSther, Hydroehlor.' ei 61^p. syr
bis £o/°#ffus /iPtnrnol) überfuhrt. vrt entonOur^'tir >τ/ί nc ^ .'λ«
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rentd 20 Stunden ana Sieden, p^.
tem Druck das Lustnigsnilttel, feireiM- dte» lteksfeM'mehr
fach mit Petroläther'imd schotte It s
Wasser und Esslgester, BIe
fat getrockneten Essigester»Phasen wes?;öea: eingedampfte . ■ ' .
fat getrockneten Essigester»Phasen wes?;öea: eingedampfte . ■ ' .
auf genommen Έ&ά easfa lasats ¥©a X g fmliaöS-öwlcaMifsa-tor
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amin, so^ erhält" man ^.O-Dibenzylaminor.S-hyclroxypiOpQxy)-.2,3-dimethylindoi
als-zähes, OeI. * :
5 g dieses Rohproduktes■werden ohne Weitere Reinigung naeh
■Zusatz vor 5 g .Palladiumkatalysatpr (5 $ Palladium saif KgIi-'Ie)
In 75 ml Methanol, ssif Wasserstoff bis.-zur Beendigung
der-Wasserstoffaufnahme geschüttelt.. Man filtriert iroa· Katalysator und -veröatspft ds,s Lösungsmittel unter -^arsiindef--
tem Brück. Das verbleie ν c- j^o'v- , f^-fi-t^jQ~Z~Ly «7=
■pröpoxy)-2J>-di<r*jl'i ~\ : 3? ^Jic. ι ^5 ^v ul \c&'ct l. ^l^
■ nomtnen- und .2^ SUnds.i ^untst „ ^ iha r-;*3" , ~nu
'Anschiiesssnd vor V-' '- . - » Is - 3ώ;ί üu ^i ' <
^u Trockne-, löst de" Γ Ι* ν τ·" ei ir, L "~* ^* >
schüttelt .nach Zis^t2 τ * ~* ^c,' . it ' p- c
auf A υ,;ίι 'μ ■»--;■» u]i r, t3<
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digung öep !fasst >
'* * - *' Λ a^. ' -."-,"^.Ie, "" " ^- 2 * -r .
"ΐιίι, dampft "Tint»-j ^ ■ λ c7j B^t ^.l \^ _ " 1- ^1
-leitet -wie-in j*«.1**]! ^xLx± r ">
l " Γ j .-C.
' verbindung auf·
Analog des In Beispiel 5 beschriebenen Verfahren μϊγίΙ© auch
ausgehend von"'4«Hydi
ester" (Sim, ■ 160 Ms
propoxy2~3-raethylindol-ii«ear-bons.äur!3l!th3rles'1;er (Srap« 153 ^is
ISS0) hergestellt»■ ■'.·'■ ■ ■■ '
10980S/2102 · °™sinal inspected
. 24 2038A82* 100-3118
Beispiel 1Λ 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaniinoprOpöxy) -2-hydroxy-;
methyl-5-hiethylindol-
55* 5 g 4-(2~Hydroxy-3-isopropylaminoppopoxy) -2-hydroxymethylindol
werden mit 38 g Benzylbromid und 22,3 S Triäthylamin'.
in 1,3 It Tetrahydrofuran während 8 Stunden zum Sieden erhitzt,
Man verdampft zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und 1 N Weinsäurelösung aus. Die vereinigten
Weinsäuren Phasen werden unter Eiskühlung mit 10 %-iger
Sodalösung auf pH 8 - 9 gestellt und 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der Methylenchloridphasen
über Magnesiumsulfat werden diese unter vermindertem
Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird ans-chliessend
mit Aethanol kristallisiert und ergibt das 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol,
Smp. 133 136°.
Zu einer Lösung von 27 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy')-2-hydroxymethylindol
in 600 ml Methanol und nach Zusatz von 13*2 g Eisessig tropft man bei + 2° erst
11*9 g 33 $ige äthanolische Dirnethylaminlösung und ansehliessend
7*35 g 36 $ige wässerige Formaldehydlösung ein
und lässt 1β Stunden bei Raumtemperatur stehen. Unter vermindertem
Druck wird nun zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung ausgeschüttelt.
Die vereinigten Weinsäureextrakte werden unter Eiskühlung mit 5 N Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und
mit Methylenchlorid extrahiert« Duroh Kristallisation des Eindampfrückstandes der Methylenchloridextrakte mit Aethanol/
Petroläther erhält man das 3-Dinjethylaminomethyl-4-(3~^enzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)
-S-hydroxytnethyllnclol in
.Kristallen vom Smp, 139 - l4o°.
1.09808/2102
- 25 - 2031482 ιοο-3χιβ
XO g 3-DiBvsthylajcinoroethyl-4-(3-benzylisopropylÄmino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxyraethylindol werden in 35O ml Methanol in Gegenwart von 10 g eines Palladiumkatalysators (5 $
Pd auf Kohle) mit Wasserstoff, bis zur Beendigung der Wasserstoff auf nähme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator«
wäscht gut mit heissem Methanol nach und engt bis zur beginnenden Kristallisation der Titelverbindung ein. Smp. 150
bis X52·, in Nadeln. .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-HydroxymethyX-*-(2-. &ydro3*r-3-leopropylaminopropoxy)indol (Smp» 145 bis 1*8·)
kann z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben,ausgehend von 4-Hydroxy-2-hydroxymethyllndol durch Umsetzung mit Epichlorhydrin und anschllessender Umsetzung des Reaktionsproduktes
mit Isopropylamln hergestellt werden.
^-Hydroxy-S-hydroxymethyllndol CSmp. 112 bis 11*·, aus Benzol/
Essigester) «rhüt man durch Sntbenzyllerung von &-Benzyloxy«
2-hydroxy»ethylindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5 % ·
PalladlumkÄtftlysatore auf Aluminiumoxid. *-BenzyXox3r-2·
hydroxymethylindol (Smp. 109 bis 111°, aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-BenzyXoxyindol-2-oarbonsäure mit
Lithiuraaluminiumhydrid in siedendem Dioxan.
Analog BtllpltX 7 erhält »an durch Aainoraethylierune aus *·
(3«B«nzylc3rolopropylainino-.2-hydroxypropoxy)indol-2-'eitrbon-•Mureäthylester (Snp. 125 bin 127·« aus Benzol) *-(3«Benzyl·
oyolopropylawino-S-hydroxypropoxyJ^-dimethylamlnomiithylindola-oarbonsÄurelthyleaterider onromatographlsoh (Kieselgel mit
MethyXenchlorid und 2 % Methanol) isoliert und ohne weiter·
Reinigung in 70 ml Aethanol aufgenommen und in Otgenwarf von
101101/210}
BAD
- 26 - 100-5H8 ,
2 g eines Palladiumkatalysators (5 % Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme geschüttelt wird. Man filtriert vom Katalysator» säuert mit überschüssiger 2N äthanolischer Salzsäure an Und engt unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation ein. Das
Hydrochloric! der Titel verbindung kristallisiert in feinen
Nadeln vom Smp. 228 bis 2310.
4-(3-Benzyloyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbQnsäureäthylester (Smp. 125 bis 127°, aus Benzol) erhält man
nach Beispiel 3» indem man anstatt des 4-Hydroxy-3-methylindol-2*carbonsäureäthylester3 den 4-Hydroxyindol-2-e&rhonsäureäthylester und anstatt 3-Pentylamin Benzylcyclopropylarain verwindet·
4-Hydroxylndol-2-carbonsäureäthylester (Smp. I59 bis 160°)
gewinnt man durch katalytisch* Entbenzylierung mit Palladium/ Wasserstoff von 4-Benzyloxyindol-2-carbon8äureäthyl@ster.
Beispiel 9» 4-(2-Hydroxy-3-lsopropylaroiaopropox2lr3"' me^fty?-7 flndol-2-carbonsäuremethylegter
14,9 g 4-(3-Benzyllsopropylamlno-2-hydroxypropoxy)lndol-2-carbonsäureäthylester werden in Methanol gelöst« mit überschüssiger 2N methanolischer Salzsäure versetzt und eingedampft· Da» erhaltene Hydrochlorld wird mit 2 g Parafornaidehyd, 3 g Dioethylarainhydrochlorid und 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure in 25 al Isopropanol wBhrend 4 Stunden
unter Rühren zum Sieden erhitzt*. Man dampft anschliessend
unter vermindertem Druck zur Prockne ein. und kristftllieiert
den Eindampfrücketand au· Aethanol um. 4«(3-BenxylisopFopyl-•mlno*2-hydroxypropoxy)-3-dimethylamlno-methylindol-2-oarbon-
»äureätttyleeter-hydrochlorid schmilzt von I68 bla 172° unter
Aufsohäumen.
IAD OR1Ö5NÄL
. 27 - 2038482 100-3Uo
Aus 8 g dieser Mannich-Base wird in der üblichen Weise die
B*·· in Freiheit gesetzt, in 200 ml Methanol aufgenommen
und in Gegenwart von 5 g Palladiumkatalysator (5 % Pd auf
Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoff-* aufnahme geschüttelt· Man filtriert vom Katalysator, verdampf t unter vermindertem Druck das Lösungsmittel und kristallisiert die rohe Titelverbindung aus Aether. (Smp,. 122
bis 124», Nadeln aus Aether).
4-(3-BenzyllsopropyAamino-2-hydroxypropoxy)lndol-2-earbonsäureäthyleeter (Smp. 103 bis IO50) erhält man wie in BeI-spiel/6 für die Herstellung von 4-(3-Benzylcyelopropylaraino-2_-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthyles.ter erwähnt, wobei anstatt Benzylcyclopropylamin Benzylisopropylamin verwendet wird.
Beispiel IQt ^-fa-tert.Butylamino-2-hydroxyprppoxy)-3-
«ethjllndol-2-carbonsäureäthy!ester
Zu einer Lösung von 10,8 g 4-(3-tert.Butylamlno-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester in 500 ml Aethanol gibt
man unter Rühren und Eiskühlung erst 5,7 g Eisessig, dann 8,8 g 33 £lg* äthanolische Dimethylaminlösung und schliesslich
4,0 g 36 £lge wässerige Formaldehydlösung· Man lässt während
4 Tagen bei Raumtemperatur reagieren, engt dann unter vermindertem Druck ein und isoliert in der üblichen Weise durch
Extraktion zwischen Aether/lM Weinsäure die basischen. Bestand·
teile. Durch Chromatographie an 50 Teilen wassergesättlgteii
Klee*Igel mit Methylenchlorid und 0.5 % Methanol erhält man
4-(3-tert .Butylamino^-hydroxypropoxy) -3-dimethylanilnofBethylindol-2-c&rbonsäureXthylester (Snip. 139 bis l40e, aus» Essigester)·
3,0 g der obigen Verbindung werden in I50 nil Aethanol auf ge-
nommen und in Gegenwart von 5 g eines Palladiumkatalysators
(5 % Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator,
verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung als Hydrogenmaleinat aus
Aethanol/Essigester; Smp. 96 bis 100*.
4-{3-tert.Butylairiino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
(N-Cyclohexylsulfat schmilzt bei I69 bis 171°) erhält man wie in Beispiel 8 für die Herstellung von ^-(3-Benzylcyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäure
äthylester erwähnt, wobei anstatt Benzylcyclopropylamin
tert.Butylamin verwendet wird.
methylindQl-g-carbonsaureathylester
Analog Beispiel 10 erhält man durch Hydrierung von
2-carbonsäureäthylester (dessen Bishydrogenmaleinat in Nadeldrusen
vom Smp. 148° aus Aethanol kristallisiert) die im Titel
genannte Verbindung, deren Hydrochlorid in Nadeln vom Smp« 228 bis 23I0 kristallisiert.
Zu dem als Ausgangsmaterial verwendeten Ester gelangt man, indem
man 4-Hydro3cylndol-2«carbonsäureäthylester wie in Beispiel
1 bzw. 2 mit Epiohlorhydrin umsetzt, das Reaktionsprodukt
mit Cyclopropylarain umsetzt und den so erhaltenen 4-(3-CyclopropylÄ!siino«2»hydroxypropoxy)
Indol ^• ester (Smp« IA5 bis l47e) amlnomethyllert
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 12t 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-;5-methylindol-*2-carbonsäure
^#6 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäuremethylester
v/erden mit 4,55 S krist. Bariumhydroxid
in 60 ml Methanol und 185 ml Wasser unter Rühren 2' Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend versetzt man
mit IA,2 ml 2N Schwefelsäure, filtriert durch Talk klar
und wäscht gut mit siedendem Wasser nach. Die Titelverbindung kristallisiert beim Einengen des Filtrates in weissen
Kristallen vom Smp. 271 bis 273° (Zersetzung).
Beispiel 13s 4-(2-Hydroxy-3~isopropylamlno'propoxy)-2-hydroxyme thy1-3-methy1i ndol
Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird auch
ausgehend vom ^-Hydroxy-2-hydro'xymethyl-3-methylindol die im
Titel genannte Verbindung vom Smp. HSO &is <4$<&0>
hergestellt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methyIindol
kann man z.B. wie folgt herstellen«
^-Benzyloxy-H-hydroxymethylindal wird mit Formaldehyd, Dimethylamin
und Eisessig in äthanolischer Lösung in 4»Benzyloxy-2-hydroxyroethylgramin
(Smp. 127 bis 1290, krist. aus Methanol) überführt und anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart
eine» Palladiumkat&lyeators (5 % Pd auf Kohle) zum 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol
reduziert. Smp. 135 bis 1360, aus EB8ig«ster.
4-Hydroxy-2-hydroxyinethyl-3-methylindol kann man auch erhalten« indem man ^-Benzyloxy-indol-a-carbonaäuröäthy.lostör
dom obigen Mannich-V©rfahren in 4->BensylQxy»3->dtinethylimino·-
methylindol-2-carbonsäureester (Hydrochlorid Smp. 205 bis
207°, krist. aus Aethanol) überführt, den erhaltenen Ester
mit MethylJodid zum Jodmethylat quarternisiert, dieses mit
Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol
(Smp. 129 bis I3I0 aus Methylenchlorid)
reduziert und anschliessend mit Wasserstoff in
Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5 % Pd auf Aluminiumoxid)
entbenzyliert.
Beispiel 14;
t
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylindpl
Zu einer siedenden Suspension von 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid
in 200 ml ab».Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innert 15 Minuten eine
Lösung von 32 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäuremethylester
in 250 ml abs. Tetrahydrofuran und rührt noch 2 Stunden nach. Anschliessend
kühlt man auf 40° ab und tropft 20 ml Wasser ein. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Tetrahydrofuran
ausgewaschen und die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand hiervon wird aus
Aethanol umkristallisiert und gibt die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 150 bis 152°.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy-3-isopropyl~
aminopropoxy)-3-raethylindol-2-carbonsäuremethy!ester wird
wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt.
Beispiel 15; 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethy1-3-methylindol
.
Verfährt man wie in Beispiel 14 beschrieben, verwendet man
Jedoch anstatt 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäuremethy!ester
4-(2-Hydroxy-3-isopropy laminopropoxy)-3-methylindol~2--carbonsäure, so erhält
man die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäes
Beispiel 14 hergestellten Produkt identisch ist*
Öle als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy-3-isopropy1-aminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäure
-erhält-'man z.B« wie in Beispiel 12 beschrieben.
10Ö808/21Ö2 · ^ OR1S|NAL 1NSPE0T£0
Claims (5)
100-3118-Patentansprüche:
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel
I, worin R- niederes Alkyls eine Cycloalkylgruppe mit
3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3=Phenylpropy!gruppe
bedeutet, R2 für den Methyl-,, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl»,
einen Alkoxycarbonyl- oder den Carboxylrest steht; dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Verbindungen der Formel Ha, worin R' für den Methyl-.,
Hydroxymethyl-, Methoxymethyl- oder einen Alkoxycarbonylrest steht* oder Verbindungen der Formel Hb1, worin Y
Halogen darstellt und R' obige Bedeutung besitzt, oder
ein Gemisch der Verbindungen der Formel Ha und Hb mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung be=
sitzt, zu Verbindungen der Formel Ib. D iirorin R. und R* obige
Bedeutung
oder
b) Verbindungen der Formel IV4, worin R1 und Rg obige Bedeu
tung besitzen,, zu Verbindungen der Formel Ia
oder
c) Verbindungen der Formel V, worin Rl obige Bedeutung besitzt,
R!^ falls R° den Methyl=, Hydroxymethyl- oder
Methoxymethylrest bedeutets für niederes Alkyl, eine Cyeloalkylgruppe
mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3»Phenylpropylgruppe
steht und- falls R« einen Alkoxycarbonylrest
darstellt, für die Methyl-, Aethyl=^ Propyl-j, Isopropyl»
oder Cyclopropylgruppe steht und R und R9 niederes Alkyl
bedeuten, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
öS
organischen Lösungsmittel zu ¥erbindungen der Formel.Ib,
worin Rj und R' obige Bedeutung-besitzen,
oder
d) Verbindungen der Formel VI,- worin R? die Methyl-,' Aethyl-,
Propyl-, Isopropyl- oder Cyclopropylgruppe -bedeutet., R-, für niederes Alkyl steht und R und R' obige Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines Katalysators und in einem niederen Alkanol AIkOH, worin Alk niederes Alkyl bedeutet., zu
Verbindungen der Formel Ic, worin R" und Alk obige Bedeutung besitzen, reduziert, ·
oder
e) Verbindungen der Formel VII, worin R, R1 und Rg obige Bedeutung
besitzen und Rl" die Isopropyl-, Cyclopropyl-,
tert.Butyl- oder tert.Penty!gruppe bedeutet, in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel Id, worin R]11 und Rg
obige Bedeutung besitzen, reduziert,
oder
f)· Verbindungen der Formel VIII, worin R'1r, R,, R und R' obige
Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators und in ' einem niederen Alkanol AIkOH, worin Alk obige Bedeutung besitzt,
zu Verbindungen der Formel Ie, worin R|n und Alk
obige Bedeutung besitzen» reduziert,
oder
g) Imine der Formel IX, worin Rg.-obige Bedeutung besitzt und
entweder Rj, und R j« niederes Alkyl mit 1 bis 3 KohJLen»
'109-006/21-02
Stoffatomen bedeuten ©der Rtl und R_ zusammen für den
4- 5 . ■
Trimethylenrest stehen oder % Masserstoff und R_ den
Phen&thylrest bedeutet, zu Verbindungen der Formel If,
worin R«, Rj, und R_ obige Bedeutung besitzen,, redugiert»
und gewUnschtenfalls ¥on den so erhaltenen Indolverbindungen
nrischliessend eine allfällige Alkoxycarbony!gruppe in 2-Stellung
des Indolgertistes zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert und/oder allfällige Verbindungen der Formel. Ig1, worin
R. obige Bedeutung besitzt und R, Wasserstoff oder niederes
Alkyl bedeutet, zu Verbindungen der Formel Ih, worin R, obige Bedeutung besitzt, reduziert«
Deutschland-West
100-3118
2. Verbindungen der. Formel I» worin R-, niederes Alkyl, eine
Cyclöalkylgruppe mit 3 oder % Kohlenstoffatomen oder die 3-
Phenylpropylgruppe bedeutet, R2 für den Methyl-, Hydroxymethyl-,
Methoxymethyl-j, einen .Alkoxycarbonyl- oder den Carboxylrest
steht» ■ ' '
3. 2J,3-Di!uet!iyl»il-(2-hydroxy-3-isopropylarainopropoxy)indol
4» 4-|[2-Hydroxy-3-C3-Pentylainino)propoxy3-3-raethylindol-2-carbonsäureäthylester
·
5. 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) ^-hydroxymethyl^--
methylindol ' ■'.'.;-.
6» :1l-(3»Cyclopropylami"no-2-hydroxypropoxy) -3-methylindol-2-carbonsäureätlif!ester
- : ' . '■ ■■
J* 4-(2-Hydroxy*3-ieopropylaminopropoxy)-3'°me^liyli-nöo3.™2- .
carbonsäuremethylester
8»" ■ 4-(3-tert .Butylamino-2-hydroxypropoxy) -3-methylindol-2-carbons-äureäthylester
"9. 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylinciol-2-carbonsäure
-
10-, Heilmittel«- dadurch gekennzeichnetj-dass.es teilweise
oder zur Gänze aus einer oder mehreren Verbindungen-der For»
mel I besteht,» ■ ■ . ■ . . . .
109808/21
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| BE754360A (fr) | 1971-02-03 |
| PL81365B1 (en) | 1975-08-30 |
| JPS5022555B1 (de) | 1975-07-31 |
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| US3696120A (en) | 1972-10-03 |
| FR2068461B1 (de) | 1974-01-11 |
| GB1318050A (en) | 1973-05-23 |
| FR2068461A1 (de) | 1971-08-27 |
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|---|---|---|---|
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