DE2148552A1

DE2148552A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE2148552A1
Application number: DE19712148552
Authority: DE
Inventors: Fritz Seemann; Franz Troxler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1970-09-30
Filing date: 1971-09-29
Publication date: 1972-04-06
Also published as: SE369523B; FR2108099A1; FR2108099B1; CH535762A; GB1356406A; BE773205A; NL7112937A; AU3403771A; US3758502A; ES395495A1

Description

Sandoz AG

Basel Case 100-3377

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R niederes Alkyl oder eine Alkinylgruppe, deren Dreifachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom von dem Stickstoff getrennt ist, bedeutet und ihrer Säureadditionssalze wie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zum Gegenstand.

Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, in denen der Rest R bis zu β Kohlenstoff atome enthält und verzweigt ist, insbesondere in α-Stellung zum Stickstoff, wie s."3. die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentyl-, l,l-Dimethylpropin-2-yl usw.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung be-'sitzt und R, für niederes Alkyl steht, mit komplexen Hydriden reduziert und anschliessend die Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert.

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Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel II mit einem komplexen Hydrid kann beispielsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen. oder cyclischen Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder bei Verwendung von Natriumborhydrid in einem niederen Alkohol vii e Methanol oder Aethanol erfolgen — und dauert 1/2 bis einige Stunden. Als komplexe Hydride eignen sich beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat oder Lithiumaluminiumhydrid. Das Reaktionsgemisch kann nach bekannten Methoden aufgearbeitet werden, beispielsweise indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol usw. versetzt, den entstandenen Niederschlag abfiltriert, die organische Phase abtrennt, zur Trockne eindampft und den Rückstand zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester, Aether oder Chloroform ausschüttelt. Beim Eindampfen der organischen Phase verbleiben die Verbindungen der Formel I als Rückstand und können in üblicher Weise, z.B. durch Umkristallisation, gereinigt werden.

Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin R, obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Dioxan, Benzol oder Toluol bei einer Temperatur von 20 bis 150°, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, kondensiert.

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Die Verbindungen der Formel III können z.B. durch hydrogenoly-.tische Debenzylierung aus Verbindungen der Formel V, worin R₁ obige Bedeutung besitzt, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid mit dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden.

Sowohl 4~Benzyloxyindol-2-essigsäure als ihr Säurechlorid sind in der Literatur beschrieben. Beide Verbindungen werden als nicht charakterisiertes Zwischenprodukt ausgehend von ^-Benzyloxyindol-S-acetonitril erhalten.

Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten oder analog zu den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

.Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung und fahren am narkotisierten Ganztier 'Katze) zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1- '3,4-Dihydroxyphenyl)-2-5 sopropylaminoäthanol] bedingter. Tachycardie und Blutdrucksenkuno·.

BAD ORIGINAL 209815/178/»

Die neuen Substanzen besitzen demnach eine

Blockerwirkung auf die adrenergischen /3-Rezeptoren und können zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina Pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulär hypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhythraischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Admini-■ fe stration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von etwa 0.004 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis J> Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. FUr gr.össere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 200 mg. So können für orale Applikationen die Teildosen etwa 3 bis 100 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten.

In dem nachfolgenden 3eispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Gelsiusgraden und sind unkorrigiert.

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OH
I
0-CH -CH-CH -NHR

CH₂-CH₂OH

OH I

0-CH^-CH-CH₀-NHR

CH₂-COOR₁

II

CH₂-COOR₁

III

NH₂-R

IV

L-CH₀-COOR₁

2 J

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Beispiel: 2-Hydroxyäthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol

Zu einer Lösung von 15*2 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-essigsäuremethylester in 280 ml Aethanol gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 8 Stunden portionenweise 27,2 g Natriumborhydrid und rührt weitere 16 Stunden. Man filtriert, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, und schüttelt zwischen Essigester und Wasser aus. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und die erhaltene rohe Titelverbindung aus Aether kristallisiert und anschliessend aus Essigester umkristallisiert; Prismen vom Smp. 96 bis 98⁰.

Der als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-essigsäuremethylester kann wie folgt hergestellt werden:

17*4 g ^-Hydroxyindol^-essigsäuremethylester, 94,5 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin v/erden 7 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Verbleibende Rückstand wird in 52,3 g N-Benzylisopropylarnin und 100 ml Dioxan aufgenommen und während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und IN Salzsäure aus. Die salzsauren Phasen werden unter EiskübJung bei 0 bis 5° mit 10 Joiger Sodalösung alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Hethylcnchlorid-Phasen wird mit Essige.^ter kristallisiert. Man erhält den 4-(3~ Benzylisopropylarnino-2-hydroxypropoxy)indol-2-essigsäuremethylester in Kristallen vom Smp. 135 bis 136°.

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10,7 ß der obigen Benzyl-Verbindung v/erden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 10 g Palladiumkatalysator (5 % Pd auf Kohle) pit V/asserstoff bis zur Beendigung der V/asserstoffaufnahme gschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Essigester. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 106 bis 108°.

4~Hydroxyindol-2-essi£säureraethylester (OeI) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxyindol-2- essigsäurernethylester (Smp. 89 bis 90°, aus Benzol) und letztere Verbindung durch alkalische Hydrolyse von 4-Benzyloxyindol-2-acetonitril zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsaure, die direkt, in ätherischer Lösung mit einer ebenfalls ätherischen Lösung von Diazomethan zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurer.e thy !ester verestert wird.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man sudem u.a.

-4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxyäthylindo1 -4-(3-sec.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxyäthylindol -2-Hydroxyäthy1-4-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)indol -2-Hydroxyäthyl-4-[2-hydroxy-3-(3-pentylaminopropoxy)]indol - 2-Hydr oxyäthyl-r4- (2-hydr oxy-3- tert. pentylaminopropoxy) indol

-2-Hydroxyäthyl-4-[2-hydroxy-3-(1,l-dimethyl-2-propinylamino) ·

propoxy]indol

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Claims

i2U8552 Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

1, worin R niederes Alkyl oder eine Alkinylgruppe, deren Dreifachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom von dem Stickstoff getrennt ist, bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt und R, für niederes Alkyl steht, mit komplexen Hydriden reduziert und anschliessend die Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man K-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-essigsäurealkylester reduziert.

J>. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als komplexes Hydrid Natriumborhydrid oder Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminat verwendet.

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Patentansprüche:

4. Verbindungen der Formel I, worin R niederes Alkyl oder eine Alkinylgruppe, deren Dreifachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom von dem Stickstoff getrennt ist, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.

5. 2-Hydroxyäthyl-4-(2-hydroxy-J-isopropylaminopropoxy)indol.

3700/SM/LM S A N D 0 Z AG.

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