Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin A niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder den 3-Phenylpropylrest bedeutet, und ihrer Säueradditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, insbesondere diejenigen, die am a-Kohlenstoffatom verzweigt sind, wie z.B. die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, 3-Pentyl-, tert. Pentylgruppe usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2-methoxymethylindol der Formel IIa oder Verbindungen der Formel IIb, worin X Halogen bedeutet, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel II bezeichnet, mit Aminen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalze isoliert.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Im folgenden wird die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutert:
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. In den Verbindungen der Formel lib steht X vorzugsweise für Chlor oder Brom.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. 1N Weinsäure, 1N Salzsäure usw., und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester ausschüttert, die saure wässerige Phase neutralisiert, z.B. mit wässeriger Natriumkarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid aufnimmt und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man 4-Hydroxy-2 -methoxymethylindol mit Epihalohydrinen, vorzugsweise mit Epichlor- bzw. Epibromhydrin, umsetzt. Zweckmässig setzt man 4-Hydroxy-2-methoxymethylindol als Ammonium- bzw. Alkalimetallsalz, z.B. als Natriumsalz, oder auch in Gegenwart einer Base wie Piperidin mit den Epihalohydrinen um.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, die jedoch bei Verwendung in Verfahren a) das gleiche Endprodukt liefern. Auf eine Auftrennung des Gemisches kann daher verzichtet werden, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchgeführt werden kann.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten 4-Hydroxy-2-methoxymethylindols kann man 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Diazomethan in Gegenwart von Bortrifluorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther, veräthern und das so erhaltene 4-Benzyloxy-2-methoxymethylindol anschliessend, durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators debenzyliert.
Zu 4-Benzoyloxy-2-hydroxymethylindol kann man z.B. gelangen, indem man 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mittels komplexer Hydride der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis(2-methoxy äthoxy)aluminat usw., in einem unter den Reaktionsbe Bedingungen inerten Lösungsmittel reduziert.
Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel wird bei der Reduktion mit obigen komplexen Hydriden ein cyclischer oder offenkettiger Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet; die Reduktion wird vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Indolderivate der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, und führen am narkotisierten Ganztier (Katze) zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1 -(3,4-Dihydrophenyl)-2-isopropylaminoätha- nol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ,8-Rezeptoren und können daher zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina Pectoris verwendet werden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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EX,2NR III
Beispiel I 4-(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)-2-rnethoxy- methylindol
Eine Lösung von 1,92 g Natriumhydroxid in 35 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung von 8,3 g 4-Hydroxy-2-methoxymethylindol in 35 ml Dioxan und anschliessend mit 8,9 g Epichlorhydrin versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, etrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
10,6 g des öligen Rückstandes werden mit 25 ml Isopropylamin in 75 ml Dioxan während 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natriumhydroxidlösung. Hierauf extrahiert man 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester in Nadeln vom Smp. 114 - 1160.
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): dunkelviolett
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): violett
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Hydroxy-2 -methoxymethylindol (ölig) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxy-2-methoxymethylindol (Smp. 84860, aus Äther) mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxid. 4-Benzyloxy -2-methoxymethylindol wird dargestellt durch Verätherung von 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 1091110, als Benzol) mit Diazomethan in Gegenwart von Bortrifluoridätherat in ätherischer Lösung. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol erhält man durch Reduktion von 4 -Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Dioxan.
Beispiel 2 4-(2-Hvdroxy-3-isopropvlanZinopropoxy)-2-methexY- methylindol
Man verfährt wie unter Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin.
Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Smp. 114-1160 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 3 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxv)-2-methoxy- -methylindol
Man verfährt wie unter Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin.
Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Smp. 114-1160 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 4
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methoxY- -methylirrdol
20 g 4-Hydroxy-2-methoxymethylindol, 150 ml Epichlorhydrin und 3 Tropfen Piperidin werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben mit Isopropylamin umgesetzt. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 114-1160 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 5 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methoxy- -methylindol
Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin.
Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Smp. 114-1160 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 6 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methoxy- methylindol
Zu einer Lösung von 1,77 g 4-Hydroxy-2-methoxymethylindol und 0,4 g Natriumhydroxid in 150 ml Methanol gibt man 4,8 g 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2- -propanol und erhitzt während 20 Stunden zum Sieden.
Man verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel, verreibt den Rückstand mehrfach mit Petroläther und schüttelt schliesslich aus zwischen Wasser und Essigester. Die vereinigten und über Magnesiumsulfat getrockneten Essigester-Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft.
Das verbleibende amorphe 4-[3-(N-Benzylisopropyl- amino) -2-hydroxypropoxyj-2-methoxymethylindol wird in 100 ml Methanol aufgenommen und nach Zusatz von 1 g Palladiumkatalysator (5% Palladium auf Aluminiumoxid) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt.
Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und isoliert wie in Beispiel 1 die im Titel genannte Verbindung durch Ausschütteln zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung, alkalisch Stellen der vereinigten weinsauren Phasen und Eindampfen der getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck. Smp. 114-1160 nach Kristallisation aus Essigester.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(N-Benzyliso- propylamino)-3-chlor-2-propanol kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
Man erhitzt ein Gemisch von 18,4 g Epichlorhydrin und 29,8 g N-Benzylisopropylamin in 100 ml Benzol 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden, verdampft hierauf das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Hochvakuum: man erhält 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor- -2-propanol vom Sdp. 110 - 1150/0,2 mm Hg.
Beispiel 7
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methoxy- -methylindol
Verwendet man nach Beispiel 1 anstatt Isopropylamin Dibenzylamin, so erhält man 4-(3-Dibenzylamino-2-hy droxypropoxy)-2-methoxymethylindol als Harz.
10 g dieses Rohproduktes werden ohne weitere Reinigung nach Zusatz von 3 g Palladiumkatalysator (5% Palladium auf Kohle) in 100 ml Methanol mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt.
Man filtriert vom Katalysator und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das verbleibende amorphe 4-(3 -Amino-2-hydroxypropoxy)-2-methoxyme- thylindol wird nun in 50 ml Aceton aufgenommen und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Unter vermindertem Druck wird anschliessend bei Raumtemperatur zur Trockne verdampft, der Rückstand in 100 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 5 g Palladiumkatalysator (5% Palladium auf Aluminiumoxid) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und isoliert schliesslich wie in Benspiel 1 beschrieben die im Titel genannte Verbindung. Smp. 1141160 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 8 4-[2-Hyd'oxy-3-(3-pentylarnino)prnpoxyj-2-methoxy- methylindol
Eine Lösung von 1,92 g Natriumhydroxid in 35 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung von 8,3 g 4-Hydroxy-2-methoxymethylindol in 35 ml Dioxan und anschliessend mit 8,9 g Epichlorhydrin versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
10 g des öligen Rückstandes werden mit 11,2 g 3-Pentylamin in 60 ml Dioxan während 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5N Natriumhydroxidlösung. Hierauf extrahiert man 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Man erhält die im Titel genannte Verbindung als öl, deren Oxalat aus Äthanol/Essigester in Drusen vom Smp. 152 bis 1540 kristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-hydroxy-2 -methoxymethyl-indol (ölig) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxy-2-methoxymethylindol (Smp. 84 bis 860, aus Äther) mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxid. 4-Benzyloxy-2-methoxymethylindol wird dargestellt durch Ver ätherung von 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Smp, 109 bis 1110, aus Benzol) mit Diazomethan in Gegenwart von Bortrifluoridäther in ätherischer Lösung. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol erhält man durch Reduktion von 4Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Dioxan.
Beispiel 9
4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxyJ-2-methoxy- methylindol
Man verfährt wie unter Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber anstatt 3-Pentylamin Cyclopropylamin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung in Würfeln vom Smp. 95 bis 970 aus Äther/Petroläther.
Beispiel 10 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methoxy- methylindol
Man verfährt wie unter Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber anstatt 3-Pentylamin tert.Butylamin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung in Kristallen vom Smp. 106 bis 1070 aus Essigester.