Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin Rl niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 6 fiKoh- lenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe oder eine Alkyl nylgruppe, deren Dreffachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom getrennt ist, bedeutet und R für eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin der Rest R1 verzweigt ist, insbesondere in x-Stellung zum Stickstoffatom. Besonders bevorzugte Bedeutungen von R1 sind z.B. die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin R. obige Bedeutung besitzt und X Fluor, Chlor. Brom oder Jod darstellt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IFb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel II bezeichnet, mit Verbindungen der Formel III, worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Aminen der Formel III kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des IReaktions- gemisches am Rückfluss.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II (IIa und II+b) sind neu und können z.B.
hergestellt werden. indem man Verbindungen der Formel TV. worin R2 obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen umsetzt.
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man so Gemisch der Verbindungen der Formel Ha und IIb. dessen Zusammensetzung von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Bei Verwen dung in dem erfindungsgemässen Verfahren liefem beide Verbindungstypen jedoch das gleiche Endprodukt, so dass auf eine Auftrennung des Gemisches - obwohl diese leicht. z.B. durch Chromatographie. durchgeführt werden kann - verzichtet und das Gemisch ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden kann.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Tv kann man z.B. 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid mit Aminen der Formel V, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzen und anschliessend die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspalten.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten oder analog zu den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen zeigen am spontan schlagen- den, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung. Am narkotisier- ten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol 11-(3,4-llihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen p-Re- zeptoren. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturanwaben in Celsiuseraden und sind unkorriziert.
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Beispiel 1
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2- -carbonsäurecyclopropylamid
43 g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäurecyclopropylarnid werden mit 190 ml Epichlorhydrin 2 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe 4-(2,3-Epoxypropoxy)- indol-2-carbonsäurecyclopropylamid wird in 150ml Di- oxan und 50 ml Isopropylamin aufgenommen und während 15 Stunden im Autoklaven auf 130 erhitzt. Man verdampft zur Trockne, schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1N Weinsäure aus und stellt die vereinigten weinsauren Extrakte unter Eiskühlung mit 2N Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man trocknet die Methylenchlorid-Phasen über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Die Titelverbindung wird aus Essigester/Äther kristallisiert. Smp. 145 bis 1470.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Hydroxyindol -2-c & bonsäurevyclopropylam!id erhält man wie folgt:
4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid wird mit Cy ciopropylamin in 4- Benzyloxyindol-2-carbonsäurecyclo- propylamid (Smp. 199 bis 2020) überführt und dieses in Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Palladiumkata- lysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zum s -Hydroxyindol-2-carbonsäurecyclopropylamid (Smp. 244 bis 2460) entbenzyliert.
Beispiel 2
4-(2-Hydroxy-3-isopropylarninoprnpoxy)indol-2- -carboe7säureanilid
Man verfährt analog Beispiel 1, indem man statt 4 -Hydroxyindol-2-carbonsäurecyclopropylamid das 4-Hy droxyindol-2-carbonsäureanilid (Smp. 203 bis 2050) verwendet. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methanol Äthanol in 'Prismen vom iSmp. 238 bis 2410.
Das Ausgangsmaterial erhält man ebenfalls analog Beispiel 1: a) 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureanilid, Smp. 199 bis 20110; b) 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureanilid, Smp. 203 bis 2050.