Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Propyl-, sec.Butyl-, tert. Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 3-Cyanopropyl-, oder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R2 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, im folgenden kurz als Verbindung der Formel II bezeichnet, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Man geht beispielsweise so vor, dass man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel I1I in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, bei einer Temperatur zwischen ca. 20 und 1200, umsetzt; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss. Die Reaktion dauert ca. 2 bis 24 Stunden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Vorzugsweise schüttelt man zur Aufarbeitung zwischen wässeriger Säure, wie z.B. obige Weinsäure, iN Salzsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschendvn Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester aus. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, nötigenfalls während etwa 15 Minuten bei Raum- bzw. schwach erhöhter Temperatur stehengelassen, alkalisch gestellt und mit einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmitel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden ge- trocknet, eingedampft, und die so erhaltenen rohen Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Kristallisation, gereinigt.
Durch Stehenlassen der obigen sauren, wässerigen Phasen werden allfällig entstandene Anteile an Schiff Base in 2-Stellung des Indolgerüstes gespalten.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II (IIa und IIb) sind neu und können zum Beispiel hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R5 obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, worin das Halogen für Fluor, Chlor, Brorn oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Gemäss einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart einer Base mit einem Überschuss Epihalohydrin, vorzugsweise Epichlorbzw. Epibromhydrin, versetzt und während längerer Zeit, z.B. 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, erwärmt, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung.
Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundärer Amine können aber z.B. auch tertiäre Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Gemäss einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel IV als Lösung bzw. Suspension ihres Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt werden, z.B. als Natriumsalz.
Die Lösung bzw. Suspension versetzt man bei Raumoder erhöhter Temperatur (z.B. 500) mit 1 bis 10 Äquivalenten Epihalohydrin und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 2 bis 24 Stunden, bei Raum- oder erhöhter Temperatur.
Die Verbindungen der Formel IV sind in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre.
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man so ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, dessen Zusammenstellung von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Bei Umsetzung mit Aminen der Formel III liefern beide Verbindungstypen jedoch das gleiche Endprodukt, weshalb auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden kann, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchführbar ist.
Die Verbindungen der Formel IV können durch Debenzylierung nach bekannten Verfahren, z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, aus Verbindungen der Formel V, worin R5 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Va, worin R2, für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, geht man z.B. so vor, dass man 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid in einem unter den Reaktionsbedingun- gen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in absoluter ätherischer Lösung, mit Verbindungen der Formel VI, worin R2' obige Bedeutung besitzt, umsetzt und anschliessenden 2-Acylindolen reduziert, beispielsweise mittels Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls zusätzlich mit Hilfe von Zinkstaub in Eisessig.
Zum 4-Benzyloxyindol-2-carbaldehyd kann man zum Beispiel gelangen, indem man 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure bzw. ihre Ester zum 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol reduziert, beispielsweise mit einem komplexen Aluminiumhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid und anschliessend das so erhaltene 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol oxydiert, z.B. mittels aktiviertem Mangandioxid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Äther.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,001 bis 0,6 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4 - Dihydroxyphenyl) -2- isopropylaminäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ,-Rezeptoren. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,002 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI3.1
R.,'-CH=N2 VI
Beispiel I
2-A cetyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
7 g 2-Acetyl-4-hydroxyindol, 45 ml Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden drei Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der verbleibende Rückstand in 50 ml Isopropylamin und 100 mI Dioxan aufgenommen und 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt anschliessend den Rückstand zwischen Essigester und 1N Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit 5N Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert.
Die Titelverbindung schmilzt bei 185 bis 1870.
Das als Ausgangsmaterial benützte 2-Acetyl-4-hydroxyindol wird wie folgt hergestellt: 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid wird in absoluter ätherischer Lösung mit Diazomethan zum 4-Benzyloxy-2-diazoacetylindol (Smp. 1870, Zersetzung, aus Äther) umgesetzt, diese wird in Chloroform mittels 57%iger Jodwasserstoffsäure zum 2-Acetyl-4-benzyloxyindol (Smp. 186 bis 1880, aus Essigester) reduziert und hieraus durch katalytische Entbenzylierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Aluminiumoxid) das 2-Acetyl-4-hydroxyindol (Smp. 208 bis 210 , Prismendrusen aus Methanol) erhalten.
Beispiel Verbindung der Formel I dung der Epihalo
R1 R1 R2 Smp. dung der hydrin
Rt R2 (halogen)
2 tert.Butyl Me 198-2000 208-2100 Chlor
3 Isopropyl H 147-1500 1850 Chlor
Zers.
Das in Beispiel 3 als Ausgangsmaterial benützte 4 -Hydroxy-indol-2-carbaldehyd (Smp. 1850 Zers., aus Essigester), wird z.B. wie folgt hergestellt:
4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 109 bis 1110, aus Benzol), dargestellt durch Reduktion von 4 -Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Dioxan, wird mittels Mangandioxid oxydiert und das so erhaltene 4-Benzyloxyindol-2-carbaldehyd (Smp. 181 bis 1830, aus Aceton/Essigester) mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxid entbenzyliert.