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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinen der Formel
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worin R1 1 und Rz gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. worin die Doppelbindung nicht von dem Kohlenstoffatom ausgehen kann, das an das Stick-
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stoffatomgruppe bedeutet, und ihren Salzen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel (I) und ihren Salzen gelangen, indem man Verbindungen der Formel
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Hydrazin umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen (I) in ihre Salze überführt bzw. aus ihren Salzen freisetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden :
Verbindungen der Formel (II) werden mit Hydrazin bei Temperaturen. die zwischen 200C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen. insbesondere zwischen 80 und 115 C, entweder in einem Überschuss von Hydrazin oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Die Anwesenheit eines Überschusses von Hydrazin hat den Vorteil, dass hiedurch gleichzeitig der bei der Reaktion freigesetzte Chlor- oder Bromwasserstoff gebunden wird. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (II) kann man gelangen, indem man 3, 6-Dichlorpyridazin oder 3, 6-Dibrompyridazin mit einem Amin der Formel RNH, (IH)
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bindungen der Formel (II) als freie Basen erhalten werden sollen, ist es notwendig, dem Reaktionsgemisch eine Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, zuzusetzen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (II) werden aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise isoliert und danach gegebenenfalls gereinigt.
3,6-Dichlorpyridazin, 3, 6-Dibrompyridazin und die Amine der Formel (III) sind bekannt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Pyridazine der Formel (I) zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus und können deshalb als Heilmittel verwendet werden.
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und anschliessend der Blutdruck an der candalen Arterie des Schwanzes indirekt mittels pneumatischem Puls- überträger gemessen wird. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eignen sich deshalb als blutdrucksenkende Mittel.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen überdies eine appetithemmende Wirkung. Dies geht beispielsweise aus Versuchen mit Ratten hervor, bei denen nach Verabreichung der aktiven Substanz die Wirkung nach der Methode der unbeschränkten Nahrungsaufnahme nach Randell et al. a. P. E. T., 129 [1960 J. S. l63) gemessen wurde. Die Verbindungen können deshalb ebenfalls als Anorexica verwendet werden.
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schen ungefähr 50 und 200 mg liegt. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise 2 bis 4 mal täglich in Form von
Einzeldosen, die jeweils ungefähr 3, 75 bis 200 mg bzw. 12, 5 bis 125 mg an aktiver Substanz enthalten oder in 5 Retardform.
Die Verbindungen der Formel (1) können für die obigen Anwendungszwecke in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden. Diese Salze sind gleich wirksam wie die freien Basen und können durch Umsetzung der freien Basen mit einer geeigneten Säure erhalten werden. Geeignete Salze dieser Art sind z. B. die Salze von Mineralsäuren, wie Chlorhydrate, Bromhydrat, Sulfate, Phosphate usw., sowie die Salze organischer Säuren, wie die Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfonate, Benzolsulfona- te usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden
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10 Teilen 3-Diallylamino-6-hydrazino-pyridazin-dihydrochlorid, 2 Teilen Tragacanth, 79, 5 Teilen Lactose, 5 Teilen Maisstärkepulver, 3 Teilen Talk und 0, 5 Teilen Magnesiumstearat.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung, schränkt jedoch ihren Umfang in keiner Weise ein. Die Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
Beispiel : 3-Diallylamino-6-hydrazino-pyridazin a) 6-Chlor-3-diallylaminopyridazin
Eine im Eisbad gekühlte Lösung von 29, 7 g 3, 6-Dichlorpyridazin in 250 ml Äthanol wird langsam und unter Rühren mit 38, 8 g Diallylamin versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 118h unter R ückfluss zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser und 35 ml einer 50%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt.
Nach Kristallisation aus einem Âther/t'en- tangemisch (1 : 1) erhält man 6-Chlor-3-diallylamino-pyridazin vom Smp. 43 bis 46 . b) 3-Diallylamino-6-hydrazino-pyridazin
Zu 20 g 6-Chlor-3-diallylamino-pyridazin gibt man langsam und unter Rühren 214 ml einer 97%igen Hydrazinlösung. Nach Auflösen des Pyridazin-Derivates wird das so erhaltene Gemisch 16 h zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mit 250 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden anschliessend getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das so erhaltene Öl wird in Methanol (200 ml) gelöst und die so erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoffgas durchspült.
Anschliessend wird mit Kohle ent- färbt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das so erhaltene Produkt wird aus einem Methanol/Äther-
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siert. Das erhaltene 3-Diallylamino-6-hydrazino-pyridazin-dihydrochlorid schmilzt bei 211 bis 2140.
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