AT367392B

AT367392B - Verfahren zur herstellung von neuen 7,7-dimethyl-1-aminoalkyl (2,2,1) bicycloheptanen und von deren saeureadditionsalzen

Info

Publication number: AT367392B
Application number: AT0037879A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Operations Ltd
Priority date: 1977-03-28
Filing date: 1977-03-28
Publication date: 1982-06-25

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7, 7-Dimethyl-l-aminoalkyl- - [2, 2, 1] -bicycloheptanen der allgemeinen Formel
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worin R'und R'unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu
6 C-Atomen darstellen oder R1 und R 2 gemeinsam eine Alkylengruppe mit 3 bis
6 C-Atomen, welche gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen substituiert ist, bedeuten, Ra four Wasserstoff oder Chlor in endo-Konfiguration steht und
A für die Äthylen-, Propylen- oder Butylengruppe steht und gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen substituiert ist, jedoch nicht in CL -Stel- lung zum Stickstoffatom, und von deren Säureadditionssalzen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen, neuen Verbindungen üben, wie gefunden wurde, eine interessante Wirkung auf das Zentralnervensystem aus.

An Mäusen durchgeführte Untersuchungen (die den Anti-Nicotin-, Anti-Aufregungs- und maximalen Elektroschock-Test umfassten) haben gezeigt, dass die Verbindungen der Formel (I) eine ZNS-Wirkung aufweisen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, dass diese Verbindungen von besonderem Interesse als Anti-Parkinson-Mittel und/oder Tranquillizer sind. Der Anti-Nicotin-Test basiert auf den Methoden von Bianchi und Tomasi (Pharmacology, 1973, 10, 226-237) und Aceto, Bentley & Dembinski (Brit. J. Pharmacology, 1969,37, 104-111). Bei Mäusen werden durch intravenöse (iv) oder intracerebrate (ic) Injektion von Nicotin Krämpfe erzeugt, wobei als Endpunkt dieser Untersuchung die tonische Strecker-Verkrampfung bei iv-Untersuchungen, der klonische Krampf bei ic-Untersuchungen dient. Der angewendete Anti-Aufregungstest war der von Tedeschi et al.

(J. Pharmac. Exp. Ther. 125, 28-34) und der maximale Elektroschock-Test der von Swinyard et al.

(J. Pharmac. Exp. Ther. 106,319-330).

Für die Praxis können pharmazeutische (einschliesslich veterinärmedizinische) Zusammensetzungen hergestellt werden, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung oder ein physiologisch brauchbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten umfassen.

In den neuen Verbindungen können R1 und R2 beispielsweise C1-4-Alkyl- oder C2-4-Alkenyl- - Gruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl und Allyl sein. Stellen R und R zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring dar, so weist diese Gruppe vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder auf und kann beispielsweise eine Piperidino- oder Pyrrolidino- - Gruppe sein ; derartige Gruppen können durch eine oder mehrere Ce-Alkylgruppen (z. B. Methyl) substituiert sein. Beispiele für Alkylgruppen, die an der Alkylenkette A vorhanden sein können, sind Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-Butyl.

Im allgemeinen sind solche Verbindungen bevorzugt, worin sowohl RI als auch R2 Wasser- stoffatome darstellen, sowie auch solche, in denen die Alkylenkette A unsubstituiert ist. Aminopropylverbindungen werden im allgemeinen ebenfalls bevorzugt, wie diejenigen, worin R'Chlor bedeutet.

Stellt-NR'R eine substituierte Aminogruppe dar, so ist diese vorzugsweise eine Monomethylaminogruppe oder (insbesondere, wenn R"Chlor ist) eine Dimethylaminogruppe. Ist-NRR eine heterocyclische Aminogruppe, so weist der Ring vorzugsweise 5 oder 6 Glieder auf, und R3 stellt in solchen Verbindungen vorzugsweise Chlor dar. Ist die Alkylenkette A durch eine Alkylgruppe

substituiert, so ist der Substituent, vorzugsweise eine Methylgruppe in der ss-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom.

Als Säureadditionssalze der neuen Verbindungen werden insbesondere die Hydrochloride bevorzugt. Weitere Beispiele für physiologisch brauchbare bzw. verträgliche Säureadditionssalze sind Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Lactate, Maleate und Succinate.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Verabreichung mit einem oder mehreren üblichen Trägern oder Excipienten formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit andern medizinisch wirksamen Mitteln, in einer zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form. Gegebenenfalls können die Verbindungen zur verzögerten oder langwirksamen bzw. andauernden Freisetzung der aktiven Verbindung formuliert werden.

So können die Verbindungen beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien und wässerigen oder öligen Lösungen zur Injektion, beispielsweise in Ampullen, formuliert werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Dosiseinheitsform formuliert, wobei die Einheiten beispielsweise derart hergestellt werden, dass 10 bis 500 mg der aktiven Verbindung pro Tag (für den durchschnittlichen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg) erhalten werden. Diese Dosierungen können selbstverständlich für Kinder oder Tiere, je nach dem Gewicht, variiert werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
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worin
RI und R2 die vorher angeführte Bedeutung haben und
A'die Bedeutung von A hat, aber in a-Stellung zum Stickstoffatom eine Oxogruppe aufweist, die Carbonylgruppe zur eH 2 -Gruppe reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhal- tenen Salz die Base freisetzt.

Die Reduktion kann beispielsweise mit einem Hydrid-Reagens durchgeführt werden, das dazu geeignet ist, Amide zu Aminen zu reduzieren, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder einem Äther-Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid wird zweckmässig bei der Rückflusstemperatur der Reaktionmischung durchgeführt, obwohl gegebenenfalls auch niedrigere Temperaturen angewendet werden können. Die Umsetzung mit Diboran kann beispielsweise bei Temperaturen von-10 bis +30 C, zweckmässig bei Raumtemperatur, erfolgen. Das Aminprodukt wird zweckmässig in Form eines Salzes, z. B. des Hydrochlorids, isoliert.

Die als Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemässe Reduktion erforderlichen Amide der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen.

Die für die Reduktion erforderlichen Amide der Formel (II) können aus dem entsprechenden Carbonsäuresalz hergestellt werden, d. h. aus Verbindungen der Formel (II), die in 1-Stellung die Gruppe-CHCOOH,-CH,. COOH oder-CgHeCOOH oder eine Gruppe aufweisen, worin die Alkylenkette durch eine Alkylgruppe substituiert ist.

Die Amide der Formel (II) können durch Umsetzen der Säure selbst oder eines reaktiven Derivats davon (z. B. eines Säurehalogenids, wie ein Säurechlorid) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel HNR'R2 hergestellt werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur (z. B.-80 bis +10 C) in An-

wesenheit eines säurebindenden Mittels (z. B. einer Base, die zweckmässig durch einen Überschuss des Amins gebildet wird) durchgeführt. Zweckmässig wird die Umsetzung in einem Kohlenwasserstoff- - Lösungsmittel, wie Toluol, oder einem Äther-Lösungsmittel, wie Diäthyläther, durchgeführt. Wird für die Umsetzung ein Säurehalogenid gewählt, so kann es nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid.

Die vorstehend beschriebene Herstellung der Amide ist eine besonders geeignete Methode zur
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durch eine C,,-Alkylgruppe substituiert sind.

Was die Carbonsäure betrifft, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Amide der Formel (II) benötigt werden, so stellt die Verbindung der Formel (II), die in 1-Stellung die Grup- pe -eH 2 COOH aufweist, eine bekannte Verbindung, nämlich die 1-Apocamphanessigsäure dar, deren 2-Chlorderivat ebenfalls bekannt ist.

Jene Verbindungen der Formel (II), die in 1-Stellung die Gruppe -C2H.. COOH aufweisen, werden beispielsweise zweckmässig aus entsprechenden Verbindungen mit der Gruppe Cm Ha OH [z. B.
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(2-Hydroxyäthyl) -7, 7-dimethylnorbornan ] hergestellt,11-Bromverbindung, beispielsweise durch Rückfluss mit Bromwasserstoffsäure in Anwesenheit einer starken Säure, z. B. Schwefelsäure, bildet. Die Bromverbindung kann anschliessend in die gewünschte Säure entweder durch Umsetzung mit Magnesium und Kohlendioxyd oder durch Reaktion mit einem Alkalimetallcyanid (z. B. KCN), gefolgt von der Behandlung mit einer starken Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, wie KOH, umgewandelt werden.

Schliesslich können Verbindungen der Formel (II), die in 1-Stellung die Gruppe-CHCOOH (oder eine derartige, durch Alkyl substituierte Gruppe) aufweisen, beispielsweise durch Behandeln
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in 1-Stellung die Gruppe -COCHN2 aufweisen, können selbst durch Umsetzung eines entsprechenden Carbonsäurehalogenids, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), die in 1-Stellung die Gruppe -COX, -CH2COX oder -C2H4COX, wobei X für Halogen, z. B. Chlor, steht, aufweisen, mit Diazomethan hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur,
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verwendet werden, können wieder nach üblichen Techniken erhalten werden.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einer CI-.. -Alkylgruppe in ss-Stellung
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:. COORsteht, zunächst mit einem N-Cyclohexyl-N-isopropylaminolithium und anschliessend mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid, unter Bildung der Verbindung der Formel
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worin R6 die Alkylgruppe darstellt,

hergestellt werden.

Dieser Ester kann anschliessend in seine Stammsäure, beispielsweise mit Bortribromid, umgewandelt werden ; die Säure kann anschliessend in das Säurehalogenid und hernach in das Amid der allgemeinen Formel (II) übergeführt werden.

Bezüglich der Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) für das erfindungsgemässe Verfahren wird im übrigen auf die DE-OS 2646445 verwiesen.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man
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gleich Chlor ist, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die erhaltene Verbindung hernach mit Chlorwasserstoff behandelt.
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Beispiele 1 bis 29 : Herstellung von l- (Alkylamino)- und 1- (Hydroxyalkylamino) -7, 7-dimethyl- norbornanen
Die Amine, deren Eigenschaften in der Tabelle I angegeben sind, wurden nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt.

Eine Lösung des geeigneten Aminoketons oder Carbonamids in Tetrahydrofuran wurde vorsichtig zu einer gerührten Suspension eines Überschusses von Lithiumaluminiumhydrid in dem gleichen Lösungsmittel gefügt ; und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt, bis die Reaktion vollständig war, was durch Dünnschichtchromatographie beurteilt wurde. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser und verdünnter Natriumhydroxydlösung zerstört. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 0, 5 h lang gerührt, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde verdampft, in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO) und im Vakuum verdampft.

Das zurückbleibende rohe Amin wurde in Äther gelöst, und durch Zugabe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff fiel das Hydrochlorid aus. Das Hydrochlorid wurde durch Filtrieren gewonnen, aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert und getrocknet.

Tabelle 1
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EMI5.2

< ylamino)-undl- (Hydroxyalkylamino)-7, 7-dimethylnorbornaneTabelle I (Fortsetzung)
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EMI6.2

Tabelle 1 (Fortsetzung) 1- (Alkylamino)-und1-(Hydroxyalkylamino)-7,7-dimethylnorbornane
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Tabelle I (Fortsetzung) 1- (Alkylamino)-und1-(Hydroxyalkylamino)-7,7-dimethylnorbornane
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Fp.

C LösungsmittelP = Piperidino ; N.A.=Methylacetat ; E.A.=Äthylacetat ; I.M.S. = industriell vergällte Alkohole ; d = Zersetzung

Beispiel 30: 1-(2-Aminoäthyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan-hydrochlorid
Eine Lösung von 26, 8 ml Bortrifluorid-diäthylätherat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde während 10 min zu einer gerührten Suspension von 5,40 g Natriumborhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran bei 0 C gefügt, und die resultierende Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2, 58 g 1-(2-Amino-2-oxo)-äthyl-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zu der gerührten Mischung gefügt, und es wurde weitere 20 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde sorgfältig in 200 ml Eiswasser gegossen, und 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Mischung gefügt.

Die Mischung wurde anschliessend 0,5 h unter Rückfluss erwärmt, gekühlt und zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 30%iger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO] und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende rohe Amin (0, 89 g) wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid wurde durch Zugabe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff ausgefällt. Durch Filtrieren erhielt man 0, 68 g der Titelverbindung, die man aus Propan-2-ol umkristallisierte ; Fp. = 283 bis 284 C (Zers. ).

Analyse für C11H21Cl2N.O.25 H2O:
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54,3% <SEP> 8,9% <SEP> 29,2% <SEP> 5,8%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 3% <SEP> 9, <SEP> 1% <SEP> 29, <SEP> 2% <SEP> 5, <SEP> 7% <SEP>
<tb>

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7, 7-Dimethyl-l-aminoalkyl [ 2, 2, 1] bicycloheptanen der allgemeinen Formel
EMI9.2

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

worin R'und R"unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen darstellen oder RI und R2 gemeinsam eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, welche gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen substituiert ist, bedeuten, R3 für Wasserstoff oder Chlor in endo-Konfiguration steht und A für die Äthylen-, Propylen- oder Butylengruppe steht und gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen substituiert ist, jedoch nicht in a-Stel- lung zum Stickstoffatom, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel EMI9.3 <Desc/Clms Page number 10> worin RI und R2 die vorher angeführte Bedeutung haben und A'die Bedeutung von A hat,

aber in -Stellung zum Stickstoffatom eine Oxogruppe aufweist, die Carbonylgruppe zur eH 2 -Gruppe reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhal- tenen Salz die Base freisetzt. EMI10.1 meinen Formel (II), worin A'-NR'R die Gruppe -(CH2)2CO.NH2 bedeutet und R3 gleich Chlor ist, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die erhaltene Verbindung hernach mit Chlorwasserstoff behandelt.