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- [2, 2, 1] -bicycloheptanen der allgemeinen Formel
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worin R für Wasserstoff oder Chlor in endo-Konfiguration steht und A für die Methylen-, Äthylenoder Propylengruppe steht, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen substituiert ist, und von deren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen üben, wie gefunden wurde, eine interessante Wirkung auf das Zentralnervensystem aus.
An Mäusen durchgeführte Untersuchungen (die den Anti-Nicotin-, Anti-Aufregungs- und maxi- malen Elektroschock-Test umfassten) haben gezeigt, dass die Verbindungen der Formel (I) eine ZNSWirkung aufweisen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, dass diese Verbindungen von besonderem Interesse als Anti-Pärkinson-Mittel und/oder Tranquillizer sind. Der Anti-Nicotin-Test basiert auf den Methoden von Bianchi und Tomase (Pharmacology, 1973, 10, 226-237) und Aceto, Bentley ri Dembinski (Brit. J. Pharmacology, 1969,37, 104-111). Bei Mäusen werden durch intravenöse (iv) oder intracerebrale (ic) Injektion von Nicotin Krämpfe erzeugt, wobei als Endprodukt dieser Untersuchung die tonische Strecker-Verkrampfung bei iv-Untersuchungen der klonische Krampf bei ic-Untersuchungen dient.
Der angewendete Anti-Aufregungstest war der von Tedeschi et al.
(J. Pharmac. Exp. Ther. 125,28-34) und der maximale Elektroschock-Test der von Swinyard et al. (J. Pharmac. Exp. Ther. 106,319-330).
Für die Praxis können pharmazeutische (einschliesslich veterinärmedizinische) Zusammensetzungen hergestellt werden, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung oder ein physiologisch brauchbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten umfassen.
Als Säureadditionssalze der neuen Verbindungen werden insbesondere die Hydrochloride bevorzugt. Weitere Beispiele für physiologisch brauchbare bzw. verträgliche Säureadditionssalze sind Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Lactate, Maleat und Succinate.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Verabreichung mit einem oder mehreren üblichen Trägern oder Excipienten formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit andern medizinisch wirksamen Mitteln, in einer zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form. Gegebenenfalls können die Verbindungen zur verzögerten oder langwirksamen bzw. andauernden Freisetzung der aktiven Verbindung formuliert werden.
So können die Verbindungen beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien und wässerigen oder öligen Lösungen zur Injektion, beispielsweise in Ampullen, formuliert werden.
Die Verbindungen werden vorzugsweise in Dosiseinheitsform formuliert, wobei die Einheiten beispielsweise derart hergestellt werden, dass 10 bis 500 mg der aktiven Verbindung pro Tag (für den durchschnittlichen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg) erhalten werden. Diese Dosierungen können selbstverständlich für Kinder oder Tiere, je nach dem Gewicht, variiert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel
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worin R und A die vorher angeführte Bedeutung haben, hydriert, wonach man gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Hydrierung kann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder in einem Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid wird zweckmässig bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt, obwohl gegebenenfalls auch niedrigere Temperaturen angewendet werden können.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können gemäss DE-OS 2646445 hergestellt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man
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die erhaltene Base durch Behandlung mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid überführt.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in OC angegeben. Dünnschichtchromatographie wurde an Siliziumdioxyd durchgeführt.
Ausführungsbeispiel : 1- (3-Amino-n-propyl)-2-endochlor-7, 7-dimethylnorbornan-hydrochlorid :
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Eine Lösung von 0, 43 ml Methansulfonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid wurde während 10 min zu einer gerührten Lösung von 1 g 2-endo-Chlor-l-apocamphan-ss-äthanol und 1 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid bei 00 gefügt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit Eiswasser, gekühlter 1n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schichte wurde getrocknet (MgSO) und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand (1, 28 g) wurde durch präparative Schichtchromatographie gereinigt, wobei man 1, 1 g der Titelverbindung als Öl erhielt.
Analyse : CHCIOS
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 3% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 6% <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 4% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 7% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 6% <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 4% <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 4% <SEP>
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2. 2-endo-Chlor-l- (2-cyanoäthyl)-7, 7-dimethylnorbornan :
Eine Mischung von 0, 9 g 2-endo-Chlor-1-apocamphan-ss-äthyl-methansulfonat, 0,45 g
Natriumcyanid und 8 ml Dimethylformamid wurde 4 h bei 50 bis 60 C gerührt. Die Reak- tionsmischung wurde anschliessend gekühlt und zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Die organische Schichte wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO) und unter verringer- tem Druck verdampft.
Der Rückstand (0, 74 g) wurde durch präparative Schichtchromato- graphie gereinigt, wobei man 0, 57 g der Titelverbindung als Öl (0, 57 g) erhielt.
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<tb>
<tb> 12 <SEP> H,. <SEP> ClNBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 1% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 75% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 6% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> c <SEP> 68, <SEP> 1% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 55% <SEP> cl <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> % <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 6%. <SEP>
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3. 1- (3-Amino-n-propyl) -2-endo-chlor-7, 7-dimethylnorbornan-hydrochlorid :
Eine Lösung von 0, 5 g 2-endo-Chlor-1-(2-cyano-äthyl)-7,7-dimethylnorbornan in 15 ml wasserfreiem Äther wurde langsam zu einer gerührten Suspension von 0, 5 g Lithiumalu- miniumhydrid in 15 ml Äther gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1, 5 h gerührt und anschliessend in Eis gekühlt. Wasser wurde vorsichtig zugesetzt, und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO) und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand (0, 46 g) wurde in 15 ml Äther mit einem leichten Überschuss einer 8n-äthanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt, und das Salz (0, 38 g) wurde durch Filtrieren gewonnen.
Durch Kristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man 0, 34 g (57%) der Titelverbindung vom Fp. = 2480 (Zers. ).