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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cis-4a-Phenylisochinolinderi- vaten der allgemeinen Formel
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worin Rl für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, als Racemat oder in optisch aktiver Form und ihren Säureadditionssalzen.
In den DE-OS 2539907,2542152, 2351599 und 2336559 sind strukturell ähnliche 4a-Phenylisochinoline beansprucht, jedoch sind in diesen Erfindungen keine in Stellung 6 des Isochinolingerüstes substituierte Verbindungen spezifisch beschrieben. Ausserdem beziehen sich die drei letztgenannten Erfindungen auf trans-Isochinoline. In der AT-PS Nr. 330179 sind ebenfalls 4a-Phenyl- - trans-isochinoline beschrieben.
Die DE-OS 2530434,2524054, 2524053 und 2519741 beschreiben ebenso in Stellung 6 unsubstituierte 4a-Phenylisochinoline.
Rl enthält vorzugsweise 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. R ; enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere l oder 2 Kohlenstoffatome.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man den Sauerstoff der Ketogruppe einer Verbindung der Formel
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worin R, 1 und R2 obige Bedeutung besitzen, durch Methylen unter Wittig-Bedingungen ersetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ihre optischen Antipoden trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz überführt.
Das Verfahren kann nach einer für die Wittig-Reaktion bekannten Methode durchgeführt werden. Ein geeignetes Wittig-Salz ist Methyltriphenylphosphoniumbromid. Ein geeignetes Lösungmittel ist Dimethylformamid. Geeignete Temperaturen liegen hiebei zwischen 10 und 700C.
Verbindungen der Formel (II) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
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worin R, obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise alkyliert. Die Ketogruppe kann in Form eines offenkettigen oder cyclischen Ketals, Thiooxoketals oder Thioketals geschützt werden, wobei die offene Kette oder der cyclische Teil beispielsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche geschützte Formen können auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden.
Verbindungen der Formel (III) können erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel
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worin R, obige Bedeutung besitzt und Ru für eine Aminoschutzgruppe steht, die Aminoschutzgruppe nach an sich bekannten Methoden abspaltet.
Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R, obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
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worin R, obige Bedeutung hat, und Y Lithium oder MgHal bedeutet, wobei Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines Kupfersalzes, bei Temperaturen von-60 bis OfC, umsetzt.
Die Reaktion kann nach einer für eine kupferinduzierte 1, 4-Addition an einem a, ss-ungesättig- ten Keton bekannten Methode durchgeführt werden. Das verwendete Kupfersalz ist beispielsweise Kupfer (I) Jodid. Vorzugsweise ist bei der Reaktion Hydrochinon anwesend. Die Reaktion findet üblicherweise bei Temperaturen von-43 bis 0 C statt. Die Reaktion findet üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, statt.
Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben wurde, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vorliegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Die optisch aktiven Formen können auf an sich bekannte Weise, wie fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze hergestellt werden. Nach einer üblichen Methode können Verbindungen der Formel (XI) über den Weg ihrer diastereomeren Salze mit (+) oder (-)-Weinsäure aufgetrennt werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können, wie oben angeführt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in freier Form als Base oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen oder umgekehrt. Geeignete Säuren für die Salzbildung sind Fumarsäure und Weinsäure. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie kön-
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nen daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften, auf Grund derer sie zur Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden kön- nen. Überdies besitzen sie auch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind auf Grund dieser Wirkung als Antidepressiva, Tranquilizer und Schlafmittel geeignet.
Die Verbindungen der
Formel (I) können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Sofern nicht anders angegeben, liegen alle erhaltenen Verbindungen in racemischer Form vor.
Beispiel 1 : Decahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-2-methyl-6-methylen-cis-isochinolin
3, 93 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden in absolutem Dimethylformamid unter Stick- stoff mit 1, 01 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion versetzt, 1 h bei Zimmertemperatur rühren gelassen, mit 2, 59 g Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cis-6 (2H) -isochinolinon versetzt und das Reaktionsgemisch 16 h bei 40'rühren gelassen. Nach Verteilung zwischen Methylenchlorid und wässeriger Ammoniumsulfatlösung, Eindampfen der organischen Phasen, Trocknen des Rückstan- des und Chromatographie an Kieselgel erhält man die Titelverbindung. Fp. (Hydrogen- malonat) : 150 bis 152 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-6 (2H)-iso- chinolinon kann wie folgt hergestellt werden : a) 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon
Ein Gemisch von 600 ml absolutem Tetrahydrofuran, 112, 2 g 3-Bromanisol und 661 mg
Hydrochinon wird unter Stickstoff bei-650 mit 278 ml 2, 2 N Butyllithiumlösung ver- setzt, 30 min bei -500 gehalten, mit 57, 13 g Kupfer (I) Jodid versetzt, 60 min bei-430 gerührt, mit 51, 06 g (+)-1, 3, 4, 7, 8, 8a-Hexahydro-2-methyl-6 (2H)-isochinolin vermischt, wäh- rend 2 h auf 00 aufgewärmt und während 16 h bei 00 ausreagieren gelassen.
Nach Ver- setzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit 1, 2 1 Wasser und 79, 28 g Ammoniumsulfat wird das Produkt mit Toluol extrahiert, der erhaltene ölige Eindampfrückstand an Kiesel- gel mit Äthylacetat chromatographiert und anschliessend aus Methanol kristallisiert.
Man erhält farblose Kristalle von 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-iso- chinolinon, Fp. : 780. b) Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon
36, 35 g 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon, 100 ml Butanol,
33, 1 ml zirka 37%ige wässerige Salzsäure und 66, 9 ml Wasser werden vermischt und
40 h unter Rückfluss gekocht.
Die saure Reaktionslösung wird mit Hexan extrahiert, mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylen- chloridphasen eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als zähes Öl, das als Hydrogen- fumarat aus 2-Propanol kristallisiert. Fp. : 1300. c) Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cis-6 (2H) -isochinolinon
25, 93 g Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon werden vermischt mit
100 ml Benzol, 11, 2 ml Äthylenglykol und 8, 1 ml Methansulfonsäure und 3 h unter Was- serabscheidung gesiedet. Nach Basischstellen mit wässerigem Ammoniak wird mit Methylen- chlorid extrahiert und eingedampft. Man erhält Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)- - isochinolinonketal.
Das Ketal wird in 50 ml absolutem Methanol und 13, 91 ml Triäthyl- amin gelöst, bei 00 mit 7, 46 ml Methyljodid versetzt und 1 h bei 22 ausreagieren ge- lassen.
Die Reaktionslösung, enthaltend Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-6 (2H)-iso- chinolinonäthylenketal, wird mit 20 ml Dioxan vermischt, eingedampft, das zurückgeblie- bene Öl mit 100 ml Dioxan und 100 ml 2 N wässeriger Salzsäure versetzt, 2 h bei 400 gerührt, mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt, mit Toluol extrahiert und einge- dampft. Man erhält die Titelverbindung in öliger Form, kristallisierbar als Hydrogen- fumarat aus Äthanol. Fa, : 1820.
Beispiel 2 : Decahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-2-methyl-6-methylen-Gis-isochinolin
Zu einer Suspension von 11, 52 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 57, 6 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Über-
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leiten von Stickstoff bei 80 10, 92 g Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cis-6 (2H) -isochino- linon getropft und das Reaktionsgemisch 16 h bei 800 weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand zwischen Toluol und 10%iger Weinsäure verteilt. Das nach Rückextraktion aus der wässerig-weinsauren Phase erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt (Elutionsmittel : Methylenchlorid).
Die Titelverbindung kristallisiert als Hydrogenmaleinat aus Aceton in farblosen Blättchen, Fp. 149 bis 151 .