CH625789A5

CH625789A5 -

Info

Publication number: CH625789A5
Application number: CH1571176A
Authority: CH
Inventors: David Carroll Remy; George Gal; Seemon Hayden Pines
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1975-12-22
Filing date: 1976-12-14
Publication date: 1981-10-15
Also published as: FR2336134A1; DE2657950A1; DK551076A; GB1522238A; US4031223A; FR2336134B1; SE7613797L; SE428923B; JPS5287177A; NL7613714A

Description

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PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von neuen optisch linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel scf r

ch3

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung, wobei in der obigen Formel R ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Nieder-

alkylgruppe bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein linksdrehendes oder ein rechtsdrehendes Isomer oder das Racemat einer Verbindung der Formel mit Trifluormethylthiokupfer umsetzt, wobei letzteres aus Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und Kupferpulver gebildet wird, eine Mischung der (+) und (—) Isomeren in ihre optischen Antipoden auftrennt, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das (—)-l-MethyI-4-(3-trifluormethylthio-5H-di-benzo[a,d|cvclohepten-5-yliden)-piperidin oder pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindung herstellt, indem man das ( — )-l-MethyI-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cycIohepten--5-yIiden)-piperidin mit Trifluormethylthiokupfer umsetzt, welches aus Bis-(trifluormethyIthio)-quecksilber und Kupfer pulver gebildet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das (+)-l-MethyI-4-(3-trifIuormethylthio-5H-di-benzo[a,dJcycIohepten-5-yliden)-piperidin oder pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindung herstellt, indem man das (+)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--5-yIiden-piperidin mit Trifluormethylthiokupfer umsetzt, welches aus Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und Kupferpulver gebildet wird.

Neue Cyproheptadin-Derivate, die mit einer Trifluor-methylthiogruppe in einem der Benzolringe substituiert sind, sowie bestimmte Derivate derartiger Verbindungen sind üblicherweise wirksame antipsychotische Mittel, welche eine geringe Neigung zur Verursachung extrapyramidaler Nebeneffekte zeigen, wie sie bei den meisten bisher bekannten

Tranquillizern beobachtet wurden, und ausserdem sind diese nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen aufgrund ihrer Inhibitorwirkung gegenüber Blutplättchenzusammenballung als antithrombotische Mittel nützlich. Die antipsychotische Wirksamkeit ist im allgemeinen auf die optisch links drehenden Enantiomeren beschränkt, während beide Enantiomeren als Blutplättchenzusammen-ballungs-Inhibitoren wirken.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen optisch linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel scf r

alkylgruppe bedeutet,

ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein linksdrehendes oder ein rechtsdrehendes Isomer oder das Racemat einer Verbindung der Formel

R

I

mit Trifluormyethylthiokupfer umsetzt, wobei letzteres aus Bis-(trifIuormethylthio)-quecksilber und Kupferpulver gebildet wird, eine Mischung der (+) und (—) Isomeren in ihre optischen Antipoden auftrennt, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

Früher nahm man üblicherweise an, dass in der Reihe der Dibenzocyclohepten-Verbindungen diejenigen, welche eine Piperidinylidengruppe in der 5-Stellung aufweisen, keine nachweisbare antipsychotische Wirksamkeit zeigen. In jüngster Zeit jedoch hat sich beispielsweise herausgestellt, dass 3-Cyanocyproheptadin, und da wiederum insbesondere das optisch links drehende Isomere, antipsychotische Wirksamkeit zeigt, und dass das optisch rechts drehende Isomere anti-cholinergische Aktivität (Cholinesterase-Hemmstoff) zeigt.

Darüber hinaus wurde das racemische 3-Trifluormethyl-thiocyproheptadin beispielsweise in der britischen Patentschrift Nr. 1 336 335 beschrieben, jedoch nur als Zwischenprodukt bei der Herstellung neuartiger therapeutisch anwendbarer Verbindungen. Bezüglich der oben genannten Verbindung liegt keine Offenbarung beispielsweise über eine pharmakologische Aktivität vor, und ebenso kein Hinweis darauf, dass die Verbindung in Form von Enantiomeren vor5

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liegt, oder dass diese Enantiomeren verschiedene pharmakologische Aktivitäten zeigen.

Überraschenderweise hat es sich nun beispielsweise herausgestellt, dass die optisch links drehenden Trifluormethyl-thio-Derivate von Cyproheptadin wirksame antipsychotische Mittel sind und dass beide Enantiomeren Inhibitoren für die Blutplättchenzusammenballung sind und dementsprechend als antithrombotische Mittel anwendbar sind.

Dementsprechend ist es beispielsweise ein Ziel der vorliegenden Erfindung, (—)- und (+)-Trifluormethylthiocypro-heptadin-Derivate als neuartige Verbindungen mit den oben angeführten Anwendungsmöglichkeiten zur Verfügung zu stellen.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein neuartiges Verfahren zur Herstellung dieser neuartigen Verbindungen zur Verfügung zu stellen.

Die neuartigen Verbindungen, die nach dem erfindungs-gemässen Verfahren hergestellt werden, sind die optisch links drehenden und optisch rechts drehenden Enantiomeren der Verbindungen, die die folgende Strukturformel aufweisen:

scf.

bzw. pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen, wobei in der Formel R ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl-rest, und insbesonders ein Niederalkylrest mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen, oder ein Fluoratom bedeutet.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäs-sen Verfahrens führt zu Verbindungen, in welchen R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Eine insbesonders bevorzugte Ausführungsform des er-findungsgemässen Verfahrens führt zu einer Verbindung, in welcher R ein Wasserstoffatom ist und in welcher sich die -SCF3-Gruppe in der 3-Stellung befindet.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuartigen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, sind Säureadditionssalze der neuartigen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren, die nach dem Stand der Technik pharmazeutisch annehmbare

Säureadditionssalze ergeben, wie zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Dihydrogenphosphate, Sulfate, Pamoa-säureadditionssalze, Citrate, Naphthylate, Napsylate, Pyru-vate, Isothionate, Maleate, Fumarate oder ähnliche Säure-5 additionssalze.

Die Salze werden im allgemeinen hergestellt, indem man äquimolare Mengen der freien Basenverbindung und der erwünschten Säure in warmem Wasser löst und anschliessend abkühlt, wodurch das erwünschte Salzprodukt ausfällt, io Die Einführung von Kernsubstituenten in die aromatischen Ringe der Cyproheptadin-Derivate und Analoga bewirkt im allgemeinen nicht nur deutliche Änderungen der biologischen Spektren dieser Verbindungen, sondern es wird auch optische Isomerie hervorgerufen. Die optische Isomerie 15 ist in der Regel durch Einschränkung der freien Rotation bedingt und ist als Atropisomerie bekannt. Die so entstehenden Enantiomeren oder optischen Isomeren sind üblicherweise ebenfalls als Atropisomere bekannt. [Ebnother et al., Helv. Chim. Acta, 48, 1237-1249 (1965)]. Im Falle der Cyprohepta-20 din-Derivate und Analoga, welche unsymmetrisch substituiert sind, wie zum Beispiel die 3-substituierten Analoga und Derivate, führt üblicherweise die Atropisomerie von der nicht bindenden Wechselwirkung zwischen aromatischen Protonen in der 4- und 6-Stellung und den allylischen Protonen des 25 Piperidinringes her. Diese nicht bindende Wechselwirkung verhindert in der Regel die Inversion des 7gliedrigen Ringes in den Cyproheptadin-Derivaten und Analoga, wodurch die Atopisomerie entsteht. Im Falle dieser Cyproheptadin-Ana-loga und Derivate ist die Aktivierungsenergie-Barriere gegen-30 über der Inversion üblicherweise ausreichend hoch, so dass eine Isolierung und Charakterisierung der Atropisomeren möglich ist.

Ein wichtiges neuartiges Verfahren zur Herstellung bestimmter neuartiger Verbindungen nach dem erfindungsge-35 mässen Verfahren besteht darin, dass man die Trifluorme-thylthiogruppe dadurch einführt, dass man die entsprechende Jodverbindung mit einem Überschuss an Trifluormethylthiokupfer, das aus Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und Kupferpulver hergestellt wurde, vorzugsweise in einem iner-40 ten organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethyl-formamid, Hexamethylphosphoramid oder ähnlichem bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 100°C während etwa zwei Stunden bis etwa 12 Stunden behandelt. Die oberen Grenzen der Temperatur und der Zeit, wie sie hier ange-45 geben sind, sind nicht kritisch, jedoch sind höhere Reaktionstemperaturen und längere Reaktionszeiten normalerweise nicht anzuraten, wenn das Ausgangsmaterial bezüglich des einen oder des anderen optischen Isomeren angereichert ist, weil hohe Temperaturen eine Racemisierung bewirken kön-50 nen und damit die isomere Reinheit des Produktes vermindern. Die Reaktion lässt sich beispielsweise anhand folgender Formelschemas erläutern:

X (CF,S),Hg R

Cu

SCF.

65 wobei in diesen Formeln X ein Bromatom oder ein Jodatom bedeutet. Wenn die optische Reinheit des Produktes nicht wichtig ist, können Temperaturen bis zu etwa 200°C und Reaktionszeiten bis zu etwa 24 Stunden nicht ungünstig sein.

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In der obigen Beschreibung wird beispielsweise angegeben, dass die Reagenzien Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und Kupfer sind. Das für die Einführung der Trifluormethylthio-gruppe verantwortliche Reagens ist bei dem neuartigen Verfahren jedoch eigentlich das Trifluormethylthiokupfer, welches in situ aus den oben erwähnten Reagenzien entsteht.

Hg(SCF3)2 + 2Cu -> 2CuSCF:! + Hg.

Ein anderes Verfahren, welches nützlich ist um die optischen Isomeren der neuartigen Verbindungen nach dem erfin-dungsgemässen Verfahren zu erhalten besteht darin, dass man die Enantiomeren eines neuartigen Ausgangsmaterials bei dessen Synthese, wie zum Beispiel die Jod Verbindungen aus welchen die neuartigen Produkte ohne Verlust der optischen Reinheit erhalten werden können, in ihre optischen Enantiomeren auftrennt. Dieses Verfahren besteht beispielsweise darin, dass man diastereomere Salze einer Mischung der erwünschten optischen Isomeren mit einem Enantiomer einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel Di-(p-toluoyl)-Wein-säure, Maleinsäure oder ähnlichem, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem niederen Alkanol, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol oder Benzol, Aceto-nitril, Nitromethan, Aceton oder ähnlichem, herstellt, und durch Kristallisation das weniger lösliche diastereomere Salz isoliert. Das isolierte diastereomere Salz kann, wenn dies erwünscht ist, weiter umkristallisiert werden, bis ein weiteres Umkristallisieren keine Änderung der optischen Drehung mehr bewirkt. Das erwünschte optisch aktive Produkt wird sodann üblicherweise in Form der freien Base erhalten, indem man das diastereomere Salz mit einer Base behandelt.

Das andere optische Isomer wird normalerweise aus den

Mutterlaugen der obigen Kristallisationen in Form des Salzes erhalten und wenn dies erwünscht ist, kann durch wiederholtes Umkristallisieren bis zur konstanten optischen Drehung und anschliessender Freisetzung der optisch aktiven 5 freien Base dieses Isomer gewonnen werden.

Es ist aber auch möglich, dass die Inhaltsstoffe der oben beschriebenen Mutterlaugen zur Trockenen eingeengt werden und die Rückstände mit einer Base behandelt werden, wodurch die optisch unreine freie Base erhalten wird. Diese ' io wird sodann beispielsweise mit den optischen Antipoden der vorher angewandten optisch aktiven Säure behandelt, wodurch man das diastereomere Salz erhält. Wenn dies erwünscht ist, kann dieses Salz sodann durch wiederholtes Umkristallisieren bis zur konstanten optischen Drehung gereinigt 15 werden. Die freie Base der erwünschten Verbindung wird sodann aus dem diastereomeren Salz freigesetzt, indem man normalerweise mit einer Base behandelt.

Jedes der oben erwähnten Produkte, nämlich die freien Basen und auch die Zwischenprodukte, welche an einem 20 optischen Isomeren angereichert sind, können durch Erhitzen einer Lösung des Produktes in einem inerten Lösungsmittel racemisiert werden, bis die Probe keine optische Aktivität mehr zeigt. Dazu ist beispielsweise ein Erhitzen in Toluollösung während etwa 10-50 Stunden bei Rückflusstemperatur ge-25 eignet. Auf diese Weise können zusätzliche Mengen race-mischer Verbindungen erhalten werden.

Die Ausgangsmaterialien für die Durchführung des erfin-dungsgemässen Verfahrens sind entweder nach dem Stand der Technik bekannt oder sie können leicht nach dem in der 30 Folge schematisch dargestellten Verfahren erhalten werden. Die Einzelheiten der hier angegebenen chemischen Umwandlungen werden im allgemeinen in den Beispielen näher erläutert.

CuCl Cu

->

NH3 h2o

1)

MqCl

Ó

hno. KI

I

ch.

2) -H20

Auftrennung in die optischen Antipoden

(-)-Isomer and (+)-Isomer

Eine neue Therapie besteht beispielsweise darin, dass man eine erfindungsgemäss herstellbare Verbindung, und zwar insbesonders ein links drehendes Enantiomer an einen psy-

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chotischen Patienten verabreicht. Der Verabreichungsweg kann oral, rektal, intravenös, intramuskulär oder subkutan sein. Dosen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag, und vorzugsweise von etwa 0,5 — etwa 10 mg pro kg Körpergewicht und Tag, des aktiven Wirkstoffes sind im allgemeinen angemessen und wenn dies vorzuziehen ist, können Teildosen zwei- bis viermal täglich gegeben werden.

Eine andere neuartige Therapie besteht beispielsweise in der Verabreichung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen an thrombotische Patienten. Der Verabreichungsweg kann oral, rektal, intravenös, intramuskulär oder subkutan sein. Dosen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag, und vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg pro kg Körpergewicht und Tag, bezogen auf die Wirksubstanz, sind im allgemeinen günstig und wenn dies vorzuziehen ist, können Teildosen zwei- bis viermal täglich verabreicht werden.

Es sei festgehalten, dass die genaue jeweils anzuwendende Einheitsdosierungsform und die Dosierungshöhe normalerweise von der Vorgeschichte des jeweils behandelten Individuums abhängt und dementsprechend der Entscheidung des Therapeuten überlassen bleibt.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäss herstellbare Verbindung für die Ausführung des Behandlungsverfahrens als aktive Wirksubstanz enthalten, können für orale Anwendung irgendwelche geeigneten Verabreichungsformen sein, wie zum Beispiel Tabletten, Pastillen, Plätzchen, wässrige oder ölige Suspensionen, disper-gierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere. Für intravenöse und intramuskuläre oder subkutane Anwendung kann die pharmazeutische Zusammensetzung irgend eine nach dem Stand der Technik übliche Form einer sterilen injizierbaren Präparation sein, wie zum Beispiel eine sterile wässrige oder ölige Lösung oder Suspension. Die Menge des Wirkstoffes der in der Einheitsdosierungsform der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen anwesend ist, kann etwa 1 bis etwa 400 mg, und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 250 mg betragen.

Beispiel 1

Herstellung von (—)-l-Methyl-4-(3-trifluormethylthio--5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin.

Schritt A: Herstellung von 3-Amino-5H-dibenzo[a,d]cycIo-hepten-5-on:

25 g (0,088 Mol) 3-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5--on, 1,14 g (0,018 Mol) Kupferdrehspäne, 0,94 g (0,009 Mol) Kupfer-(I)-Chlorid und konzentrierte wässrige Ammoniaklösung (50 ml) werden zusammen bei 195°C in einer Stah!-bombe während 24 Stunden geschüttelt.

Die gekühlte Mischung wird aus dem Behälter entfernt und die grossteils feste Masse wird mechanisch zerkleinert und in warmem Chloroform (etwa 150 ml) gelöst. Der wässrige Rückstand der Reaktion wird einmal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformfraktionen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man 18,9 g eines rohen gelben Feststoffes erhält.

Das Rohprodukt wird in einem Mörser vermählen und aus Äthanol (etwa 200 ml) umkristallisiert. Der so erhaltene Feststoff wird in warmem Chloroform gelöst, mit etwa 8 g Silicagel behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man 16 g 3-Aminol-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-

-5-on erhält.

Unter Anwendung der Verfahrensweise gemäss Schritt A, jedoch unter Ersatz von 3-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-

-5-on das dort angewandt wurde durch eine äquimolare Menge 3-Brom-7-fiuor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Brom-7-methyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on werden entsprechend 3-Amino-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -5-on und 3-Amino-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--5-on erhalten.

Schritt B: Herstellung von 3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on:

io 50 g (0,226 Mol) 3-Amino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--5-on werden in 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgeschlämmt. Es werden 150 ml Eis zugefügt und die Mischung wird unter Rühren in einem Eisbad gekühlt und di-azotiert, indem man tropfenweise Natriumnitritlösung (17 g, 15 0,248 Mol in 80 ml Wasser) während 45 Minuten zufügt. Die Temperatur wird unterhalb 5°C während der gesamten Zugabezeit gehalten. Die Mischung wird sodann während weiteren 15 Minuten gerührt und langsam in eine Lösung von 160 g (1 Mol) Kaliumjodid in 100 ml Wasser unter Rühren 20 eingegossen. Die Mischung wird sodann bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen.

Die so erhaltene Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat wird einmal mit Chloroform extrahiert. Die Feststoffe 25 werden mehrmals mit heissem Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformfraktionen werden mit verdünnter Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Feste Rückstände nach der Chloroformextraktion werden verworfen. 30 Die Chloroformlösung wird mit 100 g Silicagel versetzt und im Vakuum eingedampft, sodann rührt man mit einer Mischung von Chloroform und Hexan im Verhältnis 1:1 und bringt auf eine Kolonne die mit 1 kg Silicagel gefüllt ist, auf. Die Kolonne wurde unter Anwendung von Chloroform/ 35 Hexan im Verhältnis 1:1 gefüllt und eluiert. Die Produktfraktion, welche nach etwa 3,5 Litern Vorlauf eluiert wird, wird im Vakuum eingedampft, wodurch man das 3-Jod-5H--dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in einer Ausbeute von 39,7 g (53%) in Form eines weissen Feststoffes mit einem Schmelz-40 punkt von 97,5-99°C erhält.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Schritt B beschrieben, jedoch unter Ersatz von 3-Amino-5H--dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von 3-Amino-7-fluor-5H-dibenzo-45 [a,d]cyclohepten-5-on und 3-Amino-7-methyl-5H-dibenzo-[a,d]cycIohepten-5-on erhält man entsprechend 3-Jod-7-fluor--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Jod-7-methyl-5H--dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on.

so Schritt C: Herstellung von (±)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin:

Zu einer eisgekühlten Lösung von 10,00 g (0,0301 Mol) 3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 64 ml 0,47 molarer 55 l-Methyl-4-piperidyImagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran zugefügt. Die Lösung wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und sodann wird das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer abgedampft. Der rote ölige Rückstand der bei dieser Behandlung zurückbleibt, wird in 60 Benzol aufgenommen und gelöst, und es wird Wasser tropfenweise zugefügt, bis eine klare überstehende Benzolphase und eine gelatinartige wässrige Phase erhalten wird. Die Benzolphase wird abdekantiert und die gelatinartige wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml heissem Benzol extrahiert. Die 65 vereinigten Benzolextrakte werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril behandelt und das kristalline Produkt wird durch Filtration gesammelt, mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von

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5,95 g (46%) an l-Methyl-4-(3-jod-5-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]cyc!ohepten-5-yl)piperidin erhält.

Eine Lösung aus 3,23 g an l-Methyl-4-(3-jod-5-hydroxy--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidin, 30 ml Trifluor-essigsäure und 10 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wird mit 5prozentiger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Das Öl, das sich abscheidet, wird in Äther extrahiert und die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit Acetonitril behandelt, gesammelt und getrocknet, wodurch man 23,6 g eines Materials erhält. Dieses Material wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wodurch man reines (±)-l-Methyl--4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 166-170°C erhält.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

C21H..0JN

berechnet: C 61,03 H 4,88 N 3,38 J 30,70

gefunden: C 61,35 H 5,01 H 3,30 J 30,62

Linter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise wie sie in Beispiel 1, Schritt C, beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von 3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--5-on das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von 7-Fluor-3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Jod-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wurden entsprechend ( ± )- l-Methyl-4-(7-fluor-3-jod-5H-dibenzo[a,d] --cyclohepten-5-yliden)piperidin und (±)-l-Methyl-4-(3-jod-7--methyI-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhalten.

Schritt D: Auftrennung von (±)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin in die optischen Antipoden:

A: Linksdrehendes Isomer:

Zu einer Lösung von 4,60 g (0,0111 Mol) (±)-l-MethyI--4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin in 100 ml heissem absolutem Äthanol werden 4,30 g (0,0111 Mol) Di-p-toluoyl-d-weinsäure, die in 45 ml warmem absolutem Äthanol gelöst ist, zugefügt. Die Lösung wird gerührt und auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der kristalline Niederschlag der sich bildet, wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen und bei HK)°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 2,36 g eines Materials A erhält. Das klare Äthanolfiltrat und die Waschlösungen werden vereinigt und auf 50 ml eingedampft, dies ist das Material B.

Die 2,36 g des Materials A werden aus absolutem Äthanol viermal umkristallisiert, wodurch man ein Produkt erhält, das eine konstante Drehung und einen konstanten Schmelzpunkt zeigt. Der Schmelzpunkt betrug 156-157°C und die optische Drehung besass die folgenden Werte: tal25™, = "129°, [a]2r'r,rs = -136°, [«]*>„„ = -162°, [a]"f'«u = ~371° (c = 0,00407 g/ml Pyridin). Dieses Material, 0,35 g, wird in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und mit Natriumhydroxidlösung behandelt. Die freie Base die sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird der Äther am Rotationsverdampfer entfernt. Der weisse Feststoff der zurückbleibt, wird aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 0,12 g (—)-l-Methyl-4-(3-jod-5H--dibenzo|a,d]cyclohepten-5-yliden-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 184-190°C und den optischen Dreh werten

= -141°, [a]-5nrs = -149°, [ap5MÜ = -180°, [a]25«« = -437° (c = 0,00356 g/ml CHC13) erhält.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

c21h.,0jn berechnet: C 61,03 H 4,88 N 3,38 J 30,70

gefunden: C 60,66 H 5,25 N 3,28 J 30,83

B: Rechtsdrehendes Isomer:

Das Äthanolfiltrat und die Waschflüssigkeiten (oben als Material B bezeichnet) werden am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Natriumcarbonatlösu'ng behandelt. Die freie Base die sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert. Abdampfen des Äthers ergibt 2,23 g eines Feststoffes der in 75 ml heissem absolutem Äthanol gelöst wird und mit 2,18 g Di-p-toluoyl-l-weinsäuremonohydrat in 20 ml heissem absolutem Äthanol behandelt wird. Die Lösung wird gerührt und durch Kochen auf 45 ml eingeengt. Der kristalline Niederschlag der sich beim Abkühlen bildet, wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen und bei 100°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 2,00 g Material erhält. Dieses Material wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wodurch man ein Produkt erhält, das eine konstante optische Drehung zeigt. Der Schmelzpunkt betrug 155-157°C und die optischen Drehwerte waren die folgenden: [a]25589 = +128°, [a]-5.,78 = +136°, [a]2554G = + 162°, [aY-513„ = +372°, (c = 0,00181 g/ml Pyridin). Dieses Material, nämlich 0,53 g, wird in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und mit Natriumhydroxydlösung behandelt. Die freie Base, die sich abscheidet, wird in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird der Äther am Rotationsverdampfer abgedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril behandelt, durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch man 0,18 g (+)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)-piperidin erhält, das einen Schmelzpunkt von 188-191°C und folgende optische Dreh werte besitzt: [a]2S.M9 = +139°, [a]255T8 = +145°, [a]->5540 = +175°, la]25«« = +430°, (c = 0,00137 g/ml CHC13).

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

C21H.,0JN

berechnet: C 61,03 H 4,88 N 3,38

gefunden: C 61,27 H 5,21 N 3,20

Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Vorgangsweise wie in Beispiel 1, Schritt D, jedoch unter Ersatz von (±)-l-MethyI-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5--yliden)piperidin das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von (±)-l-Methyl-4-(7-fIuor-3-jod-5H-dibenzo-[a,d]cycIohepten-5-yliden)-piperidin und (±)-l-MethyI-4-(3--jod-7-methyI-5H-dibenzo[a,d]cycIohepten-5-yliden)piperidin wurden die entsprechenden links- bzw. rechtsdrehenden Isomeren erhalten.

Schritt E: Herstellung von (—)-l-Methyl-4-(3-trifluorme-thylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)-piperidin:

Eine Mischung aus 1,42 g (0,0224 Mol) Kupferstaub, 2,47 g (0,00615 Mol) Bis-(trifluormethylthio)quecksiIber, 1,27 g (0,00307 Mol) (-)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin und 15 ml Dimethyl-formamid wird unter Rühren auf dem Wasserbad während 4 Stunden erhitzt. Die Mischung wird mit Eis gekühlt, und es werden 25 ml Chloroform und 25 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung zugesetzt. Die Mischung wird sodann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, und man filtriert anschliessend über einen Bauschen Zellstoff-Filtermaterial. Das Filtrat und die Chloroformwaschlösungen werden vereinigt und von der tiefblauen wässrigen Phase abgetrennt. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform wird am

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Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand kristallisiert schnell. Dieser Rückstand wird mit kaltem Acetonitr'! behandelt und durch Filtration isoliert. Das Material wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man eine Ausbeute von 0,40 g (34%) an (—)-l-Methyl-4-(3-trifIuormethylthio-5H--dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)piperidin, mit einem Schmelzpunkt von 130-132°C und den folgenden optischen Eigenschaften erhielt: [a]25589 = —58,4°, [a]25578 = —62,4°, [«]2554g = -76,9°, [a]25«, = -206°, (c = 0,00498 g/ml CHcy.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

C:2i2H2oFaNS:

berechnet: C 68,19 H 5,20 N 3,62 F 14,71

gefunden: C 68,67 H 5,54 N 3,37 F 14,50

Unter Anwendung der Verfahrensweise die im wesentlichen die gleiche ist, wie sie für Beispiel 1, Schritt E, angegeben ist, jedoch unter Ersatz von von (—)-l-Methyl-4-(3--jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von (—)-l--Methyl-4-(7-f luor-4-jod-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yli-den)piperidin und (—)-l-Methyl-4-(3-jod-7-methyl-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin werden jeweils (—)-l-Methyl-4-(7-fluor-3-trifiuormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin und (—)-l-Methyl-4-(7--methyl-3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5--yliden)piperidin erhalten.

Beispiel 2

Herstellung von (+)-l-Methyl-4-(3-trifluormethylthio-5H--dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin.

Eine Mischung aus 2,24 g (0,0353 Mol) Kupferpulver, 3,90 g (0,0097 Mol) Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber, 2,00 g (0,00484 Mol) (+)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin und 20 ml Dimethylform-amid wird gerührt und auf dem Wasserbad während 6 Stunden erhitzt. Die Mischung wird sodann in einem Eisbad gekühlt und es werden 100 ml Chloroform und 30 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung zugefügt. Die Mischung wird sodann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend filtert man durch einen Bausch aus Zellstoff-Filtermaterial. Das Filtrat und die Chloroformwaschlösungen werden vereinigt und von der tiefblauen wässrigen Phase abgetrennt. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand kristallisiert schnell. Dieser Rückstand wird mit kaltem Acetonitril behandelt und durch Filtration gesammelt. Das Material wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 0,45 g (39%) an (+)-l-Methyl-4-(3-trifluormethylthio-5H--dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 130-132°C erhielt, welches die folgenden optischen Eigenschaften aufweist: [a]2558;, = +58,7°,

M2557S = +63,0°, [a]2554o = +76,8°, [a]"«« = +204° (c = 0,0079 g/ml CHC13).

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

g>2h30f3ns berechnet: C 68,19 H 5,20 N 3,62 F 14,71

gefunden: C 68,42 H 5,27 N 3,35 F 14,47

Unter Anwendung einer Verfahrensweise welche im wesentlichen derjenigen, wie in Beispiel 2 beschrieben ist, gleicht, jedoch unter Ersatz von (+)-l-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von (+)-l-Methyl-4-(7-fluor--3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin und

(+)-l-Methyl-4-(3-jod-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--5-yliden)piperidin wurden jeweils (+)-l-Methyl-4-(7-fluor-3--trif luormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yIiden)-piperidin und (+)-l-Methyl-4-(7-methyl-3-trifIuormethylthio-5 -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhalten.

Beispiel 3

Herstellung von (±)-l-Methyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-io -dibenzol a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin.

Schritt A: Herstellung von 3-Trifluormethylthio-5H-di-benzo- [a,d J cyclohepten-5-on:

Eine Mischung aus 17,57 g (0,0062 Mol) von 3-Brom-15 -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 42,56 g (0,1056 Mol) von Bis-(trifluormethylthio)-quecksiIber, 28,0 g (0,44 Mol) Kupferpulver (elektrolytischer Kupferstaub), 98 ml Chinolin und 8,4 ml Pyridin wird gerührt und auf 195°C während 18 Stunden erhitzt. Die gekühlte dunkelfarbige Reaktionsmischung 20 wird mit 200 ml Benzol und 400 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure verdünnt und heftig gerührt und schliesslich durch einen Bausch Zellstoff-Filtermaterial filtriert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt und mit 5 Portionen zu je 25 300 ml 3-normaIer Chlorwasserstoffsäure und mit 5 Portionen zu je 300 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Benzol durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand, welcher leicht kristallisiert, wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch man 30 14,83 g (78%) 3-Trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on mit einem Schmelzpunkt von 87-88°C erhält, welches gemäss Gas/Liquid-chromatographie (GLC) zu 98% rein ist.

35 Schritt B: Herstellung von (±)-l-Methyl-4-(3-trifluormethyl-thio-5H-dibenzo [a,d J cyclohepten-5-yIiden)-piperidin:

Zu einer eisgekühlten Lösung von 5,00 g (0,0163 Mol) 3-Trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 40 80 ml trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 50 ml einer 0,35-normalen l-Methyl-4-piperidyImagnesiumchIorid-lösung in Tetrahydrofuran zugefügt. Die Lösung wird während einer Stunde gerührt und sodann wird das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer entfernt. Der rote ölige Rückstand 45 der zurückbleibt, wird in Benzol gelöst und man fügt Wasser tropfenweise hinzu, bis ein klarer benzolischer Überstand und eine gelatinöse wässrige Phase erhalten werden. Die Benzolphase wird abdekantiert und die gelatinöse wässrige Phase wird mit 3 Portionen zu je 50 ml heissem Benzol extrahiert. 50 Die vereinigten Benzolphasen werden mit Wasser gewaschen und sodann wird das Benzol am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit kaltem Acetonitril behandelt und durch Filtration gesammelt, wodurch man 2,81 g an 1-Me-thyl-4-(3-trif luormethylthio-5-hydroxy-5H-dibenzo [a,d J cyclo-55 hepten-5-yl)piperidin erhält.

Eine Lösung von 2,81 g l-Methyl-4-(3-trifIuormethyl-thio-5-hydroxy-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yl)piperidin in 50 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure und 10 ml n-Buta-nol wird unter Rühren während 21 Stunden auf Rückfluss-60 temperatur erhitzt. Der Hauptanteil der Lösungsmittel wird durch Abdampfen im Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit 5prozentiger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und das Öl, das sich abscheidet, wird in Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser 65 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform wird anschliessend mit dem Rotationsverdampfer entfernt. Das Material wird aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 1,90 g (±)-l-Methyl-4-(3-trifluormethylthio-

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8

-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yIiden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 115-116,5°C erhält.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

c2..h20f3ns berechnet: C 68,19 H 5,20 N 3,62 F 14,71 S 8,28

gefunden: C 68,37 H 5,30 N 3,50 F 14,48 S 8,35

Unter Anwendung einer Verfahrensweise die im wesentlichen der in Beispiel 3 beschriebenen gleicht, jedoch unter Ersatz von 3-Brom-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten-5-on das in Schritt A dieses Beispieles angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von 3-Brom-7-fluor-5H-dibenzo[a,dJcyclo-hepten-5-on und 3-Brom-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on werden jeweils (±)-l-Methyl-4-(3-trifIuormethyl-thio-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin und (±)-l-MethyI-4-(3-trifIuormethylthio-7-methyI-5H-di-benzo[a,d]cvcIohepten-5-yliden)piperidin erhalten.

Die Verbindung mit der Formel ch3 (-)

könnte auch folgendermassen hergestellt werden: a) Man unterwirft eine Verbindung der Formel

(")

der N-Alkylierung. Dies kann erreicht werden, indem man mit einer Verbindung der Formel x' ——so2och3

wobei in dieser Formel X' ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere ein Bromatom bedeutet, in einem polaren organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Di-methylsulfoxid oder ähnlichem und vorzugsweise in der Gegenwart einer schwachen Base wie zum Beispiel einem Al-kalimetallcarbonat und insbesondere Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von 40-100°C während etwa 1 bis etwa 6 Stunden behandelt.

Alternativerweise kann das Alkylierungsmittel auch ein Methylhalogenid sein, wie zum Beispiel das Chlorid, welches in einem inerten organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff und insbesonders in Methylenchlorid in der Gegenwart einer wässrigen Lösung einer starken Base wie zum Beispiel einem quaternären Ammoniumsalz, und insbesonders Tetrabutylammoniumchlorid, iri wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid angewandt wird. 5 Die Reaktion wird ausgeführt, indem man das zweiphasige System bei 30 bis 60°C während 2-6 Stunden rührt.

Alternativerweise kann die Alkylierung ausgeführt werden, indem man ein Methylhalogenid anwendet, und vorzugsweise das Bromid, wobei man ein inertes organisches io Lösungsmittel wie zum Beispiel einen niederen Alkohol und vorzugsweise Äthanol, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie zum Beispiel eines basischen Harzes, Pyridin, Chinolin oder einem festen Alkalimetallbicarbonat, wie zum Beispiel Natriumbicarbonat, anwendet und die Mischung auf etwa 15 50°C erwärmt und während etwa 12 bis etwa 48 Stunden Rückflussbedingungen aufrecht erhält.

b) Eine weitere Verfahrensweise besteht darin, dass man die Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel

(-)

reduziert. Die Reduktion wird im allgemeinen unter Anwen-35 dung eines komplexen Metallhydrides wie zum Beispiel Li-thiumaluminiumnitrit-t-butoxyhydrid oder Natriumacetoxy-borhydrid ausgeführt. Im letzteren Fall, wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder ähnlichem durch 40 langsame Zugabe von Essigsäure zu den anderen Reagenzien bei einer Temperatur von etwa 5 bis etwa 15°C und anschliessendes Kochen unter Rückfluss während 1 bis etwa 4 Stunden ablaufen gelassen.

c) Eine weitere Verfahrensweise besteht in der Behand-45 lung einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 (-)

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mit Trifluormethylsuifenylchlorid in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnlichem bei Reaktionstemperaturen von etwa — 15°C bis etwa + 10°C und anschliessendem Erwärmen auf Zimmertemperatur wäh-65 rend 1-4 Stunden und schliessliche Zersetzung des Magnesiumkomplexes.

d) Eine vierte Verfahrensweise zur Herstellung der linksdrehenden Verbindung besteht in der Auftrennung der race-

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mischen Mischung oder der Salze dieser racemischen Mischung durch fraktionierte, bzw. bevorzugte Kristallisation, welche auch als Auftrennung in die optischen Antipoden unter kinetischer Kontrolle bekannt ist. Die Verfahrensweise besteht darin, dass übersättigte Lösungen der racemischen Mischung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril im Falle der freien Base hergestellt werden, und dass man diese Lösungen mit etwas Substanz an linksdrehendem Enantiomer animpft und das linksdrehende Produkt, das auskristallisiert, sammelt.

Es wird eine ausreichende Menge racemischer Verbindung den Mutterlaugen zugesetzt, wodurch man eine gesättigte Lösung bei erhöhter Temperatur erhält, und schliesslich kühlt man ab und impft mit etwas rechtsdrehendem Isomer an und sammelt das rechtsdrehende Isomer, welches ausfällt. Die Wiederholung dieser Verfahrensweise ergibt links- und rechtsdrehende Isomere aus dem racemischen Ausgangsmaterial.

Alternativerweise kann die Auftrennung in die optischen Antipoden durch fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze und anschliessende Freisetzung der optisch aktiven freien Base aus dem Salz erreicht werden. Das Racemat wird zweckmässig mit einer stöchiometrischen Menge des D-Isomeren einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel Di-(p--Tolyl)-weinsäure, Äpfelsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel einem niederen Alkohol, Benzol, Acetonitril, Nitromethan oder ähnlichem behandelt, und das Diastereomer, das auskristallisiert, wird isoliert, umkristallisiert, bis eine konstante optische Drehung erreicht wird, und schliesslich wird das (—)-Isomere der freien Base hergestellt, indem man mit einer Base behandelt.

Beispiel 4

91 g (±)-l-Methyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin werden in 1000 ml Acetonitril bei erhöhter Temperatur gelöst. Die Lösung wird auf 25°C abgekühlt, mit 5,0 g des (—)-Isomeren angeimpft und während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt.

Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Die Kristalle, die so erhalten werden, sind optisch reines (—)-l-Methyl-4-(3-trifluormethyIthio-5H-di-5 benzo[a,d]cycIohepten-5-yliden)piperidin.

Nach der Abtrennung des linksdrehenden bzw. des (—)-Isomeren wird Racemat des Piperidinderivates der Mutterlauge zugesetzt. Die Menge die zugesetzt wird, wird derartig gewählt, dass nahezu die gleiche Zusammensetzung erhalten io wird, wie bei der vorhergehenden Auftrennung, jedoch dass in diesem Fall das vorherrschende Enantiomere das (+)-Iso-mere ist. Diese übersättigte Lösung wird mit dem (+)-Iso-meren (5 g) bei 25°C angeimpft und während 30 Minuten gerührt. Beim Trocknen der abgeschiedenen Kristalle erhält 15 man das rechtsdrehende Isomer.

Bei Wiederholung dieser Verfahrensweise werden immer wieder die (—)- und die (H-)-Isomeren getrennt erhalten. Die kinetische kontrollierte Auftrennung in die optischen Antipoden kann auch mit racemischen Salzen wie zum Beispiel den 20 Hydrochloriden oder mit aromatischen Sulfonaten in einem geeignet ausgewählten Lösungsmittel ausgeführt werden.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 38,7 g (±)-l-Methyl-4-(3-trifluor-25 methylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)piperidin in 250 ml Äthanol werden 15,1 g D-Weinsäure (synthetisch) in 80 ml Äthanol zugefügt. Die Lösung wird im Vakuum auf 150 ml eingeengt. Das kristalline Salz, das sich beim Kühlen abscheidet, wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen 30 und getrocknet. Das Salz wird aus Äthanol umkristallisiert bis das Produkt konstante Drehung zeigt. Dieses Material wird in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und mit 5prozentiger Natriumhydroxydlösung behandelt. Die freie Base, die sich abscheidet, wird in Chloroform extrahiert, ge-35 waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält (—)-l-Methyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin.

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