DE2736259C2 - - Google Patents

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DE2736259C2
DE2736259C2 DE2736259A DE2736259A DE2736259C2 DE 2736259 C2 DE2736259 C2 DE 2736259C2 DE 2736259 A DE2736259 A DE 2736259A DE 2736259 A DE2736259 A DE 2736259A DE 2736259 C2 DE2736259 C2 DE 2736259C2
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piperidine
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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Description

Die Erfindung betrifft die linksdrehenden Enantiomeren von 1-Methyl-4-(3-niedrigalkoxy-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten- 5-yliden)-piperidinen, die man auch als in 3-Stellung mit nied. Alkoxyresten substituierte Cyproheptadine bezeichnen kann, die starke Antisterotoninmittel mit einem geringen Grad von Antihisaminaktivität und praktisch frei von jeder anticholinergischen Aktivität sind. Antiserotoninmittel eignen sich zur prophylaktischen Behandlung von allergischen Kopfschmerzen, wie Migräne und vasomotorischen Kopfschmerzen.
Niedere Alkoxycyproheptadine sind in der US-PS 30 14 911 beschrieben, und 3-Methoxycyproheptadin ist darin besonders offenbart. Die Patentschrift enthält jedoch keine Andeutung dafür, daß die darin offenbarten niederen Alkoxyverbindungen racemische Gemische sind, daß sich stabile rechtsdrehende und linksdrehende Formen synthetisieren lassen, oder daß die Enantiomeren derselben unterschiedliche pharmakologische Aktivitäten haben würden.
Die racemischen niederen 3-Alkoxyderivate sind starke Antiserotoninmittel mit einem bescheidenen Grad von Antihistaminaktivität, verursachen aber, wie die meisten derartigen Mittel, störende Nebenwirkungen, wie Mundtrockenheit und Sehstörungen, die auf begleitende anticholinergische Eigenschaften zurückzuführen sind.
Es wurde nun gefunden, daß niedere 3-Alkoxycyproheptadine in stabilen enantiomeren Formen vorkommen, und daß überraschenderweise die gesamte Antiserotoninaktivität der Racemate den linksdrehenden Enantiomeren zukommt, während die anticholinergische Aktivität der Racemate den rechtsdrehenden Enantiomeren zukommt. Diese Trennung der pharmakologischen Eigenschaften ist vom therapeutischen Gesichtspunkt aus sehr wichtig, weil sich auf diese Weise die unerwünschten anticholinergischen Nebenwirkungen beseitigen lassen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, linksdrehende Enantiomere von niederen 3-Alkoxycyproheptadinen und pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, und eine Methode zur Verfügung zu stellen, um bei Patienten, die eine solche Behandlung brauchen, eine Antiserotoninwirkung durch Darreichung einer der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung hervorzurufen.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind die linksdrehenden Enantiomeren von niederen 3-Alkoxycyproheptadinen, die auch als (-)-3-nied.Alkoxycyproheptadine oder (-)-1-Methyl- 4-(3-nied.alkoxy-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidine bezeichnet werden können. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung ist (-)-3-Methoxycyproheptadin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz desselben.
Die in den Rahmen der Erfindung fallenden Salze sind Säureadditionssalze, die aus anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden, von denen bekannt ist, daß sie pharmazeutisch unbedenkliche Salze bilden, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Äthandisulfonsäure oder dergleichen.
Das neue Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man ein Gemisch aus (-)-3-Jodcyproheptadin, einem Überschuß an einem niederen Alkalialkoholat, vorzugsweise einem niederen Natriumalkoholat, und einem Überschuß an Kupferpulver in einem inerten organischen Lösungsmittel erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, kann im Bereich von etwa 50 bis 150°C liegen, liegt aber gewöhnlich unter dem Siedepunkt des Lösungsmittels und vorzugsweise etwa bei der Dampfbadtemperatur von 100°C. Als Lösungsmittel kann man jede inerte organische Flüssigkeit verwenden, die das Alkoholat und das Jodcyproheptadin löst, vorzugsweise Dimethylformamid. Die Umsetzung ist in 1 bis etwa 5 Stunden beendet.
Die neue Behandlungsmethode gemäß der Erfindung besteht darin, daß man einem Patienten, der eine Antiserotonintherapie braucht, ein (-)-3-nied.Alkoxycyproheptadin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben in Mengen von 0,014 bis etwa 0,07 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,04 bis etwa 0,06 mg/kg/Tag, darreicht. Die neue Verbindung kann oral, parenteral oder rektal appliziert werden.
Die neuen pharmazeutischen Mittel gemäß der Erfindung enthalten einen an sich bekannten pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge eines (-)-3-nied.Alkoxycyproheptadins oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes desselben. Eine Einheitsdosisform enthält vorzugsweise 0,5 bis etwa 1,0 mg Wirkstoff. Für orale Verwendung können die Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suspensionen oder anderen bekannten, oral applizierbaren Formen dargereicht werden. Für parenterale Anwendung können die Dosen in Form von sterilen Lösungen in wäßrigen oder öligen Medien oder in Emulsionsmedien dargereicht werden. Die rektale Darreichung erfolgt in Form von Zäpfchen.
Die Untersuchungsergebnisse zum Wirkprofil der Enantiomeren sind der Publikation in J. Med. Chem. 20, (12), S. 1681-84 (1977) zu entnehmen.
Die folgenden Beispiele erläutern die chemische Synthese der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung und die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten daraus.
Beispiel 1 (-)-1-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-yliden)-piper-idin Stufe A Herstellung von 3-Amino-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-on
25 g (0,088 Mol) 3-Brom-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-on, 1,14 g (0,018 Mol) Kupferspäne, 0,94 g (0,009 Mol) Kupfer(I)-chlorid und 50 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak werden 24 Stunden in einer Stahlbombe bei 195°C in Bewegung gehalten.
Nach dem Kühlen wird das Gemisch aus der Bombe ausgetragen und die feste Masse zerkleinert und in etwa 150 ml warmem Chloroform gelöst. Der wäßrige Rückstand der Reaktion wird eimal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformfraktionen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 18,9 g eines rohen gelben festen Stoffs.
Das Rohprodukt wird in einem Mörser gemahlen und aus etwa 200 ml Äthanol umkristallisiert. Der feste Stoff wird in warmem Chloroform gelöst, die Lösung mit 8 g Silicagel versetzt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 16 g 3-Amino-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-on.
Stufe B Herstellung von 3-Jod-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-on
50 g (0,226 Mol) 3-Amino-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-on werden in 150 ml konzentrierter Salzsäure aufgeschlämmt. Nach Zusatz von 150 ml Eis wird das Gemisch unter Rühren im Eisbad gekühlt und durch Zutropfen einer Lösung von 17 g (0,248 Mol) Natriumnitrit in 80 ml Wasser im Verlaufe von 45 Minuten diazotiert. Während des Zusatzes wird die Temperatur unter 5°C gehalten. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt und dann langsam unter Rühren in eine Lösung von 160 g (1 Mol) Kaliumjodid in 100 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt.
Die Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat einmal mit Chloroform extrahiert. Die Feststoffe werden mehrmals mit heißem Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformfraktionen mit verdünnter Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der feste Rückstand von der Chloroformextraktion wird verworfen.
Die Chloroformlösung wird mit 100 g Silicagel gemischt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Chloroform und Hexan verrührt und in eine Kolonne mit 1 kg Silicagel eingegossen. Die Kolonne wird mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Chloroform und Hexan eluiert. Die Produktfraktion, die nach einem Vorlauf von etwa 3,5 l eluiert wird, wird im Vakuum zu 39,7 g 3-Jod-5H-dibenzo- [a.d]cyclohepten-5-on eingedampft, das als weißer fester Stoff anfällt; Ausbeute 53%; F. 97,5-99°C.
Stufe C Herstellung von (±)-1-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo [a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin
Zu einer eiskalten Lösung von 10,00 g (0,0301 Mol) 3-Jod-5H- dibenzo[a.d]cyclohepten-5-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 64 ml einer 0,47-molaren Lösung von 1-Methyl-4- piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft. Die Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Tetrahydrofuran in einem rotierenden Verdampfer abtreibt. Der rote ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung tropfenweise mit Wasser versetzt, bis sich eine klare überstehende Benzollösung und eine gelatinöse wäßrige Phase gebildet haben. Die Benzolphase wird dekantiert und die gelatinöse wäßrige Phase zweimal mit je 100 ml heißem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril verrührt und das kristalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,95 g 1-Methyl-4-(3-jod-5- hydroxy-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-yl)-piperidin; Ausbeute 46%.
Eine Lösung von 3,23 g 1-Methyl-4-(3-jod-5-hydroxy-5H-dibenzo [a.d]cycloheptan-5-yl)-piperidin; 30 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird in einem rotierenden Verdampfer eingedampft und der Rückstand mit 5prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausfallende Öl wird mit Äther extrahiert und die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther im rotierenden Verdampfer abgetrieben. Der Rückstand wird mit Acetonitril verrührt, gesammelt und getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 2,36 g. Dieses Material wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält reines (±)-1-Methyl-4-(3-jod-5H- dibenzo[a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin; F. 166-170°C.
Analyse
Berechnet für C₂₁H₂₀JN:
C=61,03%; H=4,88%; N=3,38%; J=30,70%,
gefunden:
C=61,35%; H=5,01%; N=3,30%; J=30,62%.
Stufe D Herstellung von (-)-1-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo [a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin
Eine Lösung von 4,60 g (0,0111 Mol) (±)-1-Methyl-4-(3-jod- 5H-dibenzo-[a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin in 100 ml heißem absoluten Äthanol wird mit einer Lösung von 4,30 g (0,0111 Mol) Di-p-toluyl-d-weinsäure in 45 ml warmen absolutem Äthanol versetzt. Die Lösung wird gerührt und auf Raumtemperatur erkalten gelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 100°C zu 2,36 g eines Materials getrocknet, das mit "A" bezeichnet wird. Das klare Äthanolfiltrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und durch Sieden zu 50 ml eingeengt, die als "B" bezeichnet werden.
Die 2,36 g "A" werden viermal aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man ein Produkt mit einer konstanten optischen Drehung erhält:
F. 156-157°C; [α] = -129°, [α] = -136°, [a] = -162°, [α] = -371° (c = 0,00407 g/ml Pyridin).
Dieses Material, dessen Menge 0,35 g beträgt, wird in etwas Wasser suspendiert und die Suspension mit Natronlauge versetzt. Die dabei ausfallende freie Base wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird der Äther in einem rotierenden Verdampfer abgetrieben. Der hinterbleibende weiße Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,12 g (-)-1-Methyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5- yliden)-piperidin;
F. 184-190°C; [α] = -141°, [α] = -149°, [α] = -180°, [α] = -437° (c = 0,00356 g/ 10 ml CHCl₃).
Analyse
Berechnet für C₂₁H₂₀JN:
C=61,03%; H=4,88%; N=3,38%; J=30,70%,
gefunden:
C=60,66%; H=5,25%; N=3,28%; J=30,83%.
Rechtsdrehendes Isomers
Das mit "B" bezeichnete, mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Äthanolfiltrat wird im rotierenden Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Natriumcarbonatlösung versetzt. Die dabei ausfallende freie Base wird mit Äther extrahiert. Durch Abdampfen des Äthers erhält man 2,23 g eines festen Stoffes, der in 75 ml heißem absolutem Äthanol gelöst wird. Die Lösung wird mit 2,18 g Di-p-toluyl- l-weinsäure-monohydrat in 20 ml heißem absolutem Äthanol versetzt. Die Lösung wird gerührt und durch Sieden auf 45 ml eingeengt. Der kristalline Niederschlag, der sich beim Abkühlen bildet, wird abfiltriert, mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 100°C zu 2,00 g getrocknet. Dieses Material wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man ein Produkt mit einer konstanten optischen Drehung erhält;
F. 155-157°C; [α] = +128°, [a] = +136°, [α] = +162°, [α] = +372° (c = 0,00181 g/ml Pyridin).
Dieses Material, 0,53 g, wird in etwas Wasser suspendiert und die Suspension mit Natronlauge versetzt. Die dabei ausfallende freie Base wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird der Äther im rotierenden Verdampfer abgetrieben. Der Rückstand wird mit Acetonitril verrührt, abfiltriert und getrocknet. Man erhält 0,18 g (+)-1-Methyl-4-(3-jod-5H-di benzo[a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin;
F. 188-191°C; [α] = +139°, [α] = +145°, [α] = +175°, [α] = +430°, (c = 0,00137 g/ml CHCl₃).
Analyse
Berechnet für C₂₁H₂₀JN:
C=61,03%; H=4,88%; N=3,38%,
gefunden:
C=61,27%; H=5,21%; N=3,20%.
Stufe E Herstellung von (-)-1-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo [a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin
Ein Gemisch aus 3,74 g (0,00905 Mol) (-)-1-Methyl-4-(3-jod- 5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin, [α]₅₈₉= -142°, 9,77 g (0,181 Mol) Natriummethylat, 5,56 g elektrolytischem Kupferstaub und 87 ml Dimethylformamid wird gerührt und 2,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Kühlen setzt man 150 ml Wasser und 150 ml Äther zu dem Gemisch zu und filtriert das Gemisch nach dem Rühren durch eine Schicht von Kieselgur. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther im rotierenden Verdampfer abgetrieben. Der Rückstand, der 2,67 g beträgt, wird in 50 ml warmem Acetonitril gelöst. Beim Stehenlassen scheiden sich aus der Lösung Kristalle ab. Die überstehende Flüssigkeit, die das gewünschte Produkt enthält, wird von den Kristallen dekantiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben 2,0 g Feststoff, die aus 40 ml Hexan umkristallisiert werden. Dann wird das Produkt aus 8 ml Acetonitril umkristallisiert. Das Produkt wird gesammelt, mit eiskaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,0 g (-)-1-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5- yliden)-piperidin;
F. 115-116°C; [α]₅₈₉=-153°, [α]₅₇₈= -163°, [a]₅₄₆=-198°, [α]₄₃₆=-515° (c = 0,491 g/ml CHCl₃).
Analyse
Berechnet für C₂₂H₂₃NO:
C=83,24%; H=7,30%; N=4,41%,
gefunden:
C=83,55%; H=7,44%; N=4,59%.
Wenn man bei dem Verfahren der Stufe E des Beispiels 1 das Natriummethylat durch eine äquimolekulare Menge Natriumäthylat, Natrium-n-propylat, Natriumisopropylat, Natrium-n-butylat, Natrium-sek.-butylat oder Natrium-tert.butylat ersetzt, erhält man (-)-3-Äthoxycyproheptadin, (-)-3-n-Propoxy- cyproheptadin, (-)-3-Isopropoxycyproheptadin, (-)-3-n-Butoxycyproheptadin, (-)-3-sek.Butoxycyproheptadin bzw. (-)-3-tert.- Butoxycyproheptadin.
Beispiel 2 (+)-1-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5- yliden)-piperidin
Ein Gemisch aus 1,40 g (0,00339 Mol) (+)-1-Methyl-4-(3-jod- 5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin, [α]₅₈₉=+142°, 3,66 g (0,0678 Mol) Natriummethylat, 4,31 g (0,0678 Mol) elektrolytischem Kupferstaub und 33 ml Dimethylformamid wird gerührt und eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch in Wasser gegossen und der Niederschlag mit Äther extrahiert. Das Gemisch wird durch eine Schicht von Kieselgur filtriert. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther im rotierenden Verdampfer abgetrieben. Der ölige Rückstand wird mit eiskaltem Acetonitril verrührt und der feste Stoff abfiltriert. Dieser feste Stoff wird aus 5 ml Acetonitril umkristallisiert. Beim Stehenlassen scheiden sich aus der Lösung Kristalle ab. Die überstehende Flüssigkeit, die das gewünschte Produkt enthält, wird von diesen Kristallen dekantiert. Beim weiteren Stehenlassen scheiden sich nochmals Kristalle aus dieser überstehenden Flüssigkeit ab. Diese Kristalle werden abfiltriert, mit etwas eiskaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Man erhält (+)-1-Methyl-4- (3-methoxy-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin; [α]₅₈₉=+147°. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man ein analytisch reines Produkt;
F. 112,5-114,5°C; [α]₅₈₉=+147°, [α]₅₇₈=+157°, [α]₅₄₆=+191°, [a]₄₃₆= +497° (c = 0,150 g/ml CHCl₃).
Analyse
Berechnet für C₂₂H₂₃NO:
C=83,24%; H=7,30%; N=4,41%,
gefunden:
C=82,75%; H=7,47%; N=4,59%.
Beispiel 3 Herstellung von Tabletten
Bestandteilemg je Tablette
(-)-3-Methoxycyproheptadin  1,00 Lactose200 Maisstärke (für Mischung) 50 Maisstärke (für Paste) 50 Magnesiumstearat  6
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke (für Mischung) werden gemischt. Die Maisstärke (für Paste) wird in einem Verhältnis von 10 g Maisstärke zu 80 ml Wasser in Wasser suspendiert und die Suspension unter Rühren erhitzt, bis sich eine Paste gebildet hat. Diese Paste wird dann zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet. Die nassen Körner werden durch ein Sieb mit 2,38 mm Maschenweite gesiebt und bei 49°C getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein Sieb mit 1,19 mm Maschenweite gesiebt. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und in einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt.

Claims (4)

1. (-)-1-Methyl-4-(3-nied.-alkoxy-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten- 5-yliden)-piperidine mit der allgemeinen Strukturformel worin R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie (-)-1-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten- 5-yliden)-piperidin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz desselben ist.
3. Pharmazeutisches Mittel in Einheitsdosis, dadurch gekennzeichnet, daß es außer einem pharmazeutischen Träger eine wirksame Menge eines (-)-1-Methyl-4-(3-nied.-alkoxy- 5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidins enthält.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es außer einem pharmazeutischen Träger eine wirksame Menge (-)-1-Methyl-4-(3-methoxy-5H-dibenzo [a.d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin enthält.
DE19772736259 1976-08-12 1977-08-11 Niedere 3-alkoxycyproheptadine Granted DE2736259A1 (de)

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DK (1) DK338677A (de)
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SE (1) SE431540B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0019797A1 (de) * 1979-05-21 1980-12-10 Merck & Co. Inc. Links- und rechtsdrehende Enantiomere von 3-Methoxycyproheptadin und ihre Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen mit antipsychotischer Wirkung
US4275070A (en) * 1979-05-21 1981-06-23 Merck & Co., Inc. Antipsychotic pharmaceutical compositions of the levorotatory enantiomers of 3-methoxycyproheptadine and an analog thereof
JPH0374136U (de) * 1989-11-24 1991-07-25

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3014911A (en) * 1958-09-29 1961-12-26 Merck & Co Inc Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene

Also Published As

Publication number Publication date
SE7708677L (sv) 1978-02-13
JPS6125030B2 (de) 1986-06-13
NL7708243A (nl) 1978-02-14
FR2361369A1 (fr) 1978-03-10
JPS5323981A (en) 1978-03-06
GB1544878A (en) 1979-04-25
DK338677A (da) 1978-02-13
DE2736259A1 (de) 1978-02-16
CH629777A5 (de) 1982-05-14
FR2361369B1 (de) 1980-01-18
US4104398A (en) 1978-08-01
SE431540B (sv) 1984-02-13

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