AT372960B

AT372960B - Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren

Info

Publication number: AT372960B
Application number: AT222182A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1977-09-19
Filing date: 1982-06-08
Publication date: 1983-12-12
Also published as: ATA222182A

Description

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verwendbaren Salzen hievon, die als angstlösende Mittel, Antidepressiva, Antikonvulsiva, muskelentspannende Mittel und bei der Behandlung von gemischten Angst- und Depressionszuständen, geringfügigen Funktionsstörungen des Gehirns sowie extrapyramidalen Erkrankungen, wie der Parkinson'schen Krankheit, nützlich sind.

Strukturell verwendete Verbindungen sind dafür bekannt, dass sie qualitativ ähnliche Brauch-
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substituiert sind, und aus der BE-PS Nr. 829075 sind 9, 10-Dihydroanthracen-9, 10-imine und Derivate hievon bekannt.

Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen, nämlich 5-subst. -10, 11-Dihydro-5H-dibenzo- [ a, d] cyclohepten-5, 10-imine zu schaffen, die überraschenderweise aktiver sind als die unsubstituierten Analoga, sowie neue Verfahren zu ihrer Synthese und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, zur Verfügung zu stellen.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die Strukturformel
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oder sind pharmazeutisch verwendbare Salze oder optische Isomeren davon, worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet und tf für Wasserstoff, Methyl oder -CH2OH steht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze bzw. optischen Isomeren davon werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert, worin R Wasserstoff bedeutet, anschliessend erforderlichenfalls durch N-Alkylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bildet, worin R Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet, gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet.

Die Reduktion einer Verbindung mit der Strukturformel (II) zum entsprechenden Imin (I), worin R Wasserstoff bedeutet, kann durch Schütteln einer Lösung der Verbindung (II) in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, einer niederen Alkansäure, z. B.

Essigsäure oder Propionsäure, einem wasserlöslichen Äther einschliesslich Dioxan oder 1, 2-Dimethoxyäthan, Wasser oder Gemischen davon, vorzugsweise Äthanol, mit Wasserstoff bei 1 bis 5, vorzugsweise 1 atm, bei etwa 15 bis 100, vorzugsweise 25 C, über einer katalytischen Menge eines Katalysators, wie 10%igem Palladium auf Kohle, Platin oder Raney-Nickel, vorzugsweise 10% igem Palladium auf Kohle, bis 1 Äquivalent Wasserstoff im wesentlichen absorbiert ist, bewirkt werden, wozu üblicherweise etwa 2 bis 24 und vorzugsweise 3 bis 6 h benötigt werden.

Falls R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, können die neuen Verbindungen auch durch Alkylierung der Verbindungen (I), worin R Wasserstoff ist, mit dem entsprechenden

Reagens der Formel R-Halogen hergestellt werden, worin Halogen, Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ausgeführt. Es kann jedoch auch das Alkylierungsreagens in Abhängigkeit von seinen physikalischen Eigenschaften in genügendem Überschuss verwendet werden, um als Lösungsmittel zu wirken. Es
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wie Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie Pyridin, oder eines basischen Harzes auszuführen. Temperaturen von etwa 50 bis etwa 100 C könnten innerhalb von Reaktionszeiten angewendet werden, die etwa 10 h bis etwa 5 Tage betragen.

Die fakultativ vorgesehene Alkylierung kann auch durch Acylierung und anschliessende Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindung, wie Alkoxycarbonyl, unter Bildung von Methyl oder mit andern Alkanoylgruppen unter Bildung der andern Alkylgruppen bewirkt werden.

Das bevorzugte Reduktionssystem ist ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder 1, 2-Dimethoxyäthan od. dgl. Die Reaktion schreitet in zufriedenstellender Weise bei Zimmertemperatur fort, doch sich Temperaturen von etwa 0 bis etwa 50 C bei Reaktionszeiten von 10 bis 13 h gleichfalls anwendbar.

Falls das Verfahrensprodukt ein unsubstituiertes Imin (I) ist, worin R Wasserstoff bedeutet, wird es gewünschtenfalls N-alkyliert unter Bildung einer Verbindung, worin R für Methyl, Äthyl oder Benzyl steht, indem ein entsprechendes Alkylierungsreagens, wie R-Halogen, wie oben beschrieben, angewendet wird, oder durch Behandlung mit einem Acylierungsreagens der Formel
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Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Imine enthalten, werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen zubereitet, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körner, sterile Parenterallösungen oder Suspensionen oder Suppositorien für orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Ein Einheitsdosierung enthält 0, 1 bis etwa 500 mg Aktiv- bestandteil.

Herstellung der Ausgangsmaterialien.

Stufe A : Herstellung von 10- (1-Piperidyl) -SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-S-on
Ein Gemisch aus 71, 3 g 10-Brom-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, 50 ml Piperidin, 1 1 tert.

Butanol und schliesslich 33, 6 g Kalium-tert. butoxyd wird 2 h unter Rückfluss und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird filtriert und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand schlämmt man mit Wasser auf und dekantiert. Den so erhaltenen Rückstand schlämmt man mit Methanol auf und filtriert ab, wobei 59, 8 g 10- (1-Piperidyl) -SH-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-on, Fp. 103 bis 105 C erhalten werden.

Stufe B : Herstellung von S-Hydroxy-S-methyl-10- (1-piperidyl) -SH-dibenzo[a, d]cyclohepten
Eine Lösung von 140 ml 1, 8 molarem Methyllithium in Äther und 250 ml Äther wird bei 5 bis 100C unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 59 g 10- (1-Piperidyl) -SH-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-on in 250 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach insgesamt 2 h wird die Mischung auf Eis gegossen und stehen gelassen, bis das Eis geschmolzen ist. Die Mischung extrahiert man gründlich mit Äther und trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, worauf man abfiltriert und zur Trockne einengt ; der so erhaltene Rückstand wird unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe C : Herstellung von 5-Methylen-10-oxo-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d) cyclohepten
Das Carbinol aus Stufe B löst man in 500 ml 10 n äthanolischer Salzsäure und 30 ml konzentrierter Salzsäure, worauf man unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand extrahiert man mit 300 ml siedendem Hexan. Nach Kühlen scheidet
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5- 10, 1l-dihydro-SH-dibenzo[a, d]cyclohepten, Fp. 84 bis 86 C ergibt.

Stufe D : Herstellung von 10-Hydroximino-S-methylen-10, 11-dihydro-SH-di benzo[ a, d] cyclohepten
Eine Mischung aus 16, 5 g der Oxoverbindung aus Stufe C, 6, 6 g Hydroxylaminhydrochlorid, 8, 2 g Natriumacetat und 300 ml Methanol werden 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird mit 250 ml Wasser behandelt. Man extrahiert die Mischung mit 3 x 150 ml Äther und trocknet den Extrakt, filtriert und dampft ein, wobei 16, 8 g 10-Hydroximino-6-methylen-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, Fp. 156 bis 160 C, erhalten werden.

Stufe E : Herstellung von 6-Methylen-l, 1a. 6, 10b-tetrahydrodibenzo [3, 4, 6, 7] cyclohept[l, 2-b]azirin
0, 46 g (0, 012 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 40 ml Äther aufgeschlämmt und langsam tropfenweise mit einer Lösung von 0, 94 g (0, 004 Mol) 5-Methylen-10, 11-dihydro-SH-dibenzo[a, d]- cyclohepten-10-on-oxim in 25 ml Äther versetzt. Man rührt die Mischung 3 h bei Zimmertemperatur und hydrolysiert dann durch aufeinanderfolgenden tropfenweisen Zusatz von 0, 4 ml Wasser, 0, 6 ml 10%iger wässeriger Natronlauge und 1, 2 ml Wasser.

Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft, wobei 6-Methylen-1, la, 6, 10b-tetrahydrodibenzo [ 3, 4, 6, 7] cyclohept [ 1, 2-b] azirin erhalten wird.

Stufe F : Herstellung von 5-Methyl-5, 10, 11-nitrilo-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Unter Stickstoff wird eine Lösung von 0, 8 ml 2 molarem n-Butyllithium in Hexan langsam tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0, 44 g (0, 002 Mol) 6-Methylen-1, la, 6, 10b-tetra- hydrodibenzo [3, 4 : 6, 7 ]cyclohept[ 1, 2-b] azirin in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man setzt das Rühren 16 h bei Zimmertemperatur fort. Die Mischung wird in Eiswasser abgelöscht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
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zo [a, d] oyolohepten erhalten wird.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese zu beschränken :

Beispiel 1 : Herstellung von 5-Methyl-l0, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin
Eine Lösung von 0, 001 Mol des Produktes aus Stufe F in 5 ml absolutem Äthanol wird mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck und 25 C über 50 mg 10% igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator geschüttelt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird eingedampft, wobei 5-Methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, blcyclohepten- - 5, 10-imin erhalten wird. Das vorgenannte Imin hat (als Hydrochlorid) einen Fp. von > 315 C.

Wendet man im wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie im Beispiel 1 beschrieben an,
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Eine Mischung aus 2, 45 g 10, ll-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin, 1, 9g
Benzylchlorid, 3, 2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol rührt man 4 Tage unter Rückflusstemperatur. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei
3, 1 g des Produktes als öliger Feststoff vom Fp. 107 bis 111 C erhalten werden. Dieses Produkt wird zweimal aus 95% igem Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 85 g weisses kristallines 12-Benzyl-10, 1l- - dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten-5, 10-imin erhalten werden. Das vorgenannte Imin schmilzt bei 111 bis 114DC.

Beispiel 3 : 12-Äthyl-5-methyl-l0, 11-dihydro-5H-dibenzo[a, d ]cyclohepten-S, 10-imin
Eine eiskalte Lösung von 2, 35 g 5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, djcyclohepten-5, 10-imin und 2, 0 g Triäthylamin in 100 ml Äther wird tropfenweise mit 1, 5 g Acetylchlorid behandelt. Nach 10 h wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser wieder auf und versetzt mit 400 mg Lithiumaluminiumhydrid. Die entstehende Aufschlämmung wird 24 h gerührt. Man setzt langsam Wasser zu und filtriert die entstehende Aufschlämmung.

Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 12-Äthyl-5-methyl-10, 1l- - dihydro-SH-dibenzo [a, d ] cyclohepten-5, 10-imin erhält. Das Hydrochlorid des vorgenannten Imins schmilzt bei 275 bis 276 C.

Beispiel 4 : Optische Spaltung
3, 93 g (0, 0178 Mol) racemisches 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 6, 88 g (0, 0178 Mol) (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure werden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird angeimpft und nach mehreren Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird das kristalline Salz gesammelt. Dieses Produkt wird wiederholt aus Aceton umkristallisiert, bis es konstante Drehung zeigt. Das Salz suspendiert man in kaltem Wasser, rührt mit wässeriger Natronlauge und extrahiert die Base in Äther. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei (-)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin als Feststoff vom Fp. 71, 5 bis 73, 5 C zurückbleibt.

Die Acetonmutterlauge aus der Anfangskristallisation des (-)-Isomeren wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Suspension des zurückbleibenden Glases in kaltem Wasser wird mit wässeriger Natronlauge verrührt und die Base wird in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird eingeengt, wobei die optisch unreine (+)-Base als Feststoff zurückbleibt. Dieses Produkt (2, 27 g ; 0, 0103 Mol) und 3, 9 g (0, 0103 Mol) (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure löst man in 20 ml Aceton auf. Nach mehreren Stunden Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das kristalline Salz abgetrennt und wiederholt aus Aceton bis zur konstanten Drehung umkristallisiert.

Das Salz wird in der oben beschriebenen Weise in die Base überführt, wobei man
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Linksdrehendes Isomeres : Zu einer Lösung von 66, 1 g (0, 299 Mol) racemischem 5-Methyl-10, 11- - dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin in 107 ml warmem Aceton gibt man 115, 4 g (0, 299 Mol)
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bei 50 C im Vakuumofen getrocknet, wobei 82, 97 g eines Produktes A als weisser Feststoff erhalten werden.
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Das Filtrat des Feststoffes A wird zur Trockne im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand B zur Herstellung des rechtsdrehenden Isomeren (s. unten) verwendet.

Das Salz A löst man in 3450 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 1500 ml ein, lässt 18 h bei 25 C stehen und kühlt dann 4 h im Gefrierschrank auf 0 C. Das Fällungsprodukt wird abfiltriert, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, abgetrennt und im Vakuumofen bei 60 C getrocknet, wobei 4S, S g eines Produktes C als weisser Feststoff [ct], = 131, 9 (abs. ÄtOH). Fp. l42 bis 1440C (Schaum) erhalten werden.

Das gespaltene Salz C (44, 8 g, 0, 0737 Mol) wird mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Diäthyl- äther behandelt, worauf die Mischung solange gerührt wird, bis der Feststoff aufgelöst ist. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 16, 0 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öles erhalten werden. Nach Umkristallisation aus 40 ml Cyclohexan erhält man 14, 16 g (-)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-
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Rechtsdrehendes Isomeres : Der Rückstand B aus der Herstellung des linksdrehenden Isomeren wird in die Form der freien Base umgewandelt, indem er mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Di- äthyläther gerührt wird, bis der Feststoff verschwunden ist.

Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 37, 9 g eines orangegefärbten Öles erhalten werden, das man in 61 ml warmem Aceton löst und mit einer Lösung von 69, 3 g (0, 171 Mol) Di-p-toluoyl-l-weinsäure-monohydrat in 98 ml Aceton behandelt. Die Lösung rührt man bis zur Homogenität, lässt sie 18 h bei 25 C stehen und kühlt dann im Gefrierschrank 4 h auf 0 C. Das sich bildende Salz wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, gesammelt und bei 60 C im Vakuumofen getrocknet, wobei 68, 8 g eines Produktes D als weisser Feststoff, [a] s=+127. 1 (abs. ÄtOH), Fp. 136 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.

Das Salz D löst man in 2900 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 900 ml ein, lässt
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getrocknet, wobei 36, 5 g eines Produktes E als weisser Feststoff, [a] =+132, 0 (abs. ÄtOH), Fp. 142 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.

Das aufgespaltene Salz E (36, 5 g, 0, 0601 Mol) wird mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Di- äthyläther behandelt und die Mischung wird gerührt, bis der Feststoff aufgelöst ist. Der Äther wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im VaKuum zur Trockne eingedampft, wobei 12, 6 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öles erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 25 ml Cyclohexan erhält man 11, 26 g (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin als weissen
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Eine Lösung von 10, 05 g (0, 0454 Mol) (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten- -5, 10-imin in 25 ml absolutem Äthanol wird in einen Kolben filtriert und das Filter wird mit absolutem Äthanol gewaschen, bis ein Endfiltratvolumen von 40 ml erreicht ist.

In den gleichen Kolben filtriert man eine Lösung von 5, 27 g (0, 0454 Mol) Maleinsäure in 20 ml absolutem Äthanol.

Die vereinigten Filtrate werden vermischt, angeimpft, eine kurze Zeit lang bei Zimmertemperatur gehalten und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Das kristalline Material wird gesammelt und getrocknet, wobei (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-
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Zu einer Lösung von 2, 35 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclophenpten-5,10-imin und 1, 1 g Benzaldehyd in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 ml Essigsäure und 1, 0 g Natriumcyanoborhydrid. Die Mischung rührt man 2 Tage, filtriert und dampft das Filtrat ein. Den Rück-

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[a, d] cyclohepten-5, 10-- imin, Fp. = 111 bis 1140C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5-subst.-10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- - 5, 10-minen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet und R2 für Wasserstoff, Methyl oder - OH steht, und von deren Salzen sowie optischen Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert, worin R Wasserstoff bedeutet, anschliessend erforderlichenfalls durch N-Alkylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bildet, worin R Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet, gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I)

in ihr Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine solche einsetzt, worin R Wasserstoff bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat unter Gewinnung seines (+)-Isomeren spaltet. EMI6.4