DE1942521A1

DE1942521A1 - Cyclopropancarbonsaeurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1942521A1
Application number: DE19691942521
Authority: DE
Inventors: Sherlock Margaret Hagar; Nathan Sperber
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1968-08-22
Filing date: 1969-08-21
Publication date: 1970-02-26
Also published as: FR2016169B1; BR6911637D0; IL32849A0; BE737717A; CH529093A; JPS5011908B1; DK128070B; NL6912462A; FR2016169A1; ES370638A1; AT302263B; ES390420A2; GB1279438A; US3674832A; SE362239B; PL80268B1

Description

OR.-ING. VONKREISLER DR.-8NG. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 2o.August 1969 ... ■ :AvK/Bn.

Seherlco Limited, Luze m/Schweiz, Töpferstr. 5

Cs^clopropancarbonsäurederivate und Verfahren zu deren

Herstellung _ ■■ . ,

Die vorliegende Erfindung bezieht sieh auf neue 2-(substituierte Phenyl)-eyclopropancarbonsäurederivate, auf diese Verbindungen enthaltende therapeutisch wirksame Zubereitungen und auf Verfahren zur-Herstellung dieser Verbindungen und Zubereitungen.

Die neuen Verbindungen haben antiinflammatorische und analgetische Wirkungen. ;·."'.

Bei den neuen Verbindungen dieser Erfindung handelt es sich um die 2-'(substituierte Phenyl)-cyclopropancarbonsäuren der allgemeinen Formel

009809/1791

BAt OWSIMAL

jUL-30-1969 9^>6-F IK-je

ff

-CH — CH — COOH (I)-

und deren pharmazeutisch annehmbare funktioneile Derivate, insbesondere Salze und Ester. In der Formel bedeuten

X ein Wasserstoff- oder HalogenatQm, eine Trif.luor- . ■ methyl-j Nitro-» .Alkyl—, substituierte oder ,unsubstituierte Amino.- _s Alkylthilo-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppe; ..,..-■ ·.---■ ...

Y. eine substituierte oder unsubstifruier-te Phenylgruppe, eine cycloaliphatische Gruppe,, eine mindestens ein sekundäres Kohlenstoffatom enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, oder eine entsprechende gemischte eye?οaliphatiseh-aliphatische Gruppe.

Die genannte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe -(Y), die wenigstens ein sekundäres Kohlenstoffatom enthält, umfasst vorzug.swe.se gesättigte niedrige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, insbesondere Gruppen, wie beispielsweise Isopropyl, Isobutyl und Isoamyl. Die genannten cycloäliphatischen Gruppen enthalten vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Cyclopentyl, Cycloheptyl^ Cyclohexy!methyl und Cyclohexylj wobei-letztere die bevorzugteste- Gruppe ist.

Der Substituent X umfassir vorzugsn/iise Gruppen, wie beispielsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, niedrige Alkyl-, di-niedrige Alkylamino-j, niedrige Alkylthio-, niedrige Alkoxy- oder

00 9 809/1 ff ^ .

-.,.■■■'-'*' '■' — 2 -

JUL-^O-1969 956-FTG-3 . IK-je

aydroxygruppe. X befindet sich vorzugsweise in Meta-3tellung bezogen auf die Cyclopropylgruppe. Der bevorzugteste Substituent (X) ist Chlor in Metaposition.

VJIe bereits erwähnt, umfasst die vorliegende Anmeldung auch die pharmazeutisch annehmbaren funktioneilen Derivate, insbesondere Salze und Ester, der genannten Cyclopropancarbonsäuren. Die Alkylgruppe der Estergruppe enthält vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome. Die pharmazeutisch annehmbaren Ester der freien Cyclopropancarbonsäuren sind Ester, die in pharmazeutischen Zut reitungen verwendet werden und die keinen qualitativen Unterschied in Bezug auf die pharmazeutische Wirksamkeit der freien Cyclopropancarbonsäuren verursachen. Die Ester selbst "ndern nicht die charakteristische Anwendung der freien Säure, sondern erleichtern nur die Anwendung oder Zubereitung der Verbindungen, wie beispielsweise durch Erhöhen der Löslichkeit. Bei der Hydrolyse im Körper ent-, stehen aus diesen Estern die entsprechenden freien Cyclopropancarbonsäuren und ein pharmazeutisch annehmbarer Alkohol xöe beispielsweise Aethanol. Die genannte Alkylgruppe kann weitere funktioneile Substituenten enthalten, "m die Polarität, die Löslichkeit und andere ähnliche Charakteristika zu verbessern. Als Beispiele solcher Gruppen seien genannt: Dialkylaminoalkyl, beispielsweise Dimetiiylaminoäthyl, und CrIyceryl. Die genannten Ester entsprechen im wesentlichen vollkommen den freien Cyclopropancarbonsäuren.

lit Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" umfasst • jcäec Salz, das die pharmazeutische Wirkung-der--entsprechenden freien Säure nicht qualitativ verändert.

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JüL-30-1969, 956-FTG-4 IK-je

Solche Salze können hergestellt werden, um grössere Löslichkeit und bessere Verarbeitbarkeit, verglichen mit der freien Säure, zu erreichen. Typische Beispiele solcher Salze sind solche, die als Kation ein Alkalimetall, wie beispielsweise Natrium oder Kalium, Ammonium," substituiertes Ammonium, wie beispielsweise Diäthanoiammonium, oder Metallkationen, wie Kalzium oder Aluminium, enthalten.

Es sei bemerkt, dass-Formel (I) sowohl die eis- als auch die trans-Form von geometrischen Isomeren wie auch optische Isomere umfasst. Selbstverständlich umfasst diese Erfindung alle diese Isomeren, obwohl Unterschiede in der Wirksamkeit auftreten. l)ie cis-Isomeren, das sind diejenigen Verbindungen, in denen die Carboxylgruppe und der substituierte Phenylring auf derselben Seite der Cyclopropanringebene liegen, sind im allgemeinen bevorzugt.

Es bestand seit langem das Bedürfnis, Linderung von Entzündungen durch die Anwendung von antiinflammatorischen Wirkstoffen zu erreichen, ohne dass damit unerwünschte Nebenwirkungen verbunden sind. Steroide mit cortisonähnlicher Wirkung können bekanntlich zur Linderung von Entzündungen verwendet werden. Die Verwendung der Steroidtherapie wird aber durch den Nachteil solcher Nebenwirkungen, wie Störungen des Elektrolyt haushalt s, Wasser-* retention und dergleichen beeinträchtigt. Verglichen mit Steroiden sind die neuen Verbindungen dieser Erfindung, die nichtsteroiden Charakter haben, spezifisch in ihrer Wirkung und frei von den mit der Steroidtherapie verbundenen Nebenwirkungen. Gewisse nicht-steroide Verbindungen für die Behandlung von entzündlichen Zuständen

009.809/ 179 V

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sind zwar bereits bekannt, aber diese verursachen, wie festgestellt worden ist, schädliche Nebenwirkungen, wie Geschwürbildungen im Gastrointestinaltrakt. Die neuen Verbindungen dieser Erfindung vermindern deutlich diesen geschwürbildenden Effekt und führen somit zu hohen funktioneilen Gebrauchswerten.

Es ist bekannt, dass die Fähigkeit eines Medikamentes, das Auftreten von Oedemen an Rattenpfoten zu verzögern, eng mit der Wirkung als antiinflammatorisches Medikament verbunden äst. Basierend darauf ist der "Carrageenin Induced Inflammation (Carrageenin Paw) Test" als pharmakologische Standärdmethode für die Feststellung von antiinflammatorischer Wirksamkeit anerkannt. In mehreren Fällen konnte durch diesen Test gezeigt werden, dass hierin beschriebene 2-(subst. Phenyl)-cyclopropancarbonsäuren eine Aktivität aufweisen, die gleich oder grosser ist als die der allgemein verwendeten nicht-steroiden antiinflammatorischen Medikamente, wie beispielsweise Phenylbutazon.

Verbindungen dieser Erfindung weisen auch deutliche und starke anaigetische Wirkungen auf. Somit sind die betreffenden 2-(subst.- Phenyl) -cyclopropancarbonsäuren nützlich für die Behandlung von Entzündungen, insbesondere von solchen, die in Zusammenhang mit rheumatischen und osteoporosen Gelenkserkrankungen, Kollagenerkrankungen, Bursitis, gichtischer Arthritis, Spondilitis und dergleichen auftreten.

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- 5 -■

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956-FTG-6 ■·

Auf Grund von Standarduntersuchungen wie dem vorher genannten "Carrageenan Paw Test" wurde festgestellt, dass. die wirksame antiinflammatorische Dosis der aktiven Ingredienfcien dieser Erfindung zwischen den Werten und 20 mg pro kg Körpergewicht liegen. Aehnlich wurde an Hand von pharmakologlschen Standardbeobachtungen · wie dem "Mouse Antiwrithing Screen" festgestellt, dass die wirksame analgetische Dosis ebenfalls zwischen den Werfen.1 und 20 mg pro kg Körpergewicht liegt. Diese Dosis kann einmal täglich oder geteilt in bestimmten Intervallen während eines Tages verabreicht werden. In jedem speziellen Fall wird aber der behandelnde Diagnostiker die Dosismenge und -häufigkeit unter Berücksichtigung des Gesundheitszustandeis des Behandelten ermitteln.

Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können nach Methoden hergestellt warden, die für die Herstellung- von früher beschriebenen Verbindungen ähnlicher Struktur bekannt sind.

Ein Weg zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung beruht auf Hydrolyse und/oder Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

-A (II),

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JÜL-30-1969 956-FTG-7

worin A eine Gruppierung bedeutet, die in die Gruppierung (<^ ) oder in einen Ester derselben

überführbar ist, wie beispielsweise (-COOR)₂, (-(-COOH.. -COOR), (-CN) , (-Η,-CN). Darin bedeutet R eine Alkylgruppe, X und Y haben die -früher angegebene Bedeutung. "

Beispielsweise (siehe auch das folgende Reaktlonssehema A, worin X, Y und R die früher angegebene Bedeutung haben) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der , A die Gruppe (-CN)_ bedeutet [z.B. 2-(p-Cyclohexylphenyl)-

1, l-dicyancyclopropanj, hydrolysiert werden und dann durch Erhitzen, beispielsweise durch Erhitzen zur Schmelze, decarboxyliert werden, um die erwünschte Cyclopropancarbonsaure [z.B. 2-(p-Cyclohexy!phenyl)-cyclopropancarbonsäure] zu ergeben.

Aehnlich kann die genannte Dicyancyclopropanverbindung unter Verwendung von Alkoholen als Lösungsmittel solvolysiei*t werden, wodurch das entsprechende Cyelopropan-1,1-dicarboxylat erhalten viird» das dann mit einem Aequivalent Kaliumhydroxyd in Aethanol hydrolysiert vxird. Γ 3 so erhaltene 2-(subst. Phenyl)-l-carboxycyclopropancarboxj^lat wird unter üblichen Bedingungen zum gewünschten 2-(subst. Phenyli-cyclopropancarboxylat decarboxyliert.

009809/1791

JUL-30-1969. 956-FTG-8

Reaktionsschema A:

■CN

Y If V-CH

OH

ROH

-CH

X . ^CH2

H C

COOR

^COOR

X ^CH2

KOH

Y-? ■ , V-CH

COOH'

"COOR

CH- CHCOQH Y-C \y-CH— CH — COOR

X ^H₂

X ^CH2

9 809717 9T

-OO-1969

956-PTG-9

Aehnlieh kann ein entsprechendes 2-(subst. Phenyl)-I-cyanocyclopropan zur gewünschten Säure oder deren Ester hydrolysiert oder solvolySiert werden, indem Alkohole unter üblichen Bedingungen eingesetzt werden.

Ein anderer Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung beruht auf der Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel

B-CH = CH-D - (III)

mit einem zweiten Reaktanten, G = C ,^^ , der geeignet ist,

die Gruppe J^, C C^ an die in Formel (III) gezeig

te Doppelbindung unter Ausbildung des Gyclopropanringes anzulagern. In den Formeln bedeutet dabei einer der Substituenten

B, D und E Wasserstoff,. /7 ^v

einer die Gruppe γ-Jf ι y—

einer die Gruppe -COOR, und G ist eine reaktive Gruppe, die im Verlauf der Reaktion abgespalten wird.

Beispiele für dieses Verfahren warden an Hand der folgenden Reaktionssohemen B bis E erläuterte Darin haben·- X, Y und R die früher angegebene Bedeutung:

009809/1 79 -

Heaktionsschema B:

JÜL-30-1969 956-FTG-IO IK-je

COOIi

COOR

Nach diesem Verfahren wird ein Diazoacotat [z.B. Aethyldiazoacetat] mit einem entsprechend substituierten Styrol [z.B. p-Cyelohexylstyrol] zum entsprechenden Cyclopropancarbdxylat [z.B. Aethyl-2-(p-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarboxylat] kondensiert. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden^ vorzugsweise in einem üeberschuss des oben genannten Styrο1-derivates. ■

Reaktionsschem C: ^:' .,.■

CH = CH-COOR

C = S. (CH )₂-

COOR +0 = S

009809/171^

- 10 -

•rJL-30-1969

95'5-FTG-11 IK-je

Wird eine Lösung eines entsprechend substituierten Zimtsäureesters [z.B. p-Cyclohexylzimtsäureäthylester] in Tetrahydrofuran mit S-Methylendialkylsulfoxid [z.B. S-Methylendimethylsulfoxid] behandelt, so erhält man den gewünschten 2-(sübst Phenyl)-eyelopropancarbonsäurealkyles^ sr [z.B. 2-(p-Cyclohexylphenyl)-eyelopropancarbonsäureäthylester).

An Stelle des S-Methylendialkylsulfoxides kann auch ein S-Methylendiallcylsulfid [z.B. S-Methylendimethyl-

TT

sulfid der Formel "~T>^C = ^s (C¹O₀^ verwendet werden.

Ebenso kann ein Acrylsäureester [z.B. Aethylacrylat] mit einem entsprechend substituierten S-(Phenylmethylen)- '-dialkylsulfoxld oder S-(Phenylinethylen)-dialkylsulfid' [z.B. S-(p-Cyclohexylphenylmethylen)-dimethylsulfoxid] zum geivünscliten 2-Phenylcyclopropancarboxylat [z.B. Aethyl-2-(p-oyclohexylphenyl)-cyclopropa/Ä'j-boxylat] um gesetzt werden.

Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder* Tetrahydro fur εα, ausgeführt werden.

Reaktionsschema D: .

Y —ff \> CH = CH - COOP +

r\ *

CH ———-- CH-COOR

009809/178t

- ii - - ■.

JL¹L-50-1969 956-FTG-12 ·

IK- je -.·-..■■

Der entsprechend substituierte Zimtsäureester [z.B. p-Cyclohexylzimt säureäthylester] kann mit Methyl en;" ο did in der Gegenwart eines Katalysators, -wie beispielsweise einem Zink-Kupferpaar,, kondensiert werden»

Reaktionsschema E:

Y—{ V-CH=CH-COOR + (CH₃)SG⁺I"

NaH '

^x V

(I) in Form ihres Esters

Por entsprechend substituierte Zimtsäureester [z.B. p-Cyclohexylzinitsäureäthylester] kann mit einem Aequivalent Natriumhydrid zu einer Suspension von Trialkylsulfoxoniumjodid [vorzugsweise Trimethylsulfoxoniumjodid* in Dimethylsulfoxid gegeben werden, um den gewünschten 2-(subst Phenylj-cyclopropancarboxylsäureester (z.B. Aethyl-2-(p-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarboxylat] zu ergeben.

Die Addition der Methy]angruppe nach den Reaktionsschemen C, D und E erfolgt stereospezifisch. Das bedeutet, dass man z.B. einen cis-Cyclopropanearboxylsäureester erhält, wenn man einen.cis-Acrylsäureester einsetzt.

Ein anderer Weg zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen bei^uht darauf, dass man eine Ausgangsverbindung, die die substituierte Phenylgruppe des gewünschten Endproduktes und daran gebunden die Strukturelemente der Cyclopropancarbonsäuregruppe in Form einer offenen Kette^,

009809/1791"

. "SO-19 69 956-FTG-13

sowie an dieser ein oder zwei reaktive Gruppen enthält, einer intramol kularen Kondensation unterwirft, wobei die reaktive Gruppe und ein Wasserstoffatom bzw. beide reaktiven Gruppen unter gleichzeitiger Bildung des Cyclopropanringes abgespalten werden. Die reaktive Gruppe oder die reaktiven Gruppen können organische oder anorganische Estergruppen sein, vorzugsweise Halogen.

Beispielsweise kann ein Ester einer der folgenden allgemeinen Formeln

CH

CH Hai

CH

COOR

(IV)

CHCOOR

(V)

Hal HaICH,

COOR

(VI),

worin Hal Halogen bedeutet und X, Y und R die vorher angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsverbindung verwendet werden. Wenn ein Ester, der zwei Halogenatome enthält, eingesetzt wird, bedeutet Hai zweckmässig Chlor oder Brom. Vorzugsweise wird die Kondensation in Gegenwart

OO98O9/170>

JUX,-150-1969 956-FTG-14 IK-je

eines Katalysators, wie beispielsweise Zink und/oder Kupfer, in einem organischen Lösungsmittel»wie beispielsweise Piiiiethylformamid_; durchgeführt .

Ein weiterer Weg zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen beruht darauf> dass man eine 2-(subst Phenyl)· cyclopröpancarbonsaure der allgemeinen Formel

COOH (VII)

oder einen Ester oder ein Salz derselben, worin U eine in X umwandelbare Gruppe bedeutet und X und Y die vorher angegebene Bedeutung haben, einer Reaktion unterwirft, wodurch U in X umgewandelt wird. Beispielsweise kann U eine Aminogruppe bedeuten, die diazotiert und dann nach bekannten Verfahren unter Verwendung von Kupfer-I-chlorid zu Halogen umgesetzt wird. , -

Ein anderer Weg zur Herstellung derjenigen erfindungsgemässen Verbindungen, worin Y einen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit wenigstens einem sekundären Kohlenstoffatom bedeutet, beruht auf der Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOR (VIII),

' 0 09 80.9./1 7.9 X - 14-. ■ "■■ '

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956-FTG-I5 IK- je

worin X und R die früher angegebene Bedeutung haben, wobei man den Wasserstoff in Position 4 des Phenylringes in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise einer Lewissäure oder eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie beispielsweise AlCl, , FeCl- , SnCl₂, , BF, , ZnCl , HF , H₃SO^ , PO , H PO^, substituiert. Halogenkohlenwasserstoffe, Alkene wie auch Alkohole können als Alkylierungsmittel verwendet werden [z.B. Propyl-, Butyl-, Amyl-, Cyclohexylmethyl-halogenide oder die entsprechenden Alkohole oder ungesättigten Kohlenwasserstoffe]. Wenn z.B. eine n-Alkylverbindung [z.B. n-Propylchlorid] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) in Gegenwart von AlCl, umgesetzt wird, so erhält man die entsprechende * [z.B. 2-(p-Isopropylphenyl^N-cyclopropancarbonsäure].

Ein anderer Weg zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung beruht auf der Abspaltung von Stickstoff aus einer entsprechend substituierten heterozyklischen Verbindung, die zwei oder vier benachbarte Stickstoffatome im Ring enthält, wobei die entsprechende Cyclopropanverbindung gebildet wird, indem entweder die verbleibenden Strukturelemente- miteinander reagieren, wenn diese genügen, oder indem die verbleibenden Strukturelemente mit einer zweiten Reaktionskomponente reagieren, die die fehlenden Struktürelemente liefert.

Nach einer Ausführungsmcglichkeit dieser prinzipiellen Methode wird der Ester eines entsprechend substituierten 3-Carboxy-5-(subst. Phenyl)-2-pyrazoline der allgemeinen Formel

2- (p-lpoalkylpiienyl^ -cyclopropancarboneäure

■ 009809/ 1791·

■*♦

JtJL- Z'O" I969

956-FTG-I6

IK-je

γ —

(Xu),

worin X, Y und R die vorher angegebene Bedeutung haben, als Ausgarigsmaterial verwendet. Dieses Verfahren umfasst Erhitzen einer Mischung des genannten Pyrazolins mit _: Kaliumhydroxyd und platiniertem Asbest.

Eine andere Möglichkeif besteht darin, Stickstoff aus ej nein entsprechend substituierten Tetrazol der allgemeinen Formel

worin,X und Y die vorher angegebene Bedeutung haben, durch Bestrahlen der Verbindung in Gegenwart eines Acrylsäureesters abzuspalten.' Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Aether, durchgeführt werden.

Nach den oben beschriebenen Verfahren werden die entsprechenden freien Säuren, deren Ester oder deren Salze erhalten, entweder in Form eines bestimmten Stereoisomeren oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren. Ge-

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1» ■■·.'■■

wünsehtenfalls werden die Produkte einer oder mehreren Nachbehandlungen unterworfen., wie beispielsweise Verseifung eines so erhaltenen Esters und/oder Veresterung einer so erhaltenen freien Säure oder Umesterung eines so erhaltenen Esters; Umsetzung zu einem Salz; Herstellung der verschiedenen Isomeren aus ihren Mischungen und/oder Ueberführung derselben in andere Isomere.

Zum Beispiel können die eis- und trans-Isomeren der Verbindungen dieser Erfindung im allgemeinen durch konventionelle fraktionierte Kristallisationsmethoden oder durch bevorzugte Hydrolyse eines Esters getrennt werden. Die Hydrolyse des trans-Esters erfolgt gewöhnlich zuerst, und somit kann dieser leicht von seinem cis-Isomeren getrennt werden.

Zur Gewinnung optischer Isomerer kann z.B. ein gewünschtes d- oder 1-Isomeres unVor Anwendung konventioneller Methoden über die Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Base, wie beispielsweise d-Amphetamin, aus dem Racemat isoliert werden. Die Arbeitsmethoden zur Bildung von Salzen und zur Trennung von Salzen durch fraktionierte Kristallisation sind jedem Fachmann bekannt.

Eine Verbindung dieser Erfindung kann auch über ein beiden Isomeren gemeinsames Derivat* wie beispielsweise über ihr Säurehalogenid, in ihr Stereoisomeres übergeführt werden.

Der Ester kann mit Hilfe einer starken Base, wie beispielsweise Kaiiumhydroxid, zur entsprechenden freien 2-(*subst Phenyly-cyclopropancarbonsäure hydrolysiert werden.

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Die freie Säure kann beispielsweise durch Zusatz einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Kalziumkarbonat oder, wenn X beispielsweise eine Aminogruppe bedeutet, durch Zusatz einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Stearin-, Propion-j, Wein-, Malein*- oder Benzoesäure, in das entsprechende Salz übergeführt werden.

Allgemein kann gesagt werden, dass die Ausgangsverbindungen für die oben beschreibenen Verfahren entweder bekannte Verbindungen sind, oder dass einzelne eventuell unbekannte Verbindungen leicht nach Standard- und Analogieverfahren hergestellt werden können. Die Herstellung einiger Ausgangsverbindungen wird im folgenden beschrieben und erläutert:

Zum	Beispiel	können	Styrole	der	allgemeinen	Formel
		γ H	O	—'CP	^!=CH2.	(ix),
			.X

worin X und Y die vorher angegebene Bedeutung haben, durch Reduktion eines entsprechend substituierten Azetophenons mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid, und anschliessende Dehydrierung, des erhaltenen Carbinols, beispielsweise unter Verwendung von Phosphorpentoxyd oder Kaliumbisulfat^ hergestellt werden. Das Reaktionsschema kann wie folgt angegeben werden;

_ 00 9 809/17fr « Iq -

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956-FTG-19

IK-je -J g 4 2 5 2

T . T ^H

Die 2-Phenylcyclopropan-l,l-dicarboxylate der allgemeinen Formel

COOR

(X), COOR

worin X, Y und R die vorher angegebene Bedeutung haben, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden:

Beispielsweise wird das entsprechend substituierte Styrol zum entsprechenden Benzaldehyd oxydiert, indem man zum Beispiel Kaiiumpermanganat und Natriumjodat verwendet. Man kondensiert den genannten Aldehyd mit Diäthylmalonat in Gegenwart einer katalytischen Menge von Piperidin zum entsprechenden Benzalmalonat. Letzteres bringt man mit einem Aequivalent Natriumhydrid in eine Suspension von Trimethylsulfoxoniumjodid in Dimethylsulfoxid ein, um das gewünschte Aethyl-2-(subst. phenyl)-cyclopropan-1 1-dicarboxylat zu erhalten. Das Reaktionsschema kann wie folgt angegeben werden:

CH=CH

₄J/

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- 19 -

JUL-30-1969 956-FTG-20 ■"'

'COOC H

^d < ■ NaH

Eine andere. Möglichkeit zur Herstellung der 2-(subst. Phenyl)-cyclop'ropan-l, 1-dicarboxylate (X) besteht darin, eine Lösung eines entsprechend substituierten Styrols und von Brommalonsaurenitril in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenohlorid, einer photolytischen Reaktion zu unterwerfen [siehe Boldt et al.", Ber. 100, Seite 1282 (I967).] Dieses Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt Werdens

Br - CH /7~\

\ y

CH₀ ^CN \ Y / V-CHBr-CH₀CH

OH ^S _v it I I V\ /-ITT

^CH2

Nach einem weiteren Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel .(X) hergestellt werden, indem man Brom oiner ätherischen Lösung eines entsprechend substituierten Azetophenons in der Gegenwart einer katalytischen Menge Aluminiumchloride zufiigt. Das so entstandene entsprechende Phenacylbrornid wird dann mit dem Natriumsalz von Diäthylmalonat zum entsprechenden Diäthylphenacylmalonat kondensiert. Letzteres wird dann mit Natriumborhydrid

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- 20 ".. ■ ^N ■.-'

JUL00-1969 956-FTG-21

^IK"^je

in Methanol zu dem entsprechenden Carbinol reduziert. Dieses Carbinol wird mit Thionylchlorid in Benzol zum entsprechenden Chlormalonsäureester oder mit Bromwasserstoff zu dem entsprechenden Brommalonsaureester umgesetzt _s welcher danach mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran umgesetzt wird, wobei der Cyclopropanring geschlossen wird". Dieses Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden:

COCH-

Br

AiCi

Ν='

COCH₂Br

COOC H

COQCJL·

COOC₂H

NaBH₂^

CHOH-CH,

HBr ode SOCl^

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- 21 -

956-BTG-22

y—// V-CHCl - CH H^ (Br)

COOC₂H₅

NaH ν THF <

(X)

COOC₀H-

d 5

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Zimtsäureester der ■ allgemeinen Formel

CH = CH - COOR

worin Y, R und X die vorher angegebene Bedeutung haben, können erhalten werden^ indem man einen entsprechend substituierten Benzaldehyd mit einem Ester, wie beispiel sviei s« Aethylacetat^ in der, Gegenwart von metallischem Natrium umsetzt. Dieses Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden: * >

CHO +

Ad=/

γ —

CH = CH - COOC„H_r

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- ■ 22 -

JL¹L-JO-1969

956-FTG-23

Zweckmässig führt man die Reaktion in einem Ueberschuss des Esters in der Gegenwart einer Spür Alkohol bei niedrigen Temperaturen, wie beispielsweise zwischen 0 und 5 C aus,

Eine weitere Möglichkeit für die Herstellung des gewünschten Zimtsäureesters (XI) besteht darin, ein entsprechend substituiertes Benzälmalonat entsprechend dem folgenden Reaktionsschema zu decarboxylieren:

CH = C

'COOR

^COOR

1) KOH

2) H©

(χι)

-CO,

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Tetrazole der allgemeinen Formel (XIII) können durch Kondensieren entsprechend substituierter Benzonitrile mit Natriumazid erhalten werden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrazoline der allgemeinen Formel (XII ) können entsprechend'dem Colgenden Reaktionsscheaa' erhalten werden: "'"

-H₂O

(XII)

COOR

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VIII) ohne den Substituenten Y können nach Methoden hergestellt werden, die den Herstellungsmethoden der erfindungsgemässen Verbindungen (I) entsprechen. ■ .

0 0 9 8 0 9/1781

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^IK-^Je

Die folgenden Beispiele 1 und 2 erläutern Verfahren zur Herstellung bestimmter nützlicher Ausgangsverbindungen, während die Beispiele 3 bis 13 typische Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erläutern.

Beispiel 1 l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthanol

17,2 g Natriumborhydrid werden nach und nach einer Lösung von 75*0 g 3-Chlor-4-cyclohexylazetophenon in 675 ml Methanol zugefügt. Die Lösung wird unter Rückfluss" 2 l/2 Stunden erhitzt, auf 175 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gewünschte Produkt wird bei "I5I - 152°C und 0,35 mm Hg abdestilliert.

Beispiel 2 3-Chlor-4-cyolohexy!styrol

1,8 g-frischen geschmolzenes Kaliumbisülfat und 0,01 g t-Butylcatechol werden in einen 3-Halskolben, dou- mit einem Tropftrichter und einer kleinen Fraktionierkolonne ausgerüstet ist, eingebracht. 30 g. l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthanol, das nach Beispiel 1 hergestellt worden ist, werden in diesen Kolben bei einer Bädtemperatur von 230 - 240 C und einem Vacuum von 10 mm Hg eingebracht. Das Produkt wird gesammelt, in Aether aufgelöst und getrocknet. Das gewünschte Produkt wird bei II5' 118°C und 0,35 mm Hg abdestilliert.

■: ■ - 009809/1 79 1 :

■jUL-31-1969 956-FTG-25

1942*21

Beispiel 3> 2-(^-Chlor-^-cyclohexy!phenyl)-cyclopropancarbonsäure

20 g 2-(5-Chlor-4-cyelohexylphenyl)-cyclopropylcyanid werden hydrolysiert, indem man eine Mischung des genannten Cyanide mit l4o ml Aethanol, 100 ml Wasser und 2 g Natriumhydroxyd unter Rückfluss erhitzt. Sobald kein Ammoniak mehr entweicht, wird die Mischung für eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt, eingeengt, mit Wasser behandelt und angesäuert. Die Mischung von geometrischen Isomeren der freien Säure wird durch frak tionierte Kristallisation gereinigt.

Beispiel 4 Butyl-2-(3-Chlor-4-cyclohexy!phenyl)-cyclopropancarboxylat

10 g pulverisierter 2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-cyelopropan-ljl-dicarbonsäuremonoäthylester werden vor·* sichtig zur Schmelze erhitzt. Der so erhaltene 2-(j5-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester wird dann zum gewünschten Butylester umgeestert.

Beispiel 5

(Cis + trans)-2-(3-Chloi"'^^-oycloh.Q¹xylphenyl)-cyclopropan-

carbonsäure

2OiS g 3-Chlor-4-cyclohexylstyrol werden tropfenweise unter Rühren einer auf 90 C erhitzten Mischung von 58 ml trockenem Xylol und l6 g Aethyldiazoacetat zugegeben.

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ORIGINAL INSPECTED

JUL-31-1969

956-FTG-26 IK- je

Ist die Zugabe erfolgt, wird die Lösung 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und eingeengt. Die gewünschten Verbindungen werden bei 175 - 187⁰C und 0,55 mm Hg abdestilliert. 20,8 g der rohen Mischung von eis und trans-Isomeren von Aethyl— 2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarboxylat werden in eine Lösung, bestehend aus l40 ml Aethanol, 4,7 g Kaliümhydroxyd und 24 ml ' Wasser, eingebracht. Die Lösung wird unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt, eingeengt, mit Wasser behandelt und angesäuert. Die rohe Mischung der freien eis- und trans-Säuren wird durch fraktionierte Kristallisation gereinigt, wodurch die reine trans-Verbindung, Schmp. 171., 5 173*5 C, (nach Umkristallisieren aus"Acetonitril) und die reine cis-Verbindung, Schmp. II7 - 119 C (nach Umkristallisieren aus Hexan) erhalten-wird.

' Beispiel 6 Cis- und trans- 2-(p-Biphenyl)-cyclopropancarbonsaure

15 g 4-Phenylstyrol werden mit 14,4 g Aethyldiazoacetat umgesetzt und in der in Beispiel 5beschriebenen Weise aufgearbeitet. Das rohe Produkt der Hydrolyse, bestehend aus freier eis- und trans-Säure, wird durch fraktionierte Kristallisation gereinigt, wodurch das reine transisomere, Schmp» 186 - 187 C, (nach Umkristallisieren aus Acetonitril) und das reine cis-Isomere, Schmp. I5I - 153 C (nach Umkristallisieren aus Isopropyläther) erhalten wird» : ,

QQ9809/1791 -26 -

JUL-Jl-1969

956-FTG-27 IK-Je

Beispiel 7 Cis-2-(p-Biphenyl)-cyclopropancarbonsäure

Eine Lösung von 10 g Dimethylsulfoxoniummethylid in

ο 30 ml Tetrahydrofuran kühlt man auf 0 C; dann gibt man 25 g ßis-p- Phenyl zimtsäureäthyles'ter in Tetrahydrofuran auf einmal zu und vüh' die Mischung für Z> Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde lang bei etwas erhöhter Temperatur. Den gewünschten Ester isoliert man, indem man den³Grossteil des Tetrahydrofurans abdestilliert, Wasser zugibt, mit Aether extrahiert, den ätherischen Extrakt mit Wasser wäscnt, trocknet, und zunächst den Aether und danach den gewünschten Ester abdestilliert. Danach wird der Ester·zur freien Säure hydrolysiert.

Beispiel 8

Cis-2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-cycloprop^ancarbonsätire

29 g cis-^-Chlor-^-cyclohexylzimtsäureäthylester we Mr-τ ι in Dimethylformamid mit 8 g Diir.othylsulfoniummethylid in 300 ml Dimethylformamid umgesetzt und aufgearbeitet, indem man Wasser iusetzt, mit Aether extrahiert und den ätherischen Extract wie in Beispiel 7 "weiter behandelt.

Beispiel 9 Cis-2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-cyclopr6pancarbonsäure

Eine Mischung von 30 g Methylenjodi'd und 100 ml Aether wird langsam unter Rühren in eine Lösung von 30 g · -

009809/17 91

«nni-31-1969

956-FTG-28:

IK-je :

cis-(3-Chlor-4-cyclohexyl)-zimtsäurepropylester in 200 ml Aether, die 2g des Zink-Kupferpaares enthält, eingebracht. Sobald die Zugabe des Methylenjodids beendet -ist., wird das Reaktionsmedium eine Stunde lang gerührt. Der so erhaltene cis-2-(j5-Chlor-4-cyclohexy !phenyl)-cyclopropancarbonsäurepropylester wird durch Umkristallisieren gereinigt und zur freien Säure hydrolysiert.

Beispiel 10 Cis-2-(p-Biphenyl)-cyclopropancarbonsäure ·- -

Zu einer Suspension von 2,4 g Natriumhydrid in 200 ml Dimethylsulfoxid werden auf einmal 22,1 g festes Trimethylsulfoxoniumjodid zugegeben. Eine exotherme Reaktion findet unter Entwicklung von Wasserstoff statt. Die Mischung wird während--"45 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit ist die Entwicklung von Wasserstoff beendet, und die Mi'schung erreicht Raumtemperatur. Eine gesättigte Lösung von 27,2 g cis-4-Phenyl-zimtsäurepropylester in Dimethylsulfoxid wird auf einmal dem Methylid zugegeben. Eine exotherme Reaktion tritt ein. Das Rühren wird für 2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird in mit Salzsäure angesäuertes Eiswasser gegossen, mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und destilliert, wobei der freie Ester erhalten wird, der dann zur freien Säure hydrolysiert wird.

_ 28 - 00 9809/179 1

JULr 31-1969 956-FTG-29 IK-je

Beispiel 11 2-(3~Chlor-4-cyclohexylphenyl)-eyelopropancarbons äure

Eine Lösung von 38 g Aethyl-O-chlor-^-cyclohexylphenyl)-1,3-dichlorpropanearboxylat in I50 ml wässerigem Aethanol, die 14 g Zlnks,taub und 2 g Natriumjodid enthält, wird während 3 Stunden gerührt. Der Aethy!ester wird aus der Reaktionsmisehung mit Aether extrahiert, von der ätherischen Lösung isoliert und wie in früheren Beispielen beschrieben wurde, hydrolysiert.

Beispiel 12 Aethyl-2-(2-chlor-4-isopropylphenyl)-eyelopropancarboxylat

Eine Mischung, bestehend aus einer gesättigten Lösung von 22 g 2-( 2-Chlorphenyl)-cyclopropancarbons>äure*äbiiylester in Tetrahydrofuran, J,8 g n-Propylchlorid und 5 g Alüminiumchlorid wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Der so erhaltene 2-(2-Chlor-4-isopropylphenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester wird durch Kristallisieren gereinigt. ·

Beispiel I3 Cis-2-(3-Chlor-4-eyclohexy!phenyl)-cyclopropancarbonsäure

Eine Lösung von 26,2 g 3-(3-Chlor-4-cyclohexy!phenyl)-tetrazol und 10 g Aerylsäureäthylester in 3OO ml Tetrahydrofuran wird während 2 Stunden unter BV-Bestrahlung gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmisehung wird aufge-

0 09809/17«

- 29 -

JUL--31-1969 95^-FTG-30

IK- je ;■..■■ ; ■-

arbeitet, indem man den Grossteil des Tetrahydrofurans abdestilliert, Wasser dem Rückstand zufügt, mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung zur Trockene eindampft und den Rückstand umkristallisiert, den Ester zur freien Säure hydrolysiert.

Aehnlieh den oben beschriebenen Verfahren können bei- spielsweise die folgenden Verbindungen (sowohl cisals auch trans-Isomere) erhalten werden, indem man. die genannten Ausgangsyerbindungen durch entsprechend substituierte andere Äusgangsverbindungen ersetzt:

2-(4-Cycloliexynphciiy3 )-cycl ()pa-opHhcai'bonsäure 2-(3-Chlor-'ⁱf-cyclohexylphenyl)-cyclopi-uparicai-bonKäui-e 2-(3-Brom-4-cyciohexylphenyl)-cyclopropancarbonsäure . :■ 2- (^-Fluor—'f—cyciohexylphenyl) -cyclopropancarborisäui'e 2- (2-Chlor-4-cyclohexylphehyl) -cyclopropancarborisäiire 2-(2-Brom-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbönsaure 2-(2-Jod-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbönsaure 2-(2-Fluor-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbörisäure 2- (3-AmInO-^I-cyclohexylphenyl) -cyclopropancarbönsaure 2- (^-Amino-dimethyl-^-cyclohexylpheriyl) -cyclopropancarbönsaure

2-(3-Amino-propyl-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbon- - saure ·

2-(2-Aminodipentyl-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropanearbon-

säure . ".
2- (3-Trif luormethyl-4-cyclohexylphenyl) -cyclopropancai-bonsäure

2-(3-Jod-4-cyclohexy!phenyl)-cyclopropancarbönsaure 2-(^-TrifluormetFyl-^-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbönsaure

-.50 - 0 0 9 809 /1791-

JlJI₁-Jl-1969 956-FTG-31 IK-je

2-(3-Nitro~4-cyolohexylphen;y\l )-cyolopropf)ncarbonsäure 2-(2-Nitro-4-cyclohexylphenyl)-cyciopropancarbonsäure 2-(3-Hydroxy-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbonsäure 2-(2-Hydroxy-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropanearbonsäure 2-(jJ-Methyl^-cyclohexylphenyl)-cyciopropancarbonsäure 2-(2-Methyl-4-cyclohexylphenyl)-eyclopropanearbonsäure 2-(j-Aethyl-^-cyclohexy !phenyl )--cyclopropancarbonsäure 2-(^-Butyl^-cyclohexylphenyl)-cyciopropancarbonsäure 2-(j-Pentyl-4-eyelohexylphenyl)-cyciopropancarbonsäure 2-(2-Propenyl-4-cyclohexy!phenyl)-cyciopropancarbonsäure 2-(3-Thiomethyl-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbonsäure 2-(2-Thiopropyl-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropäncarbonsäure 2-(2-Thiomethyl-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancai^<bonpätuⁱe 2-(3-Methoxy-4-eyelohexylphenyl)-cyclopropanc arbons äure 2-(^-Butoxy-^-cyclohexylphenyl)-cyciopropancarbonsäure 2-(Ö-Aethoxy-^-cyclohexylphenyl)-cyciopropancarbonsäure 2-(2-Pentoxy-4-cyclohexylphenyl)-cyciopropancarbonsäure.

Ferner die entsprechenden

2-(4-Cyclopentylphenyl)-cyclopropancarbonsäuren [wie beispielsweise cis-2-(3-Chlor-4-eyclopentylphenyl)-cyclopropancarbonsäuren,

2-(4-Cycloheptylphenyl)-cyclopropancarbonsäuren [wie beispielsweise cis-2-(3-Chlor-4-cycloheptylphenyl)-cyclopropancarbonsäure],

2-(4-Cycloalkyl-alkylphenyl)-cyclopropancarbonsäuren [wie beispielsv:eise trans-2-(3-Fluor-4-cyclohexylraethylphenyl)-cycloprupanearbonsäure, cis-2-(3-Qhlor-4-cyclopropylmethylphenyl)-cyciopropancarbonsäure], 2-(4-isoalkylphenyl)-cyclopropancarbonsäuren [wie beispielsweise cis-2-(j5-Chlor-4-isobutylphenyl)-cyciopropancarbonsäure,

009809/ 179 V

■ JUL-21-1969 956-FTG-32 ^; -■■'..

IK-je ■-:.■■

trans-2-(3-Nitro— 4-isobutylphenyl)-cyclopropancarbonsäuren cis-2-(3~Methyl-4-isopropylphenyl)-cyclopropancarbonsäuren cis-2-(3-Hydroxy-4-isoarnylphenyl)-cyclopropancarbonsäuren c-is~2-(p-3-Pentylphenyl)-cyclopropancarbonsäure], ■ , 2-(4-Biphenyl)-cyclopropancarbonsäuren [wie beispielsweise trans-2-(>-Methoxy-4-biphenyl)-cyclopropancarbonsäure, .
. cls-2-(£-3-Pentylbiphenyl·)-cyclopropancarbonsäure ].

Ferner können analog die pharmazeutisch annehmbaren funktioneilen Derivate, insbesondere Salze und Ester der oben erwähnten Säuren erhalten werden. ■

Die Verb indungen dieser Erfindung sind nützlich für die Behandlung und Linderung von Entzündungen und entzündlichen 7.nülmnrißn, .wenn uian oino¹ therapeutischwirksame Menge davon anwendet« Die neuen Verbindungen r>ir)d auch analgetisch wirksam. Sie können a.l lein oder in Verbindung mit andei'cn Medikament:cn angewendet werden. In Verbindung mit anderen aktiven Therapeutika können Orvnlncehte Komplementäreffekte erreicht werden, wenn sie für die Beharidlurip; von Entzündungen und Schmerz angewendet werden. Im allgemeinen wird ein entsprechender pharmazeutisch- annehmbarer -.\ Träger angewendet. Der Träger= wird entsprechend der Äriwendungsmethodegevrählt, wie auch entsprechend den physi-Irali sehen Eigenschaften der Verbindungen und der üblichen pharmazeutischen Praxis. Bevorzugt, werden die Verbindungen dieser Erfindung oral verabreicht, obwohl auch'parenterale und örtliche Anwendung in Betracht gezogen wird. Die Zubereitungen,, die die aktiven Ingredienzien dieser Erfindungenthalten, können in die Form von Tabletten, Kapseln, Sirup, Elixieren, Suspenstoner, Salben, Cremen und dergleichen gebracht, vci-dcn. ' -." " , . ■

: ' 009809/1 79 >

JüL-31-1969 956-FTG-33 IK-je

Für die Herste!Iting dor Pharmazeut, i sclieii Znbcx-ei Lungen können solche Substanzen verwendet 'werden, die mit den erfindungsgemässen Verbindungen nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, Gelatine, Laktose, Stärken/ Magnesiums te ar at,-. Talk, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Harze, Polyalkylenglykole und Vaselln. Die folgenden Beispiele A bis C-" zeigen typische Zubereitungen für Tabletten, Kapseln und parenterale Anwendung, die die entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen enthalten.

Beispiel A Enteral wirkende Dragees

Bestandteile Mg/Kern

cis-2- [J-Ch'lor-ty-cyclohexy !phenyl ] -

cyclopropancarbonsaure Zitronensäure

Laktose, USP

Dikalziumphosphat

Poloxalen (z.B. P!uronic F-68) Natriumlaurylsulfat Polyvinylpyrrolidon , Carbowax 15OO*

Carbowax 6000**

3A Alkohol, 50 ml/1000 Kerne ' Maisstärke

trookenes Natriumlaurylsulfat Magnesiumstearat

Gewicht eines Kerns 350,0

* weicher,--weisser, wachsartiger Festötoff, dixrchschnittliches Molekulargewicht: 5OO - 600

** harter, weisser, wachsartiger Feststoff, durchschnittliches Molekulargewicht; 6OOO -. 7500

009 80 9/179>

- 33 -

100,	0	0
1,	0	0
33,	5	0
70,0	5
30,	0 '
15,	0
15,	0
K	0
*%
30^
3^
3,

JUL'31-1969 95S-FTG-34 IK-je ^;

Herstellung der Kerne: Die 2-(3-Chlor-4-cycloh.exylphenyl)· cyclopropancarbonsäure wird mit der Zitronensäure, der Laktose, dem Dikalziumphosphat, dem Pluronic und dem ■Natriumlaurylsulfat gemischt. Die oben genannte Mischung wird durch ein Sieb Nr.60 gesiebt und mit einer alkohol lischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon, Carbowax I5OO und 6OOO angefeuchtet und granuliert. Man fügt weit er en-Alkohol zu/wenn dies nötig ist, um das Puder in eine Paste überzuführen. Man fügt Maisstärke zu und setzt das Mischen fort, bis ein einheitliches Granulat gebildet ist. Man siebt das Material durch ein Sieb Nr.10 und trocknet es in ausgebreitetem Zustand im Ofen bei 100 C während 12 bis 14 Stunden. Man sortiert das getrocknete Granulat mittels eines Nr.l6-Siebes, fügt das Natriumlaurylsulfat und das Magnosiumsulfat bei, mischt und presst das Material mittels einer Tablettiermaschine zu der gewünschten Gestalt.

Dragieren: Die. so erhaltenen Kerne werden mit einem Lack behandelt und mit Talkum bestäubt, um Adsorption von Feuchtigkeit zu verhindern. Weitere Schichten , werden aufgebracht, um die Kerne ^bzui-midcn. Eine genügende Anzahl von Lackschichten wird aufgebracht, um die Kerne enteral wirksam zu machen. Weitere Zwischenschichten und glättende Schichten werden aufgebracht, um die Tabletten vollständig abzurunden und zu glätten. Farbsehichten werden aufgetragen, bis die gewünschte Schattierung erreicht ist. Nach dem Trocknen werden die Dragees poliert, um ihnen einen gleichmH.-.niü^^ Glänz zu verleihen. ■ ■

009809/179^

Beispiel B

Kapseln Bestandteile .' Mg/Kapsel

cis-2-[j5-Chlor-4-eyclohexy !phenyl ]-

cyclopropancarbonsaure 100,00

Zitronensäure 1^00

Pluronic, P.68 40,00

Natriumlaurylsulfat 20,00

Laktose 2^8,00

Magnesiumstearat . 1,00

400,00

Herstellung: Man mischt die 2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbonsaure, die Zitronensäure, das Pluronic, das Natriumlaurylsulfat und die Laktose, führt das Material durch ein Sieb Nr.8o, fügt das Magnesiumstearat zu, mischt und füllt das Material in zweiteilige Gelatinekapseln der entsprechenden GrÖsse ab.

Beispiel C

Parenterale Suspension Bestandteile ' !■

cis-2-[3-Chlor-4-cyclohexy !phenyl 1-c.yclo-. propanearbonsäure (micronisiert) 50>0

Natriumzitrat ' 10.,O

Polyoxy;-., thylen— [20]-sorbitanmonooleat (z.B. Tween 80) 1,0

0 0 9 8 0 9/1791

JUL-31-1969.

IK-je

Bestandteile

NatriumGarboxymethylcellulose (z.B. CMC 7 LP) 5;O

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 1,8

p-Hydroxybenzoesäurepropylester Ο₅2

Benzylalkohol ' 9^0

Gereinigtes Wasser ad q.s.. 1 ml

Sterile mikrofeine 2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbonsäure, die entweder mittels Dampf oder mittels Aethylenoxid sterilisiert worden ist, wird in einem 1OX sterilen filtrierten Konzentrat von Tween 80 und Natriumzitrat dispergiert. Nach dem Dispergieren wird ein 1,33X steriler filtrierter Träger, bestehend aus den verbleibendoa Komponenten, ii-ngef'"-gt. Sobald die Dispersion" iiomogen ist, vjird gen fiend In.iektionswascer bis zum Endvolumen zugef gt. Das Produkt wird dann bis zur Berpaokung in Mehi'doiBiphiulen■-unter a&eptirohem Bedingungen aufbewahrt.

Zählreiche Abwandlungen der oben beschreibenen Verfahren und Mjsohiingen, insbesondere in bezug auf die aktiven Ingredienzien und Träger, sind jedem Durchschnittsfachmann innerhalb des Umfanges der vorliegenden Erfindung erkennbar.

, 0 09809/

- 36 -

Claims

Patentansprüche

Il Verfahren zur Herstellung von neuen

-(substituierten Phenyl)-cyclopropancarbonsäuren der allgemeinen Formel

COOH (I)

und deren pharmazeutisch annehmbaren funktionellen Derivaten, insbesondere Salzen und Estern, wobei in der Formel .

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Alkyl-, substituierte oder unsubstituierte Amino-, Alkylthio-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppe,-

Y eine substituierte oder unsubstituierte Pheny!gruppe, eine cycloaliphatische Gruppe,'eine mindestens ein sekundäres Kohlenstoffatom enthaltende aliphatisch© Kohlenwasserstoffgruppe oder eine entsprechende gemischte cycloaliphatisch-aliphatische Gruppe bedeutet;

dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahren anwendet, die für die Herstellung früher beschriebener Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannt sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

00 9809/178t

- 37 - .

IK- je

JUL-31-1969 956-.PTG-38 19 A 2521

-c—α- (ix),

rvt
X

in der A eine Gruppierung, die in die Gruppierung

oder in einen Ester derselben überführbar ist, wie beispielsweise (-COOR)₂, (-COOH)₂, (-COOH₁-COOR), (-CN)₃, (-H,-CN), und R eine Alkylgruppe bedeutet, X und Y wie oben definiert sind, hydrolysiert und/oder decarboxyliert und, falls erwünscht, die so erhaltene freie Säure oder deren Ester einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungen unterwirft:

Verseifen des so erhaltenen Esters und/oder Verestern der so erhaltenen freien Säure oder Umestern des so erhaltenen Esters; Ueberführung in ein Salz; Herstellen der verschiedenen Isomeren aus deren Mischungen und/oder Ueberführen derselben in andere Isomere.

■3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin A (-COOH,-COOR) oder (-COOH)p bedeutet und X, Y und R wie oben definiert sind, verwendet und dass man die Decarboxylierung durch Erhitzen durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3? dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung durch Erhitzen zum Schmelzfluss durchführt.

00 9809/179)

JUL-?!-1QÖ9 956-PTG-39 · '

IK- je

5· Verfahren nach AnS⁷PrUCh 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel "

B-CH = CH-D (III)

Ή mit einem zweiten Reaktänten,- G = CCT . , der geeignet ist, die Gruppe

Formel (III) gezeigte Doppelbindung unter Ausbildung · des Cyclopropanrings anzulagern, kondensiert, wobei einer der Substituenten B, D und E Wasserstoff, einer die Gruppe

und

einer die Gruppe -COOR bedeutet, wobei X, Y und R wie oben definiert sind, und G eine reaktive Gruppe bedeutet, die im Verlauf der Reaktion abgespalten wird, und dass man, falls erwünscht, die so erhaltene freie Säure oder deren Ester einer oder mehrerer der folgenden Nachbehandlungen unterwirft:

Verseifen des so erhaltenen Esters und/oder' Verestern der so erhaltenen freien Säure oder Umestern des so erhaltenen Esters; UeberfUhrung in ein Salz; Herstellen der -verschiedenen Isomeren aus deren Mischungen und/oder UeberfUhren derselben in andere Isomere.

6. ; Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung.der allgemeinen Formel(-III) ein Styrolderivat verwendet, worin B die Gruppe

00 9809/1791

- 39 -

JUIi-51-1969..

956-FTG-AO IK-je

und D Wasserstoff bedeuten, X und Y wie oben definiert sind, und dass man als zweite Reaktionskomponente ein -Alkyldiazoacetat verwendet. ■

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkyldiazoacetat Aethyldiazoacetat verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation' in einem organischen Lösungsmittel durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensatiortsreaktion durch Erwärmen des Reaktionsmediums ausführt.

10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (ITl) ein Zimtsäurederivat verwendet, in dem B die Gruppe

0098097 -1 79

-' 4.0-- ■"■ ■

-31-1969 -F IK- je

D die Gruppe -COOR bedeuten, und dass man als zweiten Reaktanten eine Verbindung verwendet _s in der E Wasser-· stoff ist, X, Y und R wie oben definiert sind.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch· gekennzeichnet, dass man als zweiten Reaktanten Dimc':hylr-ul~ foxoniummethylid"verwendet.

12. Verfahren' nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet ₅ dass man als zweiten Reaktniten DiinethylsuliOniumoethylid verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch, gekennzeichnet, dass man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise m Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder insbesondere Tetrahydrofuran durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 10„ dadurch gekennzeichnet, dass man als zweiten Reaktanten Dimethyljodid in der Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Zink-Kupferpaares, verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 10, dadLirch gekennzeichnet, dass man als zxveiten Reaktanten Trimethjlsulfoxoniumjodid in der Gegenwart von Natriumhydrid ■verwendet.

Id. Verfahren nach einem der Ansprüche ILO bis,

15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (ill) ein Stereoisomeres in reiner Form einsetzt, wodurch man das gewünschte Produkt in der entsprechenden geometrischen Struktur erhält.

009809/1791

JüL-'51-1969 956-PTG-42 IK- je

17· Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis l6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, durchführt.

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung, die die substituierte Phenylgruppe des gewünschten Endproduktes und daran gebunden die Strukturelemente der Cyclopropancarbonsäuregruppe in Form einer offenen Kette sowie an dieser ein oder zwei reaktive Gruppen enthält, einer intramolekularen Kondensation unterwirft, wobei die reaktive Gruppe und ein Wasserstoffatom bzw. beide reaktiven Gruppen unter gleichzeitiger Bildung des Cyclopropanringes, abgespalten werden, und dass man, falls erwünscht, die so erhaltene freie Säure oder deren Ester einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungen unterwirft: Verseifen des so erhaltenen Esters und/oder Verestern der so erhaltenen freien Säure oder Umestern des so erhaltenen Esters; Ueberführung in ein Salz; Herstellen _ der verschiedenen Isomeren aus deren Mischungen und/oder· Ueberfuhren derselben in andere Isobare.

19· Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktiven Gruppen organische oder anorganische Estergruppen sind.

20. Verfahren nach Anspruch 19/ dadurch gekennzeichnet, dass die anorganischen Estergruppen Halogen sind. " -..;.-■-

. 00 9809/179 1

- 42 -

JXJL-31-1969

956-FTG-43 IK-je

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial einen Ester der allgemeinen Formel

•COOR (IV),

in der Hai Halogen bedeutet, X, Y und R wie oben definiert sind, verwendet.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung einen Ester der allgemeinen Formel

CHCOOR (V),

Hal HaICH

in der Hai Halogen bedeutet, X, Y und R wie oben definiert sind, verwendet.

23· Verfahren nach Anspruch 20, dadurch ge

kennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung einen Ester der allgemeinen Formel

-COOR Hal

009809/1791

JUL-31-1909 956-FTG-44 ~ IK- je

worin Hal Halogen bedeutet, X," Y und R wie oben definiert sind, verwendet. - -.

24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass Hal Chlor oder Brom bedeutet.

25· Verfahren nach einem der Ansprüche 20

bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass man die intramolekulare Kondensation in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Zink und/oder Kupfer ausführt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche l8 bis

25, dadurch gekennzeichnet, dass man die intramolekulare Kondensation in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid ausführt.

■■■■■■-./■"-■"·. . -

27· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine 2-(sübst. Phenyl)-cyclopropancarbonsäure der allgemeinen Formel

COOH (VII)

worin U eine in X umwandelbare Gruppe bedeutet und X und Y wie oben definiert sind, oder einen Ester oder ein Salz derselben einer Reaktion unterwirft, wodurch U in X umgewandelt wird, und, falls erwünsoht, die so erhaltene freie Säure oder deren Ester einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungen unterwirft:

: 009809/ 1791

- 44 - ■-

956-FTG-45 IK-je

Verseifen des so erhaltenen Esters und/oder Verestern der so erhaltenen freien Säure oder Umestern des so erhaltenen Esters; Ueberführung in ein Salz; Herstellen der verschiedenen Isomeren aus deren Mischungen und/oder Ueberfuhren derselben in andere Isomere.

28.^; Verfahren nach Anspruch 27 zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (VIl), in der U eine Aminogruppe ist, verwendet und die genannte Aminogruppe in Halogen durch bekannte Diazotierungsmethoden, vorzugsweise unter Verwendung von Kup.fer-I-chlorid als Halogenquelle, umwandelt.

29. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung

von solchen Verbindungen der Formel (i), in denen Y eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit wenigstens einem sekundären Kohlenstoffatom oder eine gemischt cycloaliphatisch-aliphatische Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CH COOR (VIII),

in der X und R wie oben definiert sind, in Stellung M-des Phenylringes in der Gegenwart eines Katalysators alkyliert, und, falls erwünscht, die so erhaltene freie Säure oder deren Ester einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungen unterwirft:

Q0 980 9/17« 1

- 45 -

-pi-Ϊ969

Verseifen des so erhaltenen Esters und/oder Verestern der so erhaltenen freien Säure oder Umestern des so erhaltenen Esters; Ueberführung in ein Salzj Herstellen der verschiedenen Isomeren aus deren Mischungen und/oder Ueberfuhren derselben in andere Isomere.

30. Verfahren nach-Anspruch 29, dadurch' ge- ■

kennzeichnet, dass man ein Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet. ·

51. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alken als Alkylierungsmittel verwendet. .

32. ■ Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol als Alkylierungsmittel verwendet. . :

33, ■ Verfahren nach einem der Ansprüche -29 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator eine Lewissäure oder einen Friedel-Crafts-Katalysator verwendet. -

/ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Stickstoff aus einer entsprechend substituierten heterozyklischen Verbindung, die zwei oder vier benachbarte Ringstickstoffatome enthält, abspaltet, ' wobei die entsprechende Cyclopropanverbindung gebildet wird, indem entweder die. verbleibenden Strukturelemente miteinander reagieren, wenn diese genügen, oder indem die verbleibenden Strukturelemente mit einer zweiten Reaktions komponente reagieren, die die fehlenden Strukturelemente

009809/179 1

JlTL~3I-19f>9 9$6-5 IK-je

liefert, und dass man, falls erwünscht, die so erhaltene freie Säure oder deren Ester einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungen unterwirft: Verseifen des so erhaltenen Esters und/oder Verestern der so erhaltenen freien Säure oder Umestern des so erhaltenen Esters; Ueberführung in ein Salz; Herstellen der verschiedenen Isomeren aus deren Mischungen und/oder Ueberfuhren derselben in andere Isomere.

35. Verfahren nach Anspruch "5&, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein entsprechend substituiertes 3-Carboxylat-5-(subst. phenyl)-pyrazolinderivat verwendet.

36. Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Pyrazolinderivat der allgemeinen Formel

ff \S

CH- -NH (XII) ,

COOR

worin X, Y und R wie oben definiert sind, verwendet, und dass die Stickstoffabspaltung durch Erhitzen in der Gegenwart eines Katalysators unter basischen Bedingungen durchgeführt wird.

37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man als. Katalysator fein verteiltes

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- 47.-

-f8 K-je .

194 252T

Platin, beispielsweise platinierten Asbest, verwendet und die basischen Bedingungen durch Zusatz von Kalium hydroxyd erreicht.

38. Verfahren nach Anspruch J>h, dadurch ge

kennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein" entsprechend substituiertes Tetrazol der allgemeinen. Formel

■ N N-

worin X und Y wie oben definiert sind, verwendet und dass man die Bildung des entsprechenden Cyclopropancarbonsäurederivates durch. Bestrahlen des genannten Materials in der Gegenwart eines Acrylsäureesters bewirkt. ■. . ."."''■

39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Aether, durchgeführt wird.

,4(K. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis

15 und 17 bis 39> dadurch gekennzeichnet, dass man die eis-und■trans-Isomeren durch fraktionierte Kristallisation trennt. .

4l. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis

15 und 17 bis 4o, dadurch gekennzeichnet, dass man die eis- und trans-Isomeren durch fraktionierte Hydrolyse der Ester' trennt. *

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JUL-31-1969 956-FTG-4-9 IK-je

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis

41, dadurch gekennzeichnet, dass man die d- und/oder 1-optischen Isomeren aus dem Racemat über Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Base, insbesondere mit d-Amphetamin, isoliert und die Salze durch fraktionierte Kristallisation trennt.

4^. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis

42, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Verbindung über die Bildung eines Derivates, das beiden Isomeren gemeinsam ist, in ihr Stereoisomeres überführt.

44. Verfahren nach Anspruch 4^, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ueberführung über das Säurehalogenid durchführt.

45. Verfahren zur Herstellung von 2-(subst. Phenyl)-cyclopropancarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren funktioneilen Derivate, insbesondere der Salze und Ester, wie im wesentlichen vorhergehend beschrieben wurde, insbesondere unter Berücksichtigung der Beispiele.

46. 2-(subst, Phenyl)-cyclopropancarbonsäuren der allgemeinen Formel (i) und deren pharmazeutisch annehmbare funktionelle Derivate, insbesondere Salze und Ester, hergestellt nach einem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 45.

47. . Neue 2-(subst. Phenyl)-cyclopropancarbon-■ säuren der allgemeinen Formel

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JÜL-31--1909' IK-je ■

( y-CH pH -cooH (ι)

X ^CH2

und deren pharmazeutisch annehmbare funktioneile.Derivate, insbesondere Salze und Ester, wobei in der Formel .

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Alkyl-, substituierte oder unsubstituierte Amino-, Alkylthio-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppe;

Y eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine cycloaliphatische Gruppe, eine mindestens ein sekundäres Kohlenstoffatom enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine entsprechende gemischte cycloaliphatisch-aliphatische Gruppe bedeuten.

48. Die Verbindungen nach Anspruch 4f, worin

Y eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.

49- Die Verbindungen nach Anspruch 47, worin

Y eine unsubstituierte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomai bedeutet.

50. Die Verbindungen nach Anspruch 49, worin

Y Cyclohexyl bedeutet..

'51· Die Verbindungen nach Anspruch 47, worin

Y eine gesättigte niedrige aliphatische Kohlenwasser-. Stoffgruppe mit wenigstens einem sekundären Kohlenstoffatom bedeutet. . ' '

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JüL'31-1969 IK-je

52. Die Verbindungen nach Anspruch 51* worin

Y Isobutyl bedeutet. ■

53· Die Verbindungen nach einem der Ansprüche

47 bis 52, worin X eine niedrige Alkylgruppe bedeutet.

5^· Die Verbindungen nach einem der Ansprüche

47 bis 52, worin X eine Di-(niedrig alkyl)-aminogruppe bedeutet.

55· Die Verbindungen nach einem der Anspruchs

47 bis 52, worin X eine niedrige Alkylthiogruppe bedeutet.

56. Die Verbindungen nach einem der Ansprüche

47 bis 52, worin X eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet.

57· Die Verbindungen nach einem der Ansprüche

47 bis 52, worin X Chlor bedeutet.

58. Die Verbindungen nach einem der Ansprüche

47 bis 57j worin X in Metaposition zu der Cyclopropancarbonsäuregruppe steht.

59· Die" Verbindungen .nach einem der Ansprüche

47 bis 58, worin die Alkylgruppe der Estergruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält.

60. Die Verbindungen nach Anspruch 59» worin die Alkylgruppe eine Aethy!gruppe ist.

61. Die Verbindungen, nach einem der Ansprüche 47 bis 60, worin die Carboxylgruppe und die p-substituierte p,henylgruppe in cis-Sⁱ ellung zu einander angeordnet sind. .

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JUL-31-1959

-je:

62. Cis-2-(3'-ChXor-ⁱl-cyclohexylphenyl)-cyclopropane arbons äur e und deren pharmazeutisch annehmbare - : Salze und Ester. V

63.· Cis-2-(3-Chior-4-cyclohexylplienyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester.

64. Cis-2-(p-Biphenyl)-cyelopropanearbonsäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.

65. Eine therapeutische Zubereitung mit antiinflammatorischer und analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine durch einen der Ansprüche ¹VJ bis 64 definierte Verbindung als aktive Komponente ^v in .Mischung mit einem geeigneten therapeutischen Träger enthält. .."'.. ·

66. , Eine therapeutische Zubereitung-mit anti- _ inflammatorischer und analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine durch einen der Ansprüche 4.'7 bis 64 definierte Verbindung und eine weitere aktive Komponente in Mischung mit einem geeigneten therapeutischen Träger enthält. ^

67. Zubereitung nach Anspruch 65 oder 66 in. Form einer festen geformten Dosierungseinheit.

68i Zubereitung nach Anspruch 67, dadurch ge-; '

kennzeichnet, dass die Dosierungseinheit eine Tablette ist.

69. ZuTDereitung nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungseinheit eine Kapsel ist.,

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ΐκ-de

Sl·

70. Zubereitung nach Anspruch 65 oder 66, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer flüssigen Lösung oder Suspension vorliegt.

71. Zubereitung nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, dass die. Flüssigkeit für die Verwendung als Injektion steril ist.

72. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zubereitung mit antiinflammatori'schen und anaigetischen Wirkungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine in einem der- Ansprüche 47 bis 64 definierte Verbindung in eine für therapeutische Anwendung geeignete Form gebracht wird... ,

73.■ Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zubereitung mit antiinflammatorischen und analgetischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass eine in einem der Ansprüche 47 bis 64 definierte Verbindung und eine weitere aktive Komponente in eine für therapeutische Anwendung geeignete Form gebracht werden.

74. Verfahren nach Anspruch 72 oder 73j dadurch

gekennzeichnet, dass die in einem der Ansprüche 47 bis 64 definierte Verbindung mit einem therapeutisch geeigneten Träger gemischt wird.

75» Eine therapeutische Zubereitung mit antiinflammatorischen und analgetischen Eigenschaften, hergestellt naoh einem Verfahren gemäss einem der- Ansprüche 72 bis 74.

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