DE2043975C2 - Spiro-benzocyclanessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Spiro-benzocyclanessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2043975C2
DE2043975C2 DE2043975A DE2043975A DE2043975C2 DE 2043975 C2 DE2043975 C2 DE 2043975C2 DE 2043975 A DE2043975 A DE 2043975A DE 2043975 A DE2043975 A DE 2043975A DE 2043975 C2 DE2043975 C2 DE 2043975C2
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Description

CO2H
10
mit einem sai ren Cyclisierungsmittel wie Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure behandelt, auf die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
15
(CH1)..,
20
25
ein Halogenierungsmittel wie N-Bromsuccinimid 30 einwirken läßt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
HaI-H2C
35
40
mit einem Alkalicyanid umsetzt, das erhaltene Cyanomethylderivat der allgemeinen Formel
NCH2C
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Anspruch 6 oder 9 erhaltene Essigsäure derivat der allgemeinen Formel
der Einwirkung eines Halogenisierungsmitteis wie N-Bromsuccinimid unterwirft, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem sauren Cyclisierungsmittel wie Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure reagieren läßt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
HaI-H2C
(CH2).-,
nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10 umsetzt. 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 neben einem pharmazeutischen Trägerstoff.
50 Die Erfindung betrifft Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel
HO2C-CH
zu dem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel HO2CH2C O
55
/ (CH2),-,
60
(CH2Jn
65
hydrolysiert und die Synthese gemäß Anspruch 6 oder 9 fortsetzt
ein Wasserstoffatom oder einen unverrweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrest,
Y die Methylengruppe (CH2) oder ein Sauerstoffatom
und
η die Zahl 2 oder 3
bedeuten, sowie ihre Ester und ihre pharmi kologiseh verträglichen Salze mit einer mineralischen oder organischen Base.
Unter »Estern« sind die mit substituierten oder ulisubstituierten Alkanolen oder F'olyolen mit I bis 6 Kohlenstoffatomen gebildeten Ester zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen neuen verbindungen der allgemeinen Formel I weisen interossante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften.
Linier den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die nachfolgend aufgezählten Verbindungen besonders interessant:
Snirr^cyclol·) ρχπ η-1 1 '-if .ί1;Ηΐ\-£ϊ'-ρ»ίςίσςΛΐΐΓΡ> ->η
dl-vMethyl-spiro(cvclohexan-i.r-indan)-
5'-essigsäure. sen.
3'.4'-Dihvdro-spiro[i:vclohexan-
l.r-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäurc. dl- \-Mcihyl-3'.4'-dihydro-spirc{cyclohexan-
l.l-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure, 2.3.5.b-Tetrahvdro-spiro(pyran-4,l -indan)·
V-essigsäurc.
dl \-Methvl-2.3.).6-ictrahydro-spiro (pyran-4.1'-indan)-5'-essigsäure.
Spiro(cyclohexan-I.I'-indan)-7'-chlor-
5'-essigsäure.
SpiroJcyclohexan-l.r-indanJ-Z'-trifluor-
meih\l-5'-essigsäure.
Spirofcydohexan-U'-indanJ^'-methoxy-
5'-essigsaure.
Spiro(i.vclohexan-l.l'-indan)-7'-ätho\y-
5'-essigsäure.
Spiro(cvclohexan-I.l'-indan)-5'-(2.3-dihy-
drox\propyl)-acetat. to
dl- vMethyl-spiro(cyclohexan-l.l'-indan)-
5-(2.3-dihvdrox\pn>pvl)-acetal. Spini(cvxlohexan-1.1 indan)-5'-|[4(2.2-di-
methyl-1.3-diox!>l,in)]-methyl)-acctat und dl-\-Melhyl-spiro(c\dnhexanl.r-indan)-5'-j[4-(2.2-dimcthyl· 1.3-dinxolan)]melh\l|-;!cetal.
leküls oder seiner analgetischen Eigenschaften zu erwarten.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß, obwohl die antiinflammatorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sich von denjenigen der aus der Literatur bekannten Produkte nicht wesentlich unterscheiden, die analgetischen Eigenschaften beträchtlich besser sind.
Die antiinflammatorischen Eigenschaften sind mindestens gleich denjenigen der wirksamsten bekannten antiinflammatorischen Mittel, wie z. B. 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure (Ibuprofen) oder (4'-Cyclohexylehlor-phenylj-'vmetriyl-essigsäure. Die analgetischen Eigenschaften sind denjenigen der Produkte der gleichen Familie deutlich überlegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich gegenüber dem seit langen bekannten Aminophenazon »Pyramidon« (Erhalt & Ruschig, »Arzneimittel«, Band I. I.Auflage. 1968. Seite 391 und 392) auf Grund der der narh«iti»hpnrlpn Vergleichsversuche hinsichtlich ihrer anti-inflammatorischen Aktivität als überlegen erwie-
üic Verbindungen der allgemeinen Formel I können als in Mela- und in Para-Stcliung /ur Essigsäurekette substituierte Derivate der Phenylessigsäure angesehen werden.
Aus den französischen Patentschriften 14 81 687 und 6632 M sind bereits Verbindungen bekannt, die einer Definition dieses Typs entsprechen, in diesem speziellen Falle ist jedoch der Substituent in Meta-Stellung ein wenig Platz einnehmender oder die Struktur des Moleküls nicht modifizierender Substituent, wie ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe.
im Gegensatz dazu ist kein Derivat der Phenylessigsäure bekannt, die gleichzeitig in Meta- und Para-Stellung durch einen voluminösen Alkylensubstituenten substituiert ist. und aus keiner Angabe der bisher bekannten Literatur war zu entnehmen, daii dieses pharmakologische Eigenschaften aufweisen würde. Es war lediglich eine mehr oder minder große Abnahme der antiinflammatorischen Eigenschaften des Grundmo-Untersuchung der anti-inflammatorischen
Aktivität
Sie wurde bestimmt auf Grund eines Tests der Arthritis, hervorgerufen durch Karragheenin. an der Ratte.
Man verabreich; männlichen Ratten, die 130 g bis 150 g wiegen, 0,05 cm1 einer sterilen l°/oigen Karragheenin-Suspension. und zwar in das Knochengelenk (Schienbein/Fußwurzel) einer Hinterpfote. Gleichzeitig injiziert man das zu untersuchende Produkt auf intraperitonealem Weg als Suspension in 5%iger Gummilösung. Das Volumen der Pfote wird vor der Injektion, sodann 2 Stunden. 4 Stunden. 6 Stunden. 8 Stunden und 24 Stunden danach gemessen. Die Intensität der Entzündung ist 4 bis 6 Stunden nach der Karragheenin-Injektion am höchsten. Der Volumenunterschied Her Pfoten bei den behandelten Tieren und den Kontrollieren bringt die anti-inflammatorisehc Aktivität des Arzneimittels zum Ausdruck. Die Produkte wurden in steigenden Dosen verabreicht. Man bezeichnet als DAt11 die erforderliche Mindestdosis, die sich auf Grund des Verhältnisses
Volumen der Entzündung behandelter Tiere
Volumen der Entzündung der Kontrolltiere
zu 40% errechnet.
Die erhaltenen Resultate sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich.
Tabelle
Untersuchte Produkte
DA40
ff-Methyl-spiroCcyclohexan-l.l'-indan)- 0,8 mg/kg
5'-essigsäure
ff-Methyl-3',4'-dihydrospiro-[cyclo- 11 mg/kg
hexan-1, l'-iiT^-naphthalinJ-o'-essig-
a-Methyl^S.S.o-tetra-hydrospiro- 10 mg/kg
(pyran-4,1 '-indan)-5'-essigsäure
Aminophenazon (Pyramidon) 60 mg/kg
Aus diesem Grunde können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Therapie als antiinflammatorische und als analgetische Mittel verwendet werden. Sie können zur Behandlung von rheumatischen Rrkrankungen, von Arthritiden, Arthrosen, Lumbagos, traumatischen Algien, Neuralgien. Zahnschmerzen und postoperativen Schmsrzen dienen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der vorstehend definierten Verbindungen neben einem pharmazeutischen Trägerstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit Produkten verwendet werden, welche das Eindringen in die Intestinalschleimhaut erleichtern, wie z. B. mucol> ischen oder oberflächenaktiven Mitteln. Bei äußerer Anwendung können sie mit einem Vernarbungs- oder antibakteriellen Mittel assoziiert
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein o-Rj-p-Tolylmagnesiumhalogenid auf eine Verbindungder allgemeinen Formel Il
Alkyl —O2C-C-CN
einwirken läßt, die erhaltene Verbindung der allgemei nen Formel III
H3C
permucösen oder topischen Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Sie können auch in Form von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen in Ampullen oder in Flaschen zur mehrfachen Einnahme, in Form von Tabletten, Dragees. Kapseln, Suppositorien, Lotionen. Cremes. Pommaden oder Präparaten für Aerosole vorliegen.
Die geeignete Dosierung hängt von der Verabreichungsart, der therapeutischen Indikation und dem Alter des Patienten ab. Bei dem Erwachsenen variiert die Dosierung zwischen 5 und 50 mg pro Einnahme und 10 bis 200 mg pro Tag. Die pharmazeutischen Formen, die als aktiven Bestandteil eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, werden nach in der Pharmatechnik üblichen Verfahren hergestellt.
Nachfolgend werden verschiedene Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben und erläutert.
Die Überführung der erfindungsgemäßen Säuren in die entsprechenden Salze und Ester erfolgt nach üblichen Verfahren, wenn es sich darum handelt, durch Umsetzung mit einer mineralischen Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder mit einer organischen Base wie Triäthylamin ein Salz oder beispielsweise einen Niedrigalkylester herzustellen. Zur Herstellung des Methylesters einer dieser Säuren ist es daher zweckmäßig, als Veresterungsmittel Diazomethan oder Methanol in Gegenwart eines sauren Mittels oder eines Dehydratisierungsmittels zu verwenden.
Zur Herstellung des Λ-Glycerinesters einer dieser Säuren können die folgenden Verfahren angewendet werden:
a) Man überführt eine Säure der allgemeinen Formel 1 auf bekannte Art und Weise in eines ihrer funktionellen Derivate, beispielsweise das Chlorid, unterwirft dann dieses funktioneile Derivat der Einwirkung eines Glycerinketonids und isoliert durch saure Hydrolyse des dabei erhaltenen Ketonids des a-GIycerinesters den gewünschten Λ-Grycerinester;
b) Man überführt einen Niedrigalkylester einer Säure der allgemeinen Formel I durch Umesterung mit Hilfe eines Glycerinketonids in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natrium, Nairiumamid oder Natriumhydrid, in das entsprechende Ketonid des «-Glycerinesters und unterwirft letzteren einer sauren Hydrolyse.
durch Einwirkung einer alkalischen Base hydrolysiert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
CO2H
(IV)
mit einem Halogenierungsmittel wie N-Bromsuccinimid behandelt, das erhaltene Essigsäurederivat der allgemeinen Formel V
HaI-H2C
CO2H
(V)
in der Hai ein.Chlor- oder Bromatom bedeutet, .mit einem Alfcalicyanid umsetzt, in dem erhaltenen Cyanomethylderivat der allgemeinen Formel VIa
NCH2C
CO2H
(VIa)
dann gewünschtenfalls die Essigsäurekette nach der Arndt-Eistert-Synthese verlängert, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIb
NCH
(VIb)
m;' einem sauren Cyclisierungsmitel wie Polyphos- der allgemeinen Formel Ib pdorsäure oder Schwefelsäure behandelt, das erhaltene Acetamid der allgemeinen Formel VlI
R'
durch Einwirkung einer Base wie Kaliumhydroxid in ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel VIII
H O, CH, C
(CH2), _,
(VIID
überführt und dieses nach der Methode von WoI(T-Kishner, mit Zink und Chlorwasserstoffsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-Kohle reduziert, die erhaltene Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel Ia
HO2CH
(CH2),
(Ia)
R1
gegebenenfalls nach vorheriger Überführung in einen niederen Alkylester wie den Methylester der allgemeinen Formel IX
Alkyl-O2CH2C
(IX)
AIkVl-O1C-HC
(CH2),
(Ib)
mit einem alkalischen Mittel aus der Gruppe eines Alkalimetallhydrids, eines Alkalimetailamidi und eines Alkalimetalldialkyiamids und anschließend einem Alkylierungsmitte! R'X. FTSORA ArSO3R' oder SO2(ORO2. wj;i" X ein Chlor-, Brom- oder Joda'om. P.' einen unvarzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstciirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R" einen Niedrigalkylrest und Ar einen ,iromatischen Kern bedeuten, in A-S^'liinsr aikyiiert, den erhaltenen niederen Alkyiester der Spiro-benrocyclanessisrsäure in der Alkyl. R'. R). Y und η die vorstehenden Bedeutungen haben, gegebenenfalls mit Hilfe einer alkalischen Base verseift, gegebenenfalls die gegebenenfalls in vStellung alkylierte Spiro-benzocyclanessigsäure mit einer mineralischen oder organischen, pharmakologisch verträglichen Base oder mit einem Verestcrungsmittcl umsetzt und gewiinschtenfalls eine racemische Verbindung mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Base in die I'nantiomeren-Salze überlührt und diese trennt.
Bei einer besonders bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung verwendet man zur Hydrolyse des Nieclrigalkyl-vcyanoacetats der allgemeinen Formel IM zu einem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel IV als alkalische Base Kaliumhydroxid in einem Polyol wie z. B. Äthylenglykol oder einen Äther eines aliphatischen Polyols.'
Als Halogenicrungsmittel können insbesondere N-Brom- oder N-Chlor-succinimid oder auch Chlor oder Brom verwendet werden.
Bei dem /ur Umwandlung der Halogenmethylverbindung der allgemeinen Formel V in eine Cyanomethylverbindung der allgemeinen Formel VIa verwendeten Alkalicyanid handelt es sich vorzugsweise um das Kalium- oder Natriumc>anid.
Zur eventuellen Verlängerung der Fssigsäurekette werklet man in der Praxis das Verfahren nach Arndt-F.istert an, das im wesentlichen darin besteht, daß man das Cyanomethviderivat der Formel VIa mit Thionylchlorid behandelt, dann auf das erhaltene .Säurechlorid Diazomethan einwirken läßt unter Bildung eines Diazoketons. das man durch Silberoxid zersetzt und auf diese Weise das höhere Hor.:i!oge des Cyanomethylderivats der Formel VIa erhält. Als Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie z. B. Palladium-Kohle und die Hydrierungsreaktion wird in Gegenwart von Perchlorsäure durchgeführt.
Eine besonder? bevorzugte Ausführungsform de> Erfindung zur Herstellung des Λ-Alkylderivats besteht darin, daß man den Methylester der Säure der Formel la mit einem Lithiumdialkylamid. z. B. Lithiumdiäthylamid.
behandelt, wobei die Umsetzung in einem Lösungsmittelgemisch mit einer hohen Dielektrizitätskonstante, bestehend aus Hexamethylphosphorsäuretriamid und Tetrahydrofuran, durchgeführt wird, anschließend mit dem Alkyljodid JR' behandelt. Als alkalisches Mittel können auch Natriumhydrid und Natriumamid und organische Medien, wie Dimethylformamid oder eine Äther/Benzoi-Mischung verwendet werden.
Die Verseifung des Esters der Säure Ib wird nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Einwirkung von Natriumhydroxid odt-r Kaimmhydroxid in einem hydrosikoho'ischen Milieu vervollständigt. Bestimmte Stufen de;
kc"'i.-ti p^cü
sch
\J Γ-
OCSCrif iCL'cncM vend
weroen.
So kann man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIb
NCH,C
CO2H
(CH3),.,
gemeinen Formel Ia HO2CII2C
(VIb)
(CH2),,
(Ia)
in üblicher Weise wie mit wäßrig-alkoholischen Natrium- bzw. Kaliumhydroxid hydrolysieren und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X
HO2CH2C
(X)
zu hydrieren.
Es ist gleichfalls möglich, nach dem Verfahren von Arndt-Eistert die Essigsäurekette des Essigsäurederivats der allgemeinen Formel IV
H3C
zur Herstellung des Essigsäurederivats der folgenden Formel VIQ mit einem sauren Cyclisierungsmittel wie Polyphosphorsäuie oder Schwefelsäure behandeln.
CO2H
HO2CH2C
(CH2),,-,
(VID)
R3
(IV)
zu verlängern, wonach man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IVa
(IVa)
Darüber hinaus ist es möglich, durch ein gemischtes Hydrid wie Kaliumborhydrid das Essigsäurederivat der allgemeinen Formel VIII zu reduzieren, die erhaltene >« Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel XI
mit einem sauren Cyclisierungsmittel wie Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure behandelt, auf die erbaltene Verbindung der allgemeinen Formel XIJJ
HO2CH2C
OH
(CH1),-,
HjC
fr
(CH2), -,
(XD
R3
der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels wie p-Toluolsulfonsäure zu unterwerfen und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XII
HOjCH2C
(XID
ein Halogenierungsmittel wie N-Bromsuccinimid einwirken läßt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XTV
Hal—H2C
(CH2),-,
(XIV)
R3
katalytisch zu der Spiro-benzocyclan-essigsäure der allmit einem Alkalicyanid umsetzt und das erhaltene Cya-
230 263/11
nomethylderivat der allgemeinen Formel XV
NCH2C O
(CH2),,-,
bekanner Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI
Alkyl-OjC—C—CN
(XV)
(XVD
zu dem Essigsäurederivat der allgemeinen Formel VIII in der Y die vorstehende Bedeutung besitzt und Alkyl einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Ketal von 2-R3-4-Acetylphenylmagnesiumbromid der allgemeinen Formel XVn
HO2CH2C
(CH2),.,
BrMg
(XVID
(VIID
hydrolysiert.
Es ist auch möglich, das Essigsäurederivat der allgemeinen Formel IVa
umsetzt, das erhaltene Ketal der allgemeinen Formel
CH3-C
Ketal
COrAlkyl
CH-CN
(XVHJ)
(IVa)
R3
mit einem Halogenierungsmittel wie N-Bromsuccinimid zu behandeln, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
HaI-H2C
(V)
mit einem sauren Cyclisierungsmittel wie Phosphor' säure oder Schwefelsäure zu behandeln und mit der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XIV
durch Einwirkung eines basischen Mittels hydrolysiert und durch Einwirkung eines sauren Mittels decarboxyliert, im erhaltenen Essigsäurederivat der allgemeinen Formel XIX
CHj—C
(XIX)
R3
gewünschtenfalls die Essigsäurekette nach der Arndt-Eistert-Synthese verlängert, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XX
HaI-H2C
(CH1),-,
(XlV)
(XX)
in der n, R3 und Y die vorstehende Bedeutung besitzen, nach dem Verfahren von Willgerodt und Kindler in wasserfreiem Milieu in Oegenwart eines sekundären Amins
die Synthese wie oben angegeben fortzuführen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich HN
4
\
worin R4 und R5 niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclic bedeuten, der Einwirkung von Schwefel unterwirft, das dabei erhaltene Thiocarbonylderivat der aligemeinen Fennel XXI
R«
N-C-H2C
(XXD
mit einem basiscnen Mittel behandelt und so Essigsäurederivat der allgemeinen Formel X
HO2C-H2C
(X)
erhält, das wie oben beschrieben weiterverarbeitet wird. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verfährt man folgendermaßen:
Das Ketal ist vorzugsweise das Diäthylenketal. das erhalten wird, in.iem man 2-(m-Rj-p-Bromphenyl)-2-methyl-t3-dioxoIan in Tetrahydrofuran mit Magnesium reagiei en IaBt;
das basische Mittel, das man mit dem Ketal der Formel XVIII reagieren läßt, ist ve. zugsweise ein Alkalihydroxid, wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und man arbeitet in einem wäßrigen Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Diäthylenglykol bei einer Temperatur, die ausreichend hoch ist. um das durch Hydrolyse des Nitrils zu der entsprechenden Säure und Ammoniak erhaltene Ammoniumsalz zu zersetzen; das saure Mittel, das man auf das Hydrolyseprodukt in basischem Milieu der Verbindung XVIII einwirken läßt, ist eine starke Säure wie z. B. Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Perchlorsäure:
zur eventuellen Verlängerung der Essigsäurekette verwendet man die Arndt-Eistert-Methode. die darin besteht, daß man das Essigsäurederivat der Formel XIX mit Thionylchlorid behandelt, dann auf das erhaltene Säurechlorid Diazomethan einwirken läßt unter Bildung eines Diazoketans. das man mit Hilfe von Silberoxyd zersetzt, wobei man auf diese Weise das höhere Homologe des Essigsäurederivats der Formel XIX erhält; das in der Reaktion von Willgerodt und Kindler verwendete sekundäre Amin ist insbesondere Dimethylamin. Diäthylamin oder Morpholin. Die Verwendung von Morpholin erlaubt es, bei Atmosphärendruck zu arbeiten. Dem Reaktionsmilieu wird ein saurer Katalysator, z. B. p-Toluolsulfonsäure zugegeben;
das zur Umwandlung der Verbindung der Formel XXI in eine Verbindung der Formel XXIl verwendete basische Mittel ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und man arbeitet in einem organischen Lösungsmittelmilieu, ζ, B, in Methanol oder Äthanol, Nach der Einwirkung des basischen Agens wird das dabei erhaltene Essigsäurederivat der Formel X durch Einwirkung einer starken Säure aus seinem Salz freigesetzt; 'ile Cyclisierung wird vorzugsweise durch Einwirkung von Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure durchgeführt
Die 4-Tetrahydro-pvranyliden-niedrigalkyIcyanacetate können nach einem Verfahren erhalten werden, das zu dem weiter unten in dem experimentellen Teil zur Herstellungvon4-TetrahydropyranyIiden-äthylcyanacetat beschriebenen Verfahren analog ist
Beispiel 1 Spiro(cyclohexan-l,l'-indan)-5'-essigsäure
Stufe A Λ-Cyano-1 -(p-tolyljcyclohexanäthylacetat
Zu 200 ecm einer 0.72 η ätherischen Lösung von p-Tolyl-magnesiumbromid gibt man allmählich 29 g des in J. Org. Chem. 27 8 (1962), Seite 3505. beschriebenen Cyclohexylidenäthylcyanacetats, gelöst in 50 ecm Benzol, dann 50 ecm Benzol, entfernt den Äther durch Destillation, bringt zum Rückfluß und rührt unter Rückfluß 15 Stunden lang. Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, säuert mit einer wäßrigen 2 η Chlorwasserstoffsäurelösung an. trennt die organische Phase durch Dekantieren ab. extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur J» Trockne ein, rektifiziert den Rückstand und erhält 20 g «-Cyano-1 -(p-tolyl)cyclohexanäthylacetat.
Eine Fraktion dieses Produktes wird erneut rektifiziert KpJ02 mbar/145"C.
Analyse für C18H21NO2 (285.37): ber.: C 75.75 H 8.12 N 4.9«% gef.: C 75.7 H 8.1 N 5.2%
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B 1 -(p-Tolyl)cyclohexanessigsäure
Man suspendiert 14 g «-Cyano- 1-(p-tolyl)cyclohexan- » äthylacetat in einem Gemisch aus 40 ecm Äthylenglykol mit 02 ecm Wasser und 8,8 g Kaliumhydroxid, bringt die Reaktionsmischung auf 200° C und rührt 16 Stunden lang bei dieser Temperatur. Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, entfernt die neutrale >"> Fraktion durch Extraktion mit Methylenchlorid, säuert die wäßrige Phase mit einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an. extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie. engt sie zur Trockne durch Destillation »o unter vermindertem Druck ein, kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 9,25 g 1-(p-Tolyl)cyclohexanessigsäure, F. 118° C.
Eine Fraktion dieses Produktes wird durch Sublimation gereinigt, F. 118° C.
Analyse für C5H20O2 (232,31): ber.: C 77,55 H 8,68% gef.: C 77,4 H 8,8%
Soweit bekam?1., ic* diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
l-(p-Brommethylphenyl)cyc!ohexanessigsäure
Man mischt 24 g !-(p-ToIylJcyclohexanessigsäure, 240 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 20,4 g N-Bromsuccinimid und 03 g 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropionitril), bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, bait sie 45 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt durch Filtrieren den unlöslichen Rückstand, engt das Filtrat zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in Isopropylätherund erhält27 g l-(p-Brommethylphenyl)-cyclohexanessigsäure, F. 125 bis 1300C.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Isopropyläther gereinigt, F. 13O0C
clohexan-1,l'-indan)-5'-acetamid in einer Ausbeute von 75%, das bei 175° C schmilzt.
Für die Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Äthylccetat in der Wärme und in der Kälte um.
Analyse für C16Hi9NOj (25734):
ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44%
gef.: C 74,6 H 7,4 N 5,5%
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Analyse fürCi5Hi9BrO2(31 U):
ber.: C 57.89 H 6.15 Br 25.68%
gef.: C 575 H 6.0 Br 25.5%
20
der Literatur
25
Soweit bekannt, ist diese Verbindung i
nicht beschrieben.
Stufe D
!-(p-CyanomethylphenylJcyclohexanessigsäure
Man löst 12,80 g Natriumcyanid in einem Gemisch *us 70 ecm Dioxan und 20 ecm Wasser, bringt die Reaktionsmischung auf 1050C. gibt innerhalb von 35 Minuten 27 g 1-(d-Brommethylphenyl)cyclohexanessig- »äure, gelöst in 80 ecm Dioxan. zu. setzt das Erwärnen noch 5 Minuten lang fort, kühlt ab, gibt Wasser zu, entfernt die neutrale Fraktion durch Extraktion mit Methylenehlorid. wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, vereinigt die Waschwasser mit der «wäßrigen Hauptphase, säuert die vereinigten wäßrigen Phasen durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an. extrahiert die wäßrigen Philen mit Methylenchlorid, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie. engt sie zur Trockne durch Destillation unier vermindertem Druck ein. kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 133 g 1-(p-Cya-HomethylphenylJ-cyclohexanessigsäure. F. 132°C.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in ^thylather gereinigt. F. 174°C.
Analyse fürC,„H,qNO2(257.32):
ber.: C 74.68 H 7.44 N 5.44% gef.: C 74.6 H 7.3 N 5.4%
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
j5
Stufe E
JOxospirofcyclohexan-i.r-indanJ-S'-acetamid
Man suspendiert 1.00 g (p-CyanomethylphenylJcyclo- w hexan-essigsäure in 10 g Polyphosphorsäure und rührt 1'/2 Stunden lang bei 14O0C Unter Stickstoff. Man kühlt ab, gibt 200 ecm Wasser und einen Überschuß an Natriumbicarbonat zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand in 5 ecm Äthylacetat 'snd erhält 750 mg 3'-Oxo-spiro(cy-Stufe F
S'-Oxo-spirofcyclohexan-l.l'-indanJ-S'-essigsäure
Man suspendiert 750 mg 3'-Oxo-spiro(cyclohexan-1,l'-indan)-5'-acetamid und 1,5 g Kaliumhydroxid in 7,5ccmÄthylenglykolundO,15cem Wasser und rührt 15 Minuten lang bei 1800C. Man kühlt ab, nimmt mit 100 can Wasser auf. gibt 3 ecm Chlorwasserstoff säure zu und extrahiert mit Methylenc.-orid. Man trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein. Durch Sublimation des Rückstandes erhält man 550 g 3'-Oxospirotcyclohexan-i.r-indanJ-S'-essigsäure in einer Ausbe ;:e von 73%. die bei 60° C. dann bei 124° C schmilzt.
Für die Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropyläther um. F. 124 C.
Analyse fürC,bHieO)(2583):
ber.: C 7439 H 7.02%
gef.: C 74.1 H 6.8%
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe G
Spirofcyclohexan-i.l'-indanJ-S'-essigsäure
0.500 g S'-Oxo-spiro^yclohexan-l.i'-indanJ-S'-essigsäure löst man in einer Mischung aus 5 ecm Essigsäure und 0.1 ecm einer wäßrigen Perchlorsäurelösung (Dichte 1.67). gibt 0.500 g Palladium auf Aktivkohle zu. rührt unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zum Ende der Absorption. Auf diese Weise absorbiert man 117 ecm Wasserstoff innerhalb von 30 Minuten, trennt den Katalysator durch Filtrieren ab. engt durch Destillation unter vermindertem Druck ein. löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. entfertn die neutrale Fraktion durch Extraktion mit Methylenchloi id. säuert die wäßrige alkalische Phase mit einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an. extrahiert oie wäßrige saure Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in n-Heptan und erhält 0,400 g Spiro(cyclohexan-1,1 -indan)-5'-essigsäure, F. 75° C.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristallisation in n-Pentan gereinigt, F. 75°C.
Anaive für C,6i ^oO?(244.32):
ber.: C 78,65 H 8.25%
gef.: C 78,5 H 8.3%
UV-Spektrum (Äthanol):
Schulter bei etwa 214 πΐμ
Schulter bei etwa 224 ηΐμ
Max. bei 263 πΐμ
Max. bei 268 bis 269 πΐμ
Max. bei 270 bis 271 ΐτίμ
Max. bei 277 πΐμ
£um EM* _
clem ~
383
239
37
53,8
54,3
69
Stufe A
!-(p-CarboxymethylphenylJcyclohexan-essigsäure
Man suspendiert 2,5 g der in Stufe D des Beispiels 1 erhaltenen I -(p-CyanomethylphenylJcyclohexan-essigsäure in einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxid in 25 ecm Äthylenglykol und 0,5 ecm Wasser, bringt die Reaktionsmischung auf 200°C. rührt 1 Stunde lang bei dieser Temperatur, kühlt ab, gibt Wasser zu, säuert durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasser-Stoffsäurelösung an, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridphasen, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 2,4 g 1 -(p-Carboxymethylphenyl)cyclohexan-essigsäure, F. 148°C.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristallisation in wäßrigem Methanol (1/1), dann durch Kristallisation in Isopropyläther gereinigt. F. 148°C.
Analyse für C6H20O4 (27632):
ber.: C 69.54 H 730%
gef.: C 69.5 H 7,5%
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
3'-Oxo-spiro(cyclohexan-1,1 '-indan)-5'-essigsäure
Man suspendiert in einer Stickstoffatmosphäre 12,5 g 1 -{p-CarboxymethylphenylJcyclohexan-essigsäure in 125 g Polyphosphorsäure, bringt die Reaktionsmischung auf 140° C, rührt 1 Stunde lang bei dieser Temperatur, kühlt ab, gibt Wasser und Natriumb'carbonat zu bis die Lösung alkalisch ist, entfernt die neutrale Fraktion durch Extraktion mit Methylenchlorid, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigter. Methxlenchloridphasen mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 7,8 g 3'-Oxo-spiro(cyclohexan-l,r-indan)-5'-essigsäure, die mit der in der Stufe F des Beispiels I erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 3
Zweite Variante des Verfahrens gemäß Beispiel 1
ίο Die Spiroicyclohexan-l.l'-indanJ-S'-essigsäure kann auch auf folgende Art und Weise erhalten werden:
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2
Erste Variante des Verfahrens des Beispiels I
Die in der Stute K des Beispiels I erhaltene 3'-Oxo-spiro(cyclohexan-l,r-indan)-5'-essigsäure kann auch auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Stufe A
3'|-Hydroxy-spiro(cyclohexan-l.l'-indan)-5'-essigsäure
Man löst 7,7 g der in Stufe F des Beispiels 1 erhaltenen 3-Öxo-spiro(cyciohexan-i,i'-inuan)-5'-es'.'igsäure in 70 ecm Äthanol und 7 ecm Wasser und gibt unter Rühren 7.7 g Kaliumborhydrid zu, wobei man die Innentemperatur auf 30 bis 32~C hält. Man rührt 2'/: Stunden lang bei 22°C, gibt dann 500 ecm Wasser, dann 25 ecm Chlorwasserstoffsäure zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein. man kristallisiert (k-it Rückstand in 50 ecm Isopropyläther, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Isopropylälher und trocknet. Man erhält 7.2 g 3'-£-Hydroxy-spiro(cyclohexan-l.l'-indan)-5'-essigsäure in einer Ausbeute von 93%. F. 120° C
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt aus Äther um. der Schmelzpunkt bleibt jedoch unverändert.
Analyse fürCibH2o03(260.32):
ber: C 73.82 H 7.74%
gef.: C 73.9 H 7.7%
IR-Spektrum:
Anwesenheit von alkoholischem OH bei 3581 cm -'
Anwesenheit von Säure.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
Spiro(cyclohexan-l,r-inden)-5'-essigsäure
Man löst 3g 3§-Hydroxy-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure in 90 ecm Benzol, destilliert 10 ecm des Lösungsmittels ab, gibt 600 mg p-Toluolsulfonsäure zu und destilliert 50 ecm Lösungsmittel ab. Man kühlt auf 200C ab, gibt 50 ecm Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand in 10 ecm n-Pentan, saugt ab und wäscht mit n-Pentan. Man erhält 2^2 g Spiro(cyclohexan-1,r-inden)-5'-essigsäure in einer Ausbeute von 90%, F. 100° C. Für die Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert
Analyse für QgHj8O2 (24230):
ber.: C 7931 H 7,49%
gef.: C 79,4 H 73%
UV-Spektrum (Äthanol):
Schulter bei t twa 217 ηΐμ
Max. bei 220 bis 221 πΐμ
Schulter bei etwa 227 ηΐμ
Ma*, bei 259 bis 260 ηΐμ
Schulter bei etwa 268 bis 269 πΐμ Max. bei 285 ΐημ
Max. bei 296 ηημ
£um = 1095 £!?.-ll60
E um = 930
£l*m= 223 ^!S- = 38
E\:m = 27
IO
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Spiro(cyclohexan-1,1 '-indan)-5'-essigsäure
Man löst 4,75 g Spiro(cyciohexan-1,l'-inden)-5'-essigsäure in 100 ecm Äthanol und gibt 2.4 g Tierkohle mit 10% Palladium zu. Man leitet 20 Minuten lang einen Wasserstoffstrom ein, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand in 10 ecm n-Pentan bei -100C und erhält 4,10 g Spiroicyclohexan-U'-indanJ-S'-essigsäure in einer ausbeute von 87%, f. 75°C.
Diese Verbindung ist mit der in der letzten Stufe des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung identisch.
Beispiel 4 Dritte Variante des Verfahrens gemäß Beispiel 1
Die in Stufe F des Beispiel I erhaltene 3'-Oxo-spirotcyclohexan-l.l'-indanJ-S'-essigsäure kann auch auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
20
25
30
Stufe A
S'-Oxo-S'-mcthyl-spiroicyclohexan-1,1 '-indan)
IR-Spektrum:
Anwesenheit von C=
1703 cm-'.
kohlenstoff, 600 mg N-Bromsuccinimid und 7 mg 2.2'-Azo-bis-isobutyronitril 1 Stunde lang unter Rückfluß filtriert, wäscht das Filtrat mit 10 ecm Tetrachlorkohlenstoff, wäscht die vereinigten Filtrate mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne. Man erhält 900 mg 3'-Oxo-5'-brom-methylspifo-(cyclohexan-1,1 '-indan), das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
3'-Oxo-5'-cyano-methyl-spiro
(cyclohexan-1.1 '-indan)
Man erwärmt eine Mischung aus 250 mc Natriumcyanid. 1,5 ecm Dioxan und 0,5 ecm Wasser zum Rückfluß, gibt 900 mg des in der vorausgehenden Stufe erhaltenen S'-Oxo-S'-brommethyl-spiro-icyclohexan-U'-indan) zu und hält 11 Stunden lang unter Rückfluß. Man stellt in Eis. gibt 10 ecm Wasser zu. extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne. Man erhält 800 mg 3'-Oxo-5'-cyanomethyl-spiroicycSohexan-1,1'-indan), das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
IR-Spektrum:
Anwesenheit von C & N bei 2252 cm -'.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
40
Man erwärmt 3 Stunden lang eine Mischung aus 1,6 g der in Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen l-(p-Tolyl)cyclohexanessigsäure und 16 g Polyphosphorsäure auf 130 C. bringt sie auf Umgebungstemperatur, gibt 250 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu. extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Sublimation bei 6O0C unter einem Druck von 0.05 mm Quecksilber und erhält 1,35 g S'-Oxo-S'-methyl-spirc^cyclohexan-U'-indan) in einer Ausbeute von 92%. F. 54° C
Analyse für Cn H18O (214,31):
ber.: C 84.07 H 8,47%
gef.: C 843 H 8.5%
55
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
60
Stufe B
3'-Oxo-5'-brommethyI-spiro(cyclohexan-l,1 '-indan)
Man erwärmt eine Mischung aus 650 mg 3'-Oxo-5'-methyl-spiro(cyclohexan-1,l'-indan), 13 ecm Tetrachlor-Stufe D
3'-Oxo-spiro(cyclohexan-1,1 '-indan)-5'-essigsäure
Man erwärmt eine Mischung aus 800 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 3'-Oxo-5'-cyanomethyl-spiro(cyclohexan-1,1 '-indan) in 6 ecm Äthylenglykol, 0,2 ecm Wasser und 1,2 g Kaliumhydroxid 30 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt ab, gießt in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, dekantiert, säuert die vereinigten wäßrigen Phasen auf pH = 1 an durch Zugabe von 25 ecm einer 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne. Man sublimiert den Rückstand bei 1800C unter einem Druck von 0,40 mbar dann unter 0,20 mbar. Man löst den Rückstand in 5 ecm Äther, destilliert zur Trockne, nimmt den Rückstand in 5 ecm Isopropyläther auf, stellt in Eis, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet bei 85° C Man erhält 50 mg S'-Oxo-spirofcycIohexan-U'-indanJ-S'-essigsaure, F. 114°C
Analyse fürC,6Hi8O3(258,32):
ben: C 7439 H 7,02%
gef.: C 74,4 H 63%
IR-Spektrum:
Das Spektrum ist mit demjenigen des in der
Stufe F des Beispiels 1 erhaltenen
Produkts identisch.
f—
Beispiel 5
3',4'-Dihydro-spiro[cyclohexan-],r-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure
Stufe Λ
!■(p-CyanomethylphenylJcyelohexanpropionsäure
Man löst 5 g !-(p-CyanomethylphenylJcyclohexanessigsäure in 50 ecm Thionylchlorid und rührt 1 Stunde lang unter Rückfluß. Man kühlt leicht ab, destilliert unter Vakuum zur Trockne, gibt 50 ecm Benzol zu dem Rückstand zu und destilliert erneut unter Vakuum. Man löst den Rückstand in 50 ecm Methylenchlorid und gibt 170 ecm einer Lösung von 24 g Diazomethan pro Liter Methylenchlorid zu. Man rührt 30 Minuten lang bei + 50C, destillii rt unter Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand in 6 ecm Isopropyläther und erhält 5,4 g des Diazoketons, das bei etwa 90°C schmilzt. Man suspendiert 1,5 g Silberoxyd, 2,5 g Natriumcar-
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt aus Methanol um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse fürC,;H22O4(290,35):
ber.: C 70,32 H 7,64%
gef.: C 70,3 H 7,7%
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
4'-Oxo-3',4'-dihydro-spiro[cyclohexanl,r-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure
ι j Man suspendiert 1,8 g !-(p-Carboxymethylphenyl)cyclohexanpropionsäure in 18 g Polyphosphorsäure und rührt I Stunde lang unter Stickstoff bei 130 bis I4O°C. Man kühlt ab, gibt 300 ecm Wasser und einen Überschuß an Natriumbicarbonat zu, extrahiert mit
inrrni- -.« M«*U.,ln«flUlrtci<J „.^^/,Ul «—Ι ι
erwärmt auf 60°C und gibt die oben erhaltenen 5,4 g. gelöst in 40 ecm Dioxan, zu und rührt 30 Minuten lang bei 63°C, wobei man in 4 oder 5 Portionen 1 g Silberoxyd zugibt. Man filtriert in der Wärme, wäscht das Filtrat mit 100 ecm einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, entfernt die neutrale Fraktion durch Extraktion mit Methylenchlorid und wäscht diese Extrakte mit 100ecm In Natriumhydroxid. Man vereinigt die wäßrigen alkalischen Phasen und die Waschwasser mit der Natronlauge, säuert durch Zugabe von 22 ecm Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand in 5 ecm Äther und erhält 2,7 g l-(p-Cyanomethylphenyl-cyclohexanpropionsäure, die bei 120°C schmilzt.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse fürCi7H2iNO2(27l.35):
ber.: C 75,24 H 7,80 N 5,16%
gef.: C 74,6/74,5 H 7.8/7.9 N 5,7/5,7%
IR-Spektrum:
Anwesenheit von Aromaten, nicht-konjugiertem
CsN und Säure.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
net über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert zur Trockne und erhält eine neutrale Fraktion. Man vereinigt die wäßrigen alkalischen Phasen und die Natriumhydroxidwaschwasser, säuert mit einem Über-
2» schuß an Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert und erhält eine saure Fraktion. Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Äther unter Rückfluß auf, filtriert, destilliert zur
so Trockne und kristallisiert den Rückstand in 3 ecm Äther. Man erhält 740 mg 4'-Oxo-3',4'-dihydro-spiro[cyclohexan-l,l'-(2'H)naphthalin]-6'-essigsäure, die man durch Sublimation bei 160 bis 170°C/0,27 mbarund Kristallisation in Isopropyläther reinigt. Man erhält die reine
π Säure, die bei I42°C schmilzt.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse für C17H20OJ(272,33):
ber.: C 74,97 H 7,40%
gef.: C 74,8 H 7,3%
IR-Spektrum:
Anwesenheit von Carbonyl bei 1711 cm -'
Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1688 und
1681 cm-1
Anwesenheit von C = C bei 1614 und 1561 cm-1
Stufe B
l-(p-Carboxymethy!pheny!)cyclohexanpropionsäure
UV-Spektrum:
Max. bei 211 bis 212 πΐμ
Max. bei 252 πΐμ
Man suspendiert 2,4 g !-(p-CyanomethylphenylJcy- 5.-, Max. bei 298 πΐμ clohexanpropionsäure und 4,8 g Kaliumhydroxid in 24 ecm Äthylenglykol und 2,4 ecm Wasser und rührt 1 Stunde lang bei 175° C. Man kühlt ab, gibt 50 ecm Wasser, dann 15 ecm Chlorwasserstoffsäure zu, extrahiert mit Methylenchlorid mit 10% Methanol, wäscht mit Wasser, dekantiert, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und destilliert unter Vakuum bis nahezu zur Trockne. Man gibt 200 ecm Äthylacetat zu, erwärmt bis zur Lösung unter Rückfluß, filtriert, engt auf 50 ecm ein, kühlt ab, wäscht mit Äthylacetat, dann mit Äther und trocknet bei 80° C. Man erhält 23 g
!-(p-CarboxymethylphenylJcyclohexanpropionsKJre,
die bei 200° C schmilzt
£15 Ic
= 930 = 390 = 76
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
3',4'-Dihydro-spiro[eyclohexan-1 '-(2'H)-naphthaIin]-6'-essigsäure
Man löst 3 g 4'-Oxo-3',4'-dihydro-spiro[cyclohexanl,l'-(2H)-naphthalin]-6'-essigsäure in 60 ecm Essigsäure und 03 ecm Perchlorsäure, gibt 3 g Aktivkohle mit 10% Palladium zu und leitet unter Rühren einen Wasserstoffstrom ein. Man filtriert, gibt 400 ecm Wasser, dann
ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, dann mit 0,5 η Natronlauge. Man vereinigt die alkalischen wäßrigen Phasen, säuert mit einem Überschuß an Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 500 ecm Petroläther, filtriert, engt auf 20 ecm ein. stellt in Eis, saugt ab, wäscht mit Petroläther und trocknet. Man erhält 2,45 g der bei 118" C schmelzenden Säure in einer Ausbeute von 87%. Zur Reinigung der Säure kristallisiert man 200 mg der rohen Säure aus 40 ecm Petroläther um und erhält mg 3',4'-Dihydro-spiro[cyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure, F. 120° C.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt erneut ■us Pciruiä'.Mci üiVi, ucF ^CniTiCiZpuriKt t/iC;^. unverändert.
Analyse für C17H22O2(258.35):
ber.: C 79.03 H 8,58%
gef.: C 79,1/78.9 H 8.6/8.7%
UV-Spektrum:
Schulter bei etwa 261 Γημ £',?„, = 14,3
Max. bei 267 πΐμ £!?« = 21
Max. bei 276 Γημ ί'ϊ. = 22,3
IR-Spektrum:
Anwesenheit «.n MH bH 3511 und 3399 cm-1 Anwesenheit von Carbonyl bei 1689 und 1682 cm Anwesenheit von Aromaten bei 1611,1588 und 1581cm-'
UV-Spektrum:
Max. bei 211 ηΐμ
ίο Max. bei 251 Γημ
Max. bei 298 Γημ
E\l-m = 952 E\L = 396
Eum = 77
20
35
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 6
Variante des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
Man kann die in der Stufe C des Beispiels beschriebene 4'-Oxo-3'.4'-dihydro-spiro[cyclohexanl.r-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure auch auf die folgende Art und Weise herstellen:
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
4'-Uxo--5',4'-dihydro-spiro[eyLiu(iexai'i-1,r-(2'H)-naphthalin]-6'essigsäure
Man löst 430 mg 4'-Oxo-3',4'-dihydro spiro[cyclohexan-1,r-(2'H)-naphthalin]-6'-acetamid und 860 mg Kaliumhydroxid in 4,3 ecm Äthylenglyko! und 0.2 ecm Wasser und rührt 1 Stunde lang bei 15O0C. Man kühlt ab,
gibt 40 ecm Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man dekantiert, säuert die alkalischen Phasen durch Zugabe von 2 ecm Chlorwasserstoffsäure an. extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert zur Trockne und kristallisiert den
Rückstand aus 3 ecm Isopropyläther. Man erhält 360 mg Rohprodukt (Ausbeute 80%), das man durch Umkristallisation aus Äther mit einer Kristallisationsausbeute von 80% reinigt. Die dabei erhaltene 4'-Oxo-3',4'-dihydro-
spiro[cyclohexan-1,r-q2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure ist mit der in der Stufe C des Beispiels 5 erhaltenen Verbindung identisch.
Pe i s pi el 7
dl-«-Methyl-spiro(cyclohexan-1.1 '-indan)-5'-essigsäure
Stufe A
4'-Oxo-3',4'-dihydro[cyclohexan-1.1 '-(2'H)-naphthalin]-6'-acetamid
45
Man bringt 500 mg der in Stufe A des Beispiels erhaltenen 1 -(p-CyanomethylphenyOcyclohexanpropior säure in 5 g Polyphosphorsäure und rührt 2 Stunden lang bei 115°C unter Stickstoff. M?.r kühlt ab, gibt 100 ecm Eiswasser, dann einen Überschuß an Natriumbicarbonat zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit 0,5 η Natronlauge, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid unter Rückfluß, gibt Isopropyläther zu, engt ein, saugt ab, wäscht die Kristalle mit Isopropyläther und trocknet bei 800C. Man erhält 450 mg des rohen Produktes (Ausbeute 90%). das man durch Umkristallisation aus Athylacetai reinigi. Mar; £.ίϊϊίΐ das 4'-Oxo-3',4'-dihyd^o[cyclohexan l,l'-(2'H}-naphthaiin]-6'-acei£;Tiid mit einer Kristailisaticnsausbeute von 60%, F. 2000C.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt aus Methanol um. der Schmelzpunkt bleibt unverändertes Analyse für C17H2, NO2 (271,35):
ber· C 75.24 H 7,80 N 5
£*f.: C 753 H 7.9 N 5.5% Man lör.t 3.45 g Spiro(cyciohexan-l,1 '-indan)-) -essigsäure in 10 ecm Methylenchlorid. kühlt auf + 3^ C ab und gibt 40 ecm einer pro Liter 20 g Diazomethan enthaltenden Methylenchloridlösung zu. rührt 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,80 g Spiro(cycloh< xan-1.1'-indan)-5'-methylacetat.
2. Methylierung
Man mischt 20 ecm einer 5%igen Lösung von Diäthylamin in Tetrahydrofuren und 20 ecm Hexamethylphosphorsäuretriamid, kühlt auf -40° C ab und gibt 21,4 ecm einer 0,66molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zu, bringt die Temperatur auf -40°C, gibt eine Lösung von 3,80 g des unter 1. erhaltenen Esters in 7 ecm Kexarriethylpbosp^orsäuretriamid und 7 ecm Tetrahydrofuran zu, rührt !0 Minuten lang bei -4O0C, gibt 2,53 ecm Methyljodid zu, rührt 10 Minuten lang bei -30°C und bringt auf Umgebungstemperatur. Man gießt in Wasser, extrahiert roit Äther, wäscht die ätherischen Phasen rr/t Wasser, trocknet über Magnesiu.-^uitr. '"'inert und destilliert unter Vakuum zur T-.ackne. (v<ar, erhält 4 g dl-ft-Methy!-spiro(cyclohexanl
3. Verseifung
Man löst die 4 g des oben erhaltenen Esters in 40 ecm Äthanol, 4 ecm Wasser und 4 ecm Natronlauge und rührt 1 Stunde lang unter Rückfluß. Man kühlt ab, engt unter Vakuum auf 20rcm ein, gibt 100 ecm Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, säuert die wäßrigen alkalischen Phasen durch Zugabe von 6 ecm Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Magensiumsulfat, filtriert und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand in 5 ecm n-Pentan und erhält 2,8 g des Rohproduktes, das bei 1080C schmilzt, das man durch Umkristallisaton aus n-Pentan reinigt
Dabei erhält man 2,4 g dl-«-MethyI-spiro(cycIohexanl,l'-indan)-5'-es; gsäure, F. 1100C
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um, der Schmelzpunkt bleibt unverändert
Analyse für C,7Hr>O2(25835): Der.: C 7V.Ö3 H 8,58% gef.: C 785 H 8.6%
UV-Spektrum (Äthanol) Schulter bei etwa 215 πΐμ Schulter bei etwa 25S ΐημ Max. bei 262 bis 263 ΐημ Max. bei 268 πΐμ Max. bei 276 πΐμ
20
25
= 354 = 20 - 37
= 54 = 68
Man setzt das Rühren der dickflüssigen Mischung 3'/2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fort Anschließend zersetzt man den Additionskomplex durch eine gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Äther. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Man erhält so 93 g Rückstand. Der rohe Rückstand wird in 5 ecm Benzin G aufgenommen. Wenn man die Lösung in Eis stellt, setzt die Kristallisation ein. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie dreimal mit Benzin G. Auf diese Weise erhält man 23 g «Cyano- l-(o-chlor-p-methylphenyljcyclohexanäthylacetat F. 3800C
Für die Analyse werden 500 mg dieses Produktes aus Petroläther umkristallisiert. Das Standardprodukt schmilzt bei 85" C
Analyse für C18H22NO2CI (319.83): ber.: C 67A0 H 653 N 438 CIIl ,08% gef.: C 673 H 7.0 N 43 Cl 11.1%
NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 5 Protonen bei 03 -1,0 - 1.1 - 33 - 35 - 4,0 und 42 ppm (entsprechend der Gruppe CO2CjH-,) 3 Protonen bei 23 ppm (entsprechend der Gruppe
30
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Analog zu dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren stellt man aus Spiro[cyclohexan-l.r-{2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure her.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur 40 nicht beschrieben, nicht beschrieben.
C4H3-CH3
8 Protonen des gesättigten Ringes
(U bis 22 ppm)
1 Proton bei 4.6 ppm (nicht gekuppeltes Methin)
3 aromatische Protonen von 7.0 bis 7,4 ppm
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
Stufe B
Beispiel 8
Spiro(cyclohexan-U'-indan)-7'-chlor-5'-essigsäure
45
Stufe A
Herstellung von «-Cyano-1 -(o-chlor-p-methylphenylj-cyclohexanäthylacetat
Herstellung der Grignardverbindung
In einen Zweihalskolben gibt man 0,81 g Magnesiumspäne, die man mit 5 ecm Äther bedeckt Man gibt 23 g 4-Brom-3-chlortoluol zu und leitet die Reaktion durch leichtes Erwärmen und Zugabe von einigen Tropfen Dibromäthan ein. Anschließend gießt man tropfenweise eine Lösung von 4.40 g 4-Brom-3-chlor-toluol in 20 ecm Äther zu. Die Reaktion dauert 3 Stunden. Man erhält auf diese W;ise eine Grignard-Lösung mit einem Gehalt von 0,9 Mol pro Liter.
Zugabe des Grignards
Zu der oben hergestellten und auf 0°C abgekühlten Grignard-Reagenslösung gibt man eine Lösung von 5 g Cyclohexylidencyanäthylacetat, gelöst in 5 ecm Äther, zu, wobei man die Temperatur unterhalb 100C hält.
Herstellung der !-(o-Chlor-p-methylphenylJcycIohexanessigsäure
In einen Dreihalskolben gibt man unter einer inerten Atmosphäre 2 g Kaliumhydroxid, t ecm Wasser, dann 20 ecm Äthylenglykol und 2,77 g «-Cyano-1 -(o-Chlor-pmethylphenyljcyclohexanäthylacetat Man bringt die Reaktionsmischung 17 Stunden lang zum Rückfluß.
Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser und zieht sie dreimal mit Äther aus. Die wäßrige Phase wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert, bis sie stark sauer ist. dann dreimal mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert Durch Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhält man 2,21 g rohe Säure in einer Ausbeute von 95%.
Die Säure wird in 20 ecm Benzin B mit einer Ausbeute von 90% umkristallisiert. Die !•(o-Chlor-p-methylphe· nyOcyclohexanessigsäure schmilzt bei 110°C. Bei einer erneuten Kristallisation ändert sich der Schmelzpunkt nicht.
Analyse für Ci5Hi9O2CI (266,77): ber.: C 6733 H 7,18 Cl 13,29% gef.: C 67,6 H 7,0 Cl 13,0%
230 283/11
IO
NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 8 Protonen des Cyclohexane bei etwa 1,5 ppm 3 Protonen bei 23 ppm (p-Tolyl) 2 Protonen bei 3,0 ppm (- CH2 der Kette) Aromatische Protonen von 6,9 bis 73 ppm Säureprotonen bei 10,6 ppm
Soweit bekannt, ist diese VerbinJung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
!-(o-Chlor-p-brommethylphenylJcyclohexanessigsäure
In einen 100-ccm-Kolben gibt man nacheinander 4,5 g 1 -(o-Chlor-p-methylphenylJcyclohexanessigsäure, 45 ecm Tetrachlorkohlenstoff. 337 g N-Bromsuccinimid und 45 mg Azobisisobutyronitril. Man erwärmt die Mischung 2'/2 Stunden lang unter Rückfluß des Lösungsmittels. Nach dem Abkühlen entfernt man den Succinimidniederschlag und wäscht ihn zweimal mit Tetrachlorkohlenstoff. Die vereinigten organischen Phasen werden bis zur Trockne destilliert Man erhält eine theoretische Ausbeute an rohem Brommethylderivat.
Dieses wird in der Wärme mit 20 ecm Benzin B angeteigt Nach dem Abkühlen werden die Kristalle filtriert und abgesaugt. Man erhält so 430 g 1 -(o-Chlorp-b ommethylphenyljcyclohexanessigsäure. F. 137 bis 138 C. das entspricht 80% der Theorie.
Bei erneuter Kristallisation in Isopropyläther erhält man ein bei 140cC schmelzendes Produkt Eine letzte 'Jmkristallisation aus einem Gemisch aus gleichen Volumenteilen Isopropyläther und Benzin B liefert ein analytisch reines Produkt das bei 146"C schmilzt. Das Produkt liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die in Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform löslich sind.
Analyse ιϋΓ^Η,βΟ>ΒΓα(345.67): ber: C 52.12 H 5.2: Br 23.12 Cl 10.26% gef.: C 51.S H 5.3 Br 233 Cl 10.0%
40
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Slufe D
7'-C'hlor-5'-brommethyl-3'-oxo-spiro-(cyclohexan-1.1 '-indan)
Man suspendiert unter einer Stickstoffatmosphäre 65 g Polyphosphorsäure (mit einem Gehalt von 84% PjOi) und 6.35 g 1 (oChlor-p-brommethylphenylJcyclohe*anessigsäure. Man erwärm' in einem Ölbad VIi Stunden lang unter starkem Rühren au' 95 bis 1000C. Nach dem Abkühlen gibt man. wobei man den Kolben in einem F.isbad hält. 200 ecm Wasser in kleinen Portionen zu der Reaktionsmischung zu. Man rührt, um die Produkte in Lösung zu bringen, dann zieht man mehrere Male mit Methylenchlorid aus. Man vereinigt die Meihylenehlofidphasen, wäscht sie mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung, dann mit Salzwasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert. Man entfernt anschließend das Lösungsmittel und isoliert 5,7 g rohes 7'-Chlor-5'-brommethyl-3'-oxo-spiro(cyclohexan-1,rindan).
Man reinigt die Verbindung durch Umkristallisation aus 25 ecm siedendem Isopropyläther. Man trennt durch Abkühlen eine erste Charge mit einem Gewicht von 2,37 g ab. F. 128°C. Durch Chromatographie der Mutterlaugen an Silikagel und Elution mit einem Benzol/Äthylacetat(98/24)-Gemisch erhält man eine zweite Fraktion mit einem Gewicht von 13 g. Die Gesamtausbeute beträgt 61 %.
Für die Analyse wird das 7'-Chlor-5'-brommethyl-3'-oxo-spiro(cyclohexan-1,1'-indan) in Isopropyläther umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 132° C. Es liegt in Form von schwach gelb gefärbten Kristallen vor, die in Chloroform löslich, in Isopropyläther wenig löslich sind.
Analyse für Ci5Hi6BrCIO (327,66):
ber.: C 54,98 H 4,92 Br 2439 Cl 10,82%
gef.: C 553 H 4,8 Br 24,6 Cl 10,5%
IR-Spektrum (Chloroform):
Carbonyl bei 1707 cm-'
Aromaten bei 1608 und 1558 cm-'
NMR-Spektrum (Deuterochloroform):
Methylen in Λ-SieUung zum Carbonyl bei 2.7 ppm
Benzylmethylen bei 43 ppm
Aromatische Protonen bei 7,5 ppm
Anwesenheit von aliphatischen Protonen
Soweit bekannt ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E
7'-Chlor-3'-oxo-spiro-(cyclohexan-1.1 '-indan)-5'-acetonitriI
In einen Dreihalskolben gibt man nacheinander 600 mg Natriumcyanid und 4 ecm Wasser, dann 16 ecm Dioxan und schließlich 1.966 g 7'-Chlor-5'-brommethyl-3'-oxo-spiro(cyclohexan-1.1 '-indan). Man erwärmt anschließend eine Stunde lang unter Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur nimmt man die Mischung in 100 ecm Wasser auf. zieht dreimal mit Methylenchlorid aus. trennt die organischen Phasen ab, die man mit Salzwasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft
Auf diese Weise erhält man 1.72 g rohes Nitrit. Dieses wird gereinigt, indem man es in 50 ecm siedendem Methanol löst. Man stellt in einen Kühlschrank, trennt den unlöslichen Rückstand ab. den man zweimal mit 2 ecm eiskaltem Äthanol wäscht. Das Äthanol wird durch Destillation entfernt. Man erhält so 132 g des gereinigten Nitrils in einer Ausbe; '.ε von 92%, das bei 119" C schmilzt. Durch Umkristallisation aus Isopropylither erhält man eine analytisch reine Probe, die bei 129" C schmilzt. Das 7'-Chlor-3'-oxo-spiro(cyclohexan-U'-indan)-5'-acetonitril liegt in Form von farblosen Kristallen vor. die in Chloroform und Äthanol löslich, in Isopropyläther wenig löslich sind.
Analyse für ChHi6CINO (273.76):
ber.: Cl 12.95 N 5.12%
gef.: Cl 12.3/13.1 N 4.9%
IR-Spektrum (Chloroform):
Cyanogruppe bei 2251 cm-'
Carbonylbande bei etwa 1718 cm-'
Die Anwesenheit von Aromaten bei 1614 und 1561 cm-'
NMR-Spektrum (Deuterochloroform):
Benzylmethylen bei 3,8 ppm
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe F
15
(cyclohexan-1,1 '-indan)-5'-essigsäure
Man erwärmt 4 Stunden lang eine Mischung auf H0°C die besteht aus 3 ecm Wasser, 3 ecm konz. Schwefelsäure, 3 ecm Essigsäure und 755 mg 7'-Chlor-3'-oxo-spiro(cycIohexan-l,l'-indan)-5'-acetonitril.
Nach dem Abkühlen nimmt man die Reaktionsmischung mit 50 ecm Wasser auf, fällt die gebildete Säure durch Zugabe von Natriumchlorid aus und zieht die wäßrige Phase dreimal mit Methylenchlorid aus. Man vereinigt die Methylenchloridphasen, wäscht sie mit Salzwasser aus und trocknet sie.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 671 mg Säure, entsprechend einer Ausbeute an Rohprodukt von 83%. Darch Anteigen des Rohproduktes in Isopropyläther erhält man das reine Produkt mit einem konstanten Schmelzpunkt von F. 156° C Die 7'-ChIor-3'-oxo-spiroicyclohexan-U'-indanJ-S'-essigsäure liegt in Form farbloser, in Chloroform löslicher Kristalle vor.
Analyse fürClfcH,7C103(29Z76): ber.: Cl 12,11% gef.: Cl 12.0/12.1%
I R-Spektrum (Chloroform): Anwesenheit von Säure Anwesenheit von Carbon} ί Anwesenheit von Aromaten
NMR-Spektrum (Deuterochloroform;. Düblet bei 7.6 ppm. das auf eine »Meta«-Kopplung der aromatischen Protonen hindeutet Absorption bei 3.7 ppm (Methylenproton) Absorption bei 9.9 ppm (Säureproton) Absorption bei 2.7 ppm (Methylen in «-Stellung zum Carbonyl)
30
35
40
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe G
Spiro(cyclohexan-l.l'-indan)-7'-chlor-5'-essigsäure
50
In einen kleinen Kolben gibt man 293 mg 7'-Chlor-3'-oxo-spiro(cyc!ohexan-1,r-indan)-5'-essigsäure, 3 ecm Äthylenglykol. dann 180 mg Kaliumhydroxyd und 0,135 ecm Hydrazinhydrat. Zunächst rührt man bei Umgebungstemperatur, bis eine homogene Lösung erhalten worden ist. Anschließend erwärmt man, indem man die Temperatur langsam auf 195 bis 200° C ansteigen läßt. Man setzt dieses Erwärmen Vh Stunden lang unter Rühren fort. Nach dem Abkühlen nimmt man w das Reäktionsgemisch in 100 eem Wasser auf, säuert die wäßrige Phase mit 6 η Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert die freigesetzte Säure mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Salzwasser gewaschen und dann getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 0,239 g 7'-Chlor-spiro(cyclohexan-l,1'-indan)-5'-essigsäure, das entspricht einer Ausbeute von 85%.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation in 8 ecm siedendem Benzin G, Einengen auf die Hälfte des Volumens und Abkühlen. Man trennt die gebildeten Kristalle ab und wäscht sie zweimal mit 1 ecm eiskaltem Benzin G. Man erhält 150 mg reine 7'-Chlor-spiro(cyclohexan- t,1'-indan)-5'-essigsäure, F, 118° C
I R-Spektrum (Chloroform): Carbonyl bei 1708 cm-' Aromaten bei 1608 und 1550 cm -'
NMR-Spektrum (Deuterochloroform): Hauptlinien: 13 bis 1,8 ppm. Cyclohexyl 1,9 ppm, 2,0 ppm, 2,2 ppm. Triplet von Methylen in α-Stellung von Cyclohexyl "V ppm, 2,8 ppm, 3,0 ppm. Triplet des anderen Methylens des Cyclopentanringes 3,6 ppm Benzylmethylenproton 7,0 ppm zwei aromatische Protonen 9,5 ppm Säureproton
Analyse für C16H „CIOj (278.78): ber.: C 6833 H 637 Ci i 2.72% gef.: C 68.6 H 6,9 Cl 125%
Diese Verbindung liegt in Form von farblosen, in Chloroform löslichen, in Benzin G wenig löslichen Kristallen vor.
Soweit bekannt, ist aiese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Auf die gleiche Art und Weise erhält man, ausgehend von 4-Brom-3-trifluormethyItoluol, die Spiro(cyclohexan-1,1 '-indan)-7'-trifluormethyI-5'-essigsäure.
Ausgehend von 4-Brom-3-methoxytoluoI erhält man die Spiro(cyclohexan-l,r-indan)-7'-methoxy-5'-essigsäure.
Ausgehend von 4-Brom-3-äthoxytoluol erhält man die Spiro(cyclohexan-1.1 '-indan)-7'-äthoxy-5'-essigsäure.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 9
23.5.6-Tetrahydro-spiro(pyran-4, Γ - indan)-5'-essigsäure
Stufe A
4-(p-Acetylphenyl)-23,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure
a) Herstellung der Grignard-Verbindung
In 25 ecm Tetrahydrofuran und 0,5 ecm Dibromäthan gibt man unter einer inerten Atmosphäre 4,86 g Magnesium. Nach der Auflösung des Magnesiums, und wenn eine Temperatur von 350C erreicht ist, gibt man innerhalb von 2'A» Stunden bei einer Temperatur von 37°C eine Lösung von 48.4 g 2-p-BromphenyI-2-methyl-U-dioxolan (beschrieben von C. L Fuegas in Bull. Soc. Chim 2579 [1963]) in 485 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt noch 1 Ui Stunden lang bei 37° C.
b) Kondensation
Nach dem Absinken der Temperatur auf 28°C gibt man innerhalb von 3 Minuten eine Lösung von 29,54 g 4-Tetrahydropyranylidencyanäthylacetat in 80 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu, ohne daß die Temperatur 380C übersteigt, rührt die dabei erhaltene Lösung 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, engt zur Trockne unter vermindertem Druck ein, gibt zu
dem Rückstand ein Gemisch aus Eis, Salzsäure und Äther, rührt, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen nacheinander mit einer 2 η Salzsäure, mit Wasser, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, behandelt mit Tierkohle, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und erhält einen rohen Rückstand A, der so, wie er ist, in der folgenden Stufe verwendet wird.
c) Alkalische Behandlung
Unter einer inerten Atmosphäre löst man 62,1 g des in Stufe b) erhaltenen Rückstandes A in 150 ecm Äthylenglykol, gibt eine Lösung von 60 g Kaliumhydroxid in 60 ecm Äther und 210 ecm Äthylenglykol zu, bringt die Reaktionsmischung 24 Stunden lang unter Rühren in ein auf 140°C einreguliertes Bad, wobei man das freigesetzte Ammoniak in 2 η Salzsäure festhält (man verbraucht auf diese Weise 60.7 ecm Lösung für theoretisch 70 ecm), kühlt ab, gießt die Reakiionsmischung auf eine Eis/Wasser-Mischung, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit Wasser, vereinigt diese Waschwasser mit der wäßrigen Hauptphase, säuert die wäßrigen Phasen durch Zugabe von Salzsäure auf pH = 1 an. extrahiert die wäßrige Säure mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte, wäscht sie mit Wasser, extrahiert daraus die gebildete Säure mit Hilfe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, wäscht die wäßrigen alkalischen Extrakte mit Methylenchlorid, fällt die gebildete Säure durch Zugabe von Salzsäure aus, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält die rohe 4-{p-Acetylphenyl)-2,33.6-tetrahydropyran-4-essigsäure, die man. so wie sie ist, in der folgenden Stufe verwendet. Eine Probe dieses Produktes wird in Benzol kristallisiert. F. 1340C.
Sowtit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, das 4-Tetrahydropyranylidencyanäthylacetat wird folgendermaßen hergestellt:
Man mischt 85 ecm Cyanäthylacetat. 73 g Ammoniumacetat. 22 ecm Essigsäure. 250 ecm Benzol, bringt zum Rückfluß, wobei man au. die die Reaktionsmischung enthaltende Apparatur ein azeotropes Destillationssystem zur Gewinnung des während der Reaktion gebildeten Wassers aufsetzt, hält unter Rückfluß und unter azeotroper Destillation 3 Stunden lang und erhält 83.5 g 4-Tetrahydropyranyliden-cyanäthylacetat. Kp. 108bi> 110 C/0.80mbar.
Analyse: C 6132 H 6.71 N 7.18
ber.: C 61.4 H 6.5 N 7.5%
gef.:
Stufe B
4-(p-Morpholinothiocarbonyl-methylphenyl)-2.3,5,6-tctPahydropyran-4-essigsäure
Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 2,63 g 4-(p-Acetylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-cssigsäure, 0,64 g ausgefällten Schwefel, 12 ecm wasserfreies Morpholin und 0,050 g p-Toluolsulfonsäure. bringl die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 18 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt die dabei erhaltene Lösung ab. gießt sie in ein Eis/Wasser-Gemisch, isoliert durch Filtrieren einen leichten Niederschlag, säuert das Filtrat durch Zugabe einer wäßrign Chlorwasserstoffsäurelösung auf ph=3 an, rührt, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, mit Methanol, trocknet ihn und erhält 2,65 g rohe 4-(p-Morpholinotniocarbonylmethylphenyl)-233,6-tetrahydro- pyran-4-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von F. = etwa 190°C (unvermischt rein), die man so wie sie ist in der folgenden Stufe verwendet
Eine Probe dieses Produktes wird in Methanol
ίο kristallisiert, F. 19ΓC.
Analyse für C19H25NO4S (363,46):
ber.: C 62,78 H 633 N 3,84 S 8,62%
gef.: C 62,7 H 6,8 N 4,0 S 8,7%
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
4-(p-Carboxymcthy!pheny!) 23.3,6-tetrahydropyran-4-essigsäure
In 48 ecm Äthanol löst man 2,4 g Kalit"nhydroxyd und 2,4 g rohe 4-(p-Morpholinothiocarboxymethylphenyi/-23\5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure, bringt die Reaktionsmischung zum RüekfluLS. hält sie 16 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt zu dem Rückstand Wasser zu, filtriert zur Entfernung eines leichten Niederschlages, säuert das Filtrat auf pH = 3 durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert das gebildete Harz mit Äthylacetat, trocknet die organische Lösung, gibt Tierkohle zu. rührt, entfernt die Tierkohle durch Filtriern, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 1,8 rohe 4-(p-Carboxymethylphenyl)-233,6-tetrahydropyran-4-essigsäure. die man so wie sie ist in der folgenden Stufe verwendet. Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
3'-Oxo-2.3.5,6-tetrahydro-spiro-(pyran-4.1-indan)-5'-essigsäure
« Llnter einer inerten Atmosphäre bringt man 20 g Polyphosphorsäure mit 84% Phosphorsäureanhydrid auf 115" C. gibt 2 g rohe 4-(p-Carboxymethylphenyl)-233,6-tetrahydropyran-4-essigsäure zu. rührt IV2 Stunden lang bei 1150C. kühlt die erhaltene Lösung ab. gibt eine Mischung aus Wasser und Eis zu. extrahiert das gebildete Harz mit Äthylacetat, wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. gibt zu dem Rückstand Methylenchlorid zu, behandelt die Methylenchloridlösung mit Tierkohle, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 1.47 g rohe 3'-Oxo-233.6-tetrahydro-spiro(pyran-4.r .ndan)-5'-essigsäure. die so. wie sie ist, ir. der folgenden Stufe verwendet wird. Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E
23,5.6-T'!trahydro-spiro(pyran-4,r-;ndan)
5'-essigsäure
In einer Hydrierapparatur löst man 2,05 g 3'-Oxo-2,3,5,6-tetrahydro-spiro(pyran-4.r-indan)-5'-essigsäiire in 40 ecm Essigsäure, gibt 2 g Aktivkohle mit 10%
Palladium, dann 0,4 ecm einer wäßrigen, 67%igen Perchlorsäurelösung zu, spült die Apparatur und rührt unter einer Wasserstoffatmosphäre, wobei innerhalb von 2 Stunden 400 ecm Wasserstoff (Theorie 355 ecm) absorbiert werden, entfernt den Katalysator durch Filtrieren, engt das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt zu dem Rückstand Äthyläther und Wasser zu, rührt, trennt durch Dekantieren die ätherische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbo- to natlösung. si Jert die alkalische Lösung durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurclösung auf einen pH-Wert = 3 an. isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält i.9g 2.3.i.6-Teiranyuro-spir(j(pyrati-4,i'-iii- is dan)-5'-essigsäure. F. 110°C.
F.ine Probe dieses Produktes wird in Cyclohexan kristallisiert, F. 1I2°C.
Analyse für CnH,,Os (246.29):
ber.: C 73.84 H 7.37% 2«
gef.: C 72,8 H 7.5%
N M R-Spektrum (Deuterochloroform): Es setzt sich zusammen aus:
Peaks bei 1.3 bis 2.2 ppm verschiedene Protonen; Peaks bei 2,8-2,9-3.0 ppm, Wasserstoffatome von —CH2 in «-Stellung des Phenylrestes: Peaks von 3,3 bis 4,2 ppm, Wasserstoffatom von -CH? in Λ-Stellung zum Sauerstoffatom; Peak bei 3,6 ppm, Wasserstoffatome von —CH2 in Λ-Stellung von Phenyl und von -COOH; Peak bei 10.5 ppm. Wasserstoffatom von Carboxyl.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Die in Stufe C erhaltene 4-(p-CarboxymethylphenyI)-tetrahydropyran-4-essigsäure kann auch wie folgt hereestelh werden.
Beispiel 10 Stufe A
«-Cyano-4-(p-methyIphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-äthylacetat
In eine Lösung von 19.5 g des in Beispiel 9 beschriebenen 4-TetrahydropyranylidencyanoäthyIacetats in 100 ecm Äther gibt man unter einer inerten Amosphäre innerhalb von 45 Minuten 120 ecm einer Lösung von p-Tolylmagnesiumbromid in Äther (0,88 Mol/Liter) und hält 2 Stunden lang unter Rückfluß. Nach der Hydrolyse des Grignard-Zwischenproduktderivats und nach der Isolierung erhält man 28 g -t-Cyao-4-(p-methylphenyl)-235,6-tetrahydropyran-4-äthyl'acetat. F. 100° C.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Äthanol gereinigt, F. 1020C Analyse:
ber.: C 71.05 H 7,37 N 43% gef.: C 71.1 H 7.4 N 5,1%
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
4-(p-MethyIphenyI)-23,5.6-tetrahydropyran-4-essigsäure
In ein Gemisch aus 25 g Kaliumhydroxid, 25 ecm Wasser und 150 ecm Glykol gibt man 25,4 g
30
«-Cyano-4-(p-cnrboKymethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-äthylacetat, bringt 24 Stunden lang zum Rückfluß, gewinnt 83/85 der Theorie an Ammoniak, gießt auf ein Eis/Wasser-Gemisch, filtriert, säuert das Filtrat mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung an, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 16,5 g 4-(p-Methylphenyl)-2.3,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure, F. 13O0C.
Nach der Kristallisation in Isopropyläther bleibt der Schmelzpunkt des Produktes unverändert.
Analyse:
ber.: C 71,77 H 7.74%
gef.: C 71,8 ΐ ΐ 7.7%
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
4-(p-BrommethyIphenvl)-2.3.5.6-tetrahydropyran-4-essigsäure
Unter -;ner inerten Atmosphäre mischt man 9,5 g (4-p-Methylphenyl)-tetrahydropyran-4-essigsäure.
95 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 8,3 g N-Bromsuccinimid und 0,250 g 2,2'-Azobis(2-methylpripionitril), erwärmt langsam, dann nach der Einleitung der Reaktion (exotherm) hält man 45 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert, engt das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt Isopropyläther zu, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 10.65 g 4-(p-Brommethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Isopropyläther gereinigt, F. 127° C.
Analyse:
ber.: C 53.69 H 5.47 Br 25,52%
gef.: C 53.2 H 53 Br 26,9%
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
4-(p-CyanomethylphenyI)-23,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure
Unter einer inerten Atmosphäre erwärmt man eine
so Mischung aus 4,5 g Kaliumcyanid, 7 ecm Wasser und 25 ecm Dioxan auf 1000C, gibt innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 93 g 4-(p-BrommethyIphenyI)-23,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure zu, bringt 30 Minuten lang zu Rückfluß, kühlt ab, gibt Wasser zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht sie, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 7,45 g 4-{p-Cyanomethylphenyl)-23,5.6-tetrahydropyran-4-essigsäure, die man so, wie sie ist, in der folgenden Stufe verwendet
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
40
65 Stufe E
4-{p-Carboxymethylpheyl)-23Ä6-tetrahydropyran-4-essigsäure
6 g des in der Stufe D erhaltenen rohen Nitrils gibt man unter einer inerten Atmosphäre m eine Mischung
10
aus 60 ecm Äthylenglykol, 3 ecm Wasser und 12 g Kaliumhydroxid. Man bringt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang in ein auf 25O0C einreguliertes Bad, und nach der Behandlung erhält man 5,4 g rohe 4-(p-Carboxymethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure. Dieses Produkt ist mit dem in der Stufe C des Beispiels 9 erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel 10
di-A-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-spiro-
(pyran-4,l'-indan)-5'-essigsäure
a) Veresterung
Man löst 2,84 g 2,3,5,6-Tetrahydro-spiro(pyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure in 25 ecm Methylenchlorid, gibt tropfenweise eine Methylenchloridlösung von Diazomethan zu, bi; eine Gelbfärbung bestehen bleibt, rührt noch 10 Minuten lang, gibt einige Tropfen Essigsäure bis zur Entfärbung zu, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und löst den gebildeten Methylester in einer Mischung aus 2,5 ecm Tetrahydrofuran und 2,5 cmJ Mexamethylphosphorsäuretriamid (Lösung A).
b) Herstellung der lithiumorganischen Verbindung
2 s
Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 26 ecm Tetrahydrofuran, 26 ecm Hexamethylphosphorsäuretriamid und 1,11 cm3 Diethylamin kühlt die Mischung auf — 400C ab, gibt schnell 13,2 ecm einer Lösung von 0,83 Mol Butyllithium pro Liter in Hexan zu und fügt die Lösung A zu.
c) Methylierung
Zu der in der Stufe b) erhaltenen Reaktionsmischung 3:5 gibt man bei —35"C 2 ecm Methyljodid zu, bringt die Temperatur auf 20cC, rührt 30 Minuten lang bei 20°C, gießt in Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne durch Destillation unter vermindertem Druck ein.
d) Verseifung
Zu dem in der Stufe c) erhaltenen Rückstand gibt rrtj| ecm Methanol. 15 ecm Wasser, 10 ecm einer wälffl gen 2 η Natriumhydroxidlösung zu, bringt die Re tionsmischung auf 8O0C, hält sie 30 Minuten lang dieser Temperatur, entfernt das Methanol du Destillation unter leichtem Vakuum, gibt Wasser Tierkohle zu, filtriert, säuert das Filtrat mit ei wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 3 kühlt auf +5°C ab, isoliert durch Absaugen gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser ut erhält 2,12 g dl-«-Methyl-2,3,5,6-t"trahydro-spiro($ ran-4,1 -indan)-5'-essigsäure, F. 161°C.
Eine Probe dieses Produktes wird in Cyclohex kristallisiert, F. 1610C.
Analyse für C6H20O3(260,32): .
her.: C 73,82 H 7,74% I
gef.: C 73,7 H 8,0% ;
NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 1
Es setzt sich zusammen aus: \
Peaks bei 1,4 bis 1,6 ppm, Wasserstoffatome von ;
CH3-CH;
Peaks von 1,7 bis 2,2 ppm, Wasserstoffatome von ;; -CH2 in jS-Stellung zum Sauerstoffatom; Peaks bei 2,0-2,1 -2,2 ppm und 2,8-2,9-3,0 ppm, Wasserstoffatome von —CHjdespentagonalen Ringes, dann bei 3,4 bis 4,2 ppm, Wasserstoffatome von -CH2 in «-Stellung zum i.
Sauerstoffatom und das Proton in «-Stellung von ;| Carbonyl:
Peak bei 7,2 ppm, Wasserstoff atome des
aromatischen Kern; ■
Peak bei 10,5 ppm. Wasserstoffatom von Carboxyl.;
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in nicht beschrieben.
· Literati

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1. Spiro-benzocyclanessigsäuren der allgemeinen Formel
    durch Einwirkung eines basischen Mittels hydrolysiert und durch Einwirkung eines sauren Mittels decarboxyliert, im erhaltenen Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
    HO2C-HC-X
    (CH2),,
    to
    15
    R ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Rj ein Wasserstoffatom, ein Chtoratom, einen Alkoxyrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrest,
    Y die Methylengruppe (CH2) oder ein Sauerstoffatom und
    π die Zahl 2 oder 3 "
    bedeuten.
    sowie ihre Ester und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit einer mineralischen oder organischen Fla se.
    2. dl-x-Methyl-spirotcycIohexan-l.l'-indanJ-S'-essigsäure.
    J. dl-\-Methyl-3'.4'-dihydro-spiro[cyclohexanl.r-(2'H)-naphthalin}-6'-essigsäure.
    4. dl-rt-Methyl-2.3,5.6-tetrahydrO-spiro(pyran-4.rindan)- 5-essigsäure.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch !.dadurch gekennzeichnet.daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Alkyl —0,C-C-CN
    in der Y die vorstehende Bedeutung besitzt und Alkyl einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Ketal von 2 - Rj - 4 - Acetylphenylmagnesiumbromid der allgemeinen Formel
    BrMg
    55
    in der R3 die vorstehende Iledeutung besitzt, umsetzt, das erhaltene Ketal der allgemeinen Formel
    CO2-Alkyl
    4h-
    CN
    65 CH3-C
    gewünschtenfalls die Essigsäurekette nach der Arndt-Eistert-Synthese verlängert, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen
    CH3-C
    in der n, R3 und Y die vorstehende Bedeutung besitzen, nach der Willgerodt und Kindler-Reaktion in Gegenwart eines sekundären Amins der Formel
    HN
    in der R4 und R5 niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, in wasserfreiem Milieu der Einwirkung von Schwefel unterwirft, das dabei erhaltene Thiocarbonylderivat der allgemeinen Formel
    N-C-H2C
    mit einem basischen Mittel behandelt, das erhaltene Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
    HO2C-HjC
    der Einwirkung eines sauren Cyclisierungsmittels wie Polypbospborsäure oder Schwefelsäure unterwirft, das erhaltene Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
    HO2C-H2C
    (CH2),-1
    IO
    R3
    nach der Me hode von Wolff-Kishner, mitZinkund Chlorwasserstoffsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-Kohle reduziert, die erhaltene Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel
    15
    20
    HO2C-H2C
    (CH2),
    25
    R3
    gegebenenfalls nach der vorherigen Überführung in einen niedrigen Alkylester wie den Methylester der allgemeinen Formel
    Alkyl — O2C-,H2C
    VS-
    (CH2),
    35
    40
    mit einem alkalischen Mittel und anschließend einem den Rest R', der einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrestmit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, enthaltenden Alkylierungsmittel in a-Stellung alkyliert, den erhaltenen niederen Alkylester der Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel
    R'
    Alkyl -O2C- HC
    (CH2),
    50
    55
    60
    in der Alkyl, R', Rj, Y und η die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls mit Hilfe einer alkalischen Base verseift, gegebenenfalls die gegebenenfalls in ft-Stellung alkylierte Spirobenzocyclanessigsäure mit einer mineralischen oder organischen, pharmakologisch verträglichen Base oder mit einem Veresterungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls eine racemische Verbindung mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Base in die Enantiomeren-Salze öberführt und diese trennt,
    6, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein o-Rrp-Tolylmagnesiumhalogenid auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Alkyl-O2C—C — CN
    »inwirken läßt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    H3C
    R3
    durch Einwirkung -riner alkalischen Base hydrolysiert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    H3C
    CO2H
    mit einem Halogenierungsmittel wie N-Bromsuccinimid behandelt, das erhaltene Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
    HaI-H2C
    CO2H
    R3
    in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Alkalicyanid umsetzt, in dem erhaltenen Cyanomethylderivat der allgemeinen Formel
    NCH2C
    CO2H
    dann gewünschtenfalls die Essigsäurekette nach der Arndt-Eistert-Synthese verlängert, die dabei erhal-
    iane Verbindung der allgemeinen Formel
    NCH2C CO2H
    V/\ I
    (CH2), _,
    R3
    10
    mit einem sauren Cyclisierungsmittel wie Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure behandelt, das erhaltene Acetamid der allgemeinen Formel
    H2NCH2C
    15
    20
    25
    4urch Einwirkung einer Base wie Kaliumhydroxid in ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
    HO2CH2C
    (CH2)..,
    30
    35
    überführt und dieses nach Anspruch S weiterbehan- «lelt.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach Anspruch 6 erhaltene Verbindung der as allgemeinen Formel
    NCH2C
    CO2H
    (CHi),.,
    50
    In übliche»· Weise wie mit wäßrig-alkoholischem Natrium- bzw. Kaliumhydroxid hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    HO2CH2C
    CO2H
    60
    65 8, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Anspruch S erhaltene Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
    HO2CH2C
    (CH1)..,
    R3
    mit einem gemischten Hydrid wie Kaliurnborhydrid reduziert, die erhaltene Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel
    HO2CH2C
    OH
    der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels wie p-Toluolsulfonsäure unterwirft, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    HO2CH2O
    katalytisch hydriert und die erhaltene Spiro-benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel
    HO2CH2C
    (CH2),
    nach dem Verfahren gemäß Anspruch S umsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kettenverlängerung nach Arndt-Eistert bereits vor der Halogenierung der Verbindung der allgemeinen Formel
    CO:H
    anschließend ii?rh Anspruch 5 weiterbehandelt.
    in der R3 und Ydie vorstehende Bedeutung besitzen, durchführt.
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach Anspruch 6 oder 9 erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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