CH381706A - Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SulfamylanthranilsäurenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Anthranilsäuren mit einem Sulfamyl Substituenten an einem der Kern-C-Atome der Formel EMI1.1 Darin ist Ri ein Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen, ein niedriges Alkylradikal, vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen, ein niedriges Alkoxyradikal, ebenfalls vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen im Alkylteil des Radikals, oder eine Nitro-oder Aminogruppe ; R2 bedeutet Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal, vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen ; R ) ist Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal, vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen. Diese Verbindungen können erfindungsgemäss auch in Form ihrer Alkalioder Erdalkalisalze gewonnen werden. Es handelt sich um neue Verbindungen, welche als pharmakotherapeutische Mittel von Nutzen sind, insbesondere auf Grund ihrer diuretischen, natriuretischen und oder saluretischen Eigenschaften (welche hiernach gemeinhin als diuretische Eigenschaften bezeichnet werden). Sie können in therapeutischen Mengen in den üblichen Trägern beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen ver abreicht werden, indem sie bei oraler Verabreichung wirksam sind. Da die Verbindungen auch in einem verdünnten basischen Medium oder in Polyäthylen- glykol löslich sind, lassen sich injizierbare Lösungen herstellen für die parenterale Verabreichung, indem man die Verbindung in dem gewünschten Medium auflöst, welchem gewünschtenfalls Schutzstoffe zugesetzt werden können. Zur Erzeugung einer diuretischen Wirkung eignen sich Dosierungen zwischen etwa 5 und 10 mg kg/Tag, doch kann natürlich auch eine grössere oder geringere Wirkstoffmenge angewendet werden je nach Alter und Kondition des Empfängers, und aus diesem Grunde können dem Arzt gekerbte Tabletten mit 0,5 g Wirkstoff oder mehr zur Verfügung gestellt werden für die symptomgerechte Anpassung der Dosierung beim einzelnen Patienten. Diese empfohlenen Dosierungen liegen beträchtlich unterhalb der toxischen Dosis dieser Verbindungen, wie aus dem Umstand hervorgeht, dass die akute intravenöse LD50 bei Mäusen für 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid und auch für 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylanilin grösser ist als 600 mg kg, und dass keine toxischen Reaktionen zu beobachten waren, wenn eine dieser Verbindungen an Hunde in Mengen von bis zu 15 mg kg intravenös verabreicht wurden. Auf Grund ihrer diuretischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ganz besonders für die Behandlung von kongestiver Herzschwäche und anderen pathologischen Zustän- den, welche im Körper ödematöse Bedingungen hervorrufen, oder welche ein Ungleichgewicht in der Elektrolyt-Konzentration im Körper verursachen, wie z. B. denjenigen, bei welchen eine abnormale Natriumretention erfolgt. Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Sulfamylanthranilsäuren sind ausserdem verwendbar als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 4-Chinazolon-Derivaten, welche ebenfalls diuretische, natriuretische und, oder saluretische Eigenschaften besitzen. Zu diesem Zweck kann man die Sulfamylanthranilsäuren mit Formamid oder Athylorthoformiat erhitzen, wobei sich das entsprechende 4-Chinazolon bildet. Die Sulfamylanthranilsäuren, in welchen die Carboxylgruppe in eine Carbamylgruppe übergeführt wurde und an deren Aminstickstoff eine Acylgruppe sitzt, lassen sich durch Erhitzen zu einem 4-Chinazolon cyclisieren. Das Verfahren zur Herstellung obengenannter Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dal3 man ein 2-Methylanilin der Formel EMI2.1 worin Y ein niedriges Alkyl-, ein niedriges Alkanoyl- radikal mit 1-12 C-Atomen oder ein Benzoylradikal bedeutet, zum entsprechenden 2-Carboxy-anilin-Derivat oxydiert und, falls Y ein niedriges Alkanoyl-oder Benzoylradikal darstellt, dieses hydrolysiert. Die 2-Methylgruppe der 2-Methylsulfamylanilin Verbindung wird zur Carboxylgruppe so oxydiert, indem man vorzugsweise ein Reaktionsgemisch, welches die genannte Verbindung, Kaliumpermanganat und Magnesiumsulfat enthält, auf etwa 100 C erhitzt. Um die Abspaltung des N-Acylradikals zu verhindern, arbeitet man vorzugsweise bei einem neutralen pH. Die Reaktion wird fortgesetzt, bis die charakteristische Farbe des Permanganats verschwindet. Die erhaltene Carboxy-anilin-Verbindung kann dann nach einem der gebräuchlichen Verfahren zur Sulfamylanthranilsäure hydrolysiert werden, beispielsweise durch Erhitzen auf dem Dampfbad in Gegenwart von Salzsäure oder durch Erhitzen eines Gemisches aus der genannten Verbindung, Alkohol und konzentrierter Salzsäure unter Rückfluss. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Ester und Salze der erfindungsgemäss erhaltenen Sulfamylanthranilsäure. Die Ester dieser Sulfamylanthranilsäure werden zweckmässig hergestellt durch Umsetzen der entsprechenden Sulfamylanthranilsäure mit einem Alkohol mit 1-5 C-Atomen in Gegenwart von Chlorwasserstoff. Die Alkalisalze der erfindungsgemäss hergestellten Sulfamylanthranilsäuren lassen sich nach irgendeiner der üblichen Methoden gewinnen, z. B. indem man die betreffende Sulfamylanthranilsäure in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung des Alkalihydroxyds löst und gewünschtenfalls das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Nach dieser oder einer anderen dem Organiker bekannten Methode lassen sich alle gebräuchlichen Alkalisalze, z. B. das Natrium-, Kalium-oder Lithiumsalz usw., gewinnen. Die Erdalkalisalze erhält man durch Ersatz des Alkalimetalles durch ein Erdalkalimetall nach bekannten Verfahren. Beispiel 1 2-Carboxy-S-chlor-4-sul, famylacetanilid Stufe A Eine Lösung von 18 g 5-Chlor-2-methylacetanilid in 50 cm3 Chlorsulfonsäure wird auf dem Dampfbad während 45 Minuten erhitzt, dann gekühlt und auf Eis gegossen. Der Feststoff wird auf einem Filter gesammelt und in ein Becherglas übergeführt. Man setzt 50 cm3 Ammoniumhydroxyd zu und erhitzt das Gemisch 1 Stunde lang auf dem Dampfbad, worauf man in einem Eisbad kühlt. Der Feststoff wird gesammelt und aus einem 509/oligen Alkohol Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei man 5-Chlor 2-methyl-4-sulfamyl-acetanilid mit dem Schmelzpunkt 262-263 C erhält. Analyse : berechnet für CgHCINOgS : C 41,14 H 4,22 N 10,66, gefunden : C 41, 16 H 4, 41 N 10, 66. Stufe B Ein Gemisch aus 31,5 g der so erhaltenen Verbindung, 37,2 g Magnesiumsulfat und 52,8 Kaliumpermanganat in 2800 cm3 Wasser wird unter Rüh- ren 5 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Dann setzt man portionenweise vorsichtig 51 g Natriumcarbonat zu und filtriert die Lösung durch eine Schicht von Holzkohle. Das Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Alkohol-Wasser umkristallisiert, wobei man 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid, Schmelzpunkt 269-2700 C (Zersetzung), erhält. Analyse : berechnet für C9H,, CIN05S : C 36,93 H 3,10 N 9,57, gefunden : C 37,17 H 3,25 N 9,56. Eine Suspension von lOg 2-Carboxy-5-chlor-4- sulfamylacetanilid in einem Gemisch aus 100 cyme konzentrierter Salzsäure und 40 cm3 Athanol wird 10 bis 15 Minuten lang auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit 50 cm3 Wasser verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Alkohol-Wasser umkristallisiert, wobei man 2-Carboxy-5-chlor-1-sulfamylanilin, Schmelzpunkt 267 C (Zersetzung), erhält. Analyse : berechnet für CCINS : C 33,54 H 2,82 N 11,18 gefunden : C 33,89 H 3,15 N 11,15 Beispiel 2 2-N- thylcarbamyl-S-chlor-4-slllfamylacefanild Eine Suspension von 30g 2-Carboxy-5-chlor-4sulfamylacetanilin (hergestellt gemäss Beispiel 1, Stufen A und B) und 21 g Phosphorpentachlorid in 300 cm3 Benzol wird 1-2 Stunden lang bei Zimmer temperatur geruhrt. Man filtriert das Gemisch und wäscht den Niederschlag mit 100 cm3 heissem Benzol. Zu den vereinigten benzolischen Auszügen, die in einem Eisbad gekühlt werden, gibt man unter Rüh- ren innert 30 Minuten eine Lösung von 25 g Athylamin in 100 cm3 wasserfreiem Ather. Nach einstün- digem Stehenlassen bei Zimmertemperatur entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn aus wässrigem Alkohol zur Gewinnung von 2-N-Athylcarbamyl-5-chlor-4-sulfamylacetanilid. Beispiel 3 2-Carboxy-5-chlor-4-suijamyl-'-methylanilifz Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolare Menge 2-Carboxy-5-chlor-N-methylanilin ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, Stufe A, erhält man 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-methyl- anilin. Beispiel 4 7-Carboxy-S-metho. ry-4-sulfamylanilin Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolare Menge 2-Carboxy-5-methoxy-anilin ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben, erhält man 2-Carboxy-5-methoxy-4-sulf- amylanilin. Beispiel 5 2-Carbo. ry-S-methoxy-4-sulfamyl-N-methylacetanilid Stufe A Man gibt ein Mol 2-Carboxy-5-methoxy-Nmethylanalin innert 10-15 Minuten portionenweise zu 1,5 Mol Acetanhydrid, das in einem Eisbad gekühlt wird. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 1-2 Stunden erhitzt man das Gemisch 30 Minuten lang auf dem Dampfbad und kühlt dann in einem Eisbad. Man setzt 1 Liter kaltes Wasser zu, nimmt das Produkt in Ather auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft auf dem Dampbad zur Trockne ein zur Gewinnung von 2 Carboxy-5-methoxy-N-methylacetanilid. Stufe B Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äqui- molare Menge des aus Stufe A erhaltenen Produktes ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben, erhält man 2-Carboxy 5-methoxy-4-sulfamyl-N-methylacetanilid. Beispiel 6 N-A'thylcarbamyl-5-methoxy-4-sulf amyl-N-methyl- acetanilid Indem man das in Beispiel 3 verwendete 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid durch eine äquimolare Menge des gemäss Beispiel 6 erhaltenen 2 Carboxy-5-methoxy-4-sulfamyl-N-methylacetanilids ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man 2-N-Athylcarbamyl- 5-methoxy-4-sulfamyl-N-methylacetanilid. Beispiel 7 2-Carboxy-5-ntro-4-sulf amylan, ilin Indem man das in Beispiel 1, Smfe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äqui- molare Menge 2-Carboxy-5-nitroanilin ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2-Carboxy-5-nitro-4-sulfamylanilin. Beispiel 8 2-Carboxy-5-nitro-4-sulf amyl-N-methylacetanilid Indem man das in Beispiei 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äqui- molare Menge 2-Methyl-5-nitro-N-methyl-acetanilid ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, Stufen A und B, beschrieben, erhält man 2 Carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-methyl-acetanilid. Das oben hergestellte 2-Carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-methylacetanilid wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hydrolysiert zur Gewinnung von 2-Carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-methylanilin. Beispiel 9 2-Carboxy-5-methyl-4-sulfamylanilin Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolare Menge 2-Carboxy-5-methylanilin ersetzt und im üb- rigen gleich vorgeht, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2-Carboxy-5-methyl-4-sulfamylanilin. Beispiel 10 2-Carboxy-5-propyl-4-sulfamylanilin Stufe A Man gibt 1 Mol 2-Methyl-5-propylanilin innert 10-15 Minuten portionenweise zu 1,5 Mol Acetanhydrid, welches in einem Eisbad gekühlt wird. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 1-2 Stunden erhitzt man das Gemisch 30 Minuten lang auf dem Dampfbad und kühlt es dann in einem Eisbad. Man gibt 1 Liter kaltes Wasser zu, nimmt das Produkt in Ather auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft auf dem Dampfbad zur Trockne ein zur Gewinnung von 2-Methyl5-propylacetanilid. Stufe B Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolare Menge des aus Stufe A gewonnenen Produktes ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Stufen A und B von Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2-Carboxy-5-propyl-4-sulfamylacetanilid. Das oben hergestellte 2-Carboxy-5-propyl-4-sulfamylacetanilid wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hydrolysiert und das entsprechende 2-Carboxy5-propyl-4-sulfamylanilin erhalten. Beispiel 11 2-Carboxy-5-propoxy-4-sulfamylacetanilid Stufe A Zu einer Lösung von 165 g 2-Methyl-5-oxyacetanilid in einer aus 27,6 g Natrium und 600 cm3 wasserfreiem Athanoi hergestellten äthanolischen Natriumäthoxydlösung gibt man innert 30 Minuten tropfenweise 164 g Propylbromid. Nach 2stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur erhitzt man das Gemisch 5 Stunden lang auf dem Dampfbad, kühlt, filtriert und konzentriert im Vakuum zur Trockne. Durch Kristallisieren des so erhaltenen Produktes aus verdünntem Alkohol gewinnt man 2-Methyl-5-propoxy- acetanilid. Stufe B Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äqui- molare Menge des so erhaltenen 2-Methyl-5-propoxyacetanilids ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, Stufen A und B, beschrieben, erhält man 2-Carboxy-5-propoxy-4-sulfamylacetanilid. Das oben hergestellte 2-Carboxy-5-propoxy-4sulfamylacetanilid wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hydrolysiert zur Bildung des entsprechenden 2-Carboxy-5-propoxy-4-sulfamylanilins. Beispiel 12 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-propylacetanilid Stufe A Zu einem in einem Eisbad gekühlten Gemisch aus 132 g (1,0 Mol) 5-Chlor-2-methylanilin und 1 Liter 100 g Natriumhydroxyd enthaltendem Wasser gibt man innert 30 Minuten unter Rühren 207 g Ben zolsulfonylchlorid. Nachdem man weitere 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt hat, sammelt man den aus dem Natriumsalz von N- (2-Methyl-5-chlor- phenyl)-benzolsulfonamid bestehenden Niederschlag und löst ihn in 750 cm3 Wasser. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt und innert 30 Minuten tropfenweise mit 170 g Propyljodid versetzt. Nachdem man 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt hat, extrahiert man das Gemisch mit ther, wäscht den ätherischen Auszug mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft auf dem Dampfbad zur Trockne ein. Man löst den so erhaltenen Rückstand in 150cm3 Essigsäure, erhitzt 6 Stunden lang mit 350 cm3 konzentrierter Salzsäure auf Rückfluss, kühlt und extrahiert, nachdem man die Lösung mit Na triumhydroxyd-Pillen basisch gemacht hat, mit Äther. Der ätherische Auszug wird dann mit Wasser ge- waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert zur Gewinnung von 5-Chlor-2-methyl- N-propylanilin. Stufe B Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 2-Methyl-5-propylanilin durch eine äquimolare Menge des so erhaltenen 5-Chlor-2-methyl-N-propyl- anilins ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben, erhält man 5-Chlor2-methyl-N-propylacetanilid. Stufe C Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äqui- molare Menge des oben erhaltenen 5-Chlor-2-methyl N-propylacetanilids ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, Stufen A und B, beschrieben, erhält man 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-propyl- acetanilid. Das oben erhaltene 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl- N-propylacetanilid wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hydrolysiert zur Bildung des entsprechenden 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-propyl- anilins. Beispiel 13 2-Carboxy-5-fluoz 4-sulfelmylanilin Stufe A Indem man das in Stufe A von Beispiel 10 verwendete 2-Methyl-5-propylanilin durch eine äquimolare Menge 5-Fluor-2-methylanilin ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 10, Stufe A, beschrieben, erhält man 5-Fluor-2-methylacetaniiid. Stufe B Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äqui- molare Menge des oben erhaltenen 5-Fluor-2-methyl- acetanilids ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, Stufen A und B, erhält man 2-Carboxy 5-fluor-4-sulfamylacetanilid. Das oben erhaltene 2-Carboxy-5-fluor-4-sulfamyl- acetanilid wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hydrolysiert zur Bildung des entsprechenden 2-Carboxy-5-fluor-4-sulfamylanilins. Beispiel 14 2-Carboxy-4-chlor-5-sulfamylanilin Stufe A Man gibt 25 g 4-Chlor-2-methylacetanilid-5-sulf- onylchlorid innert 5 Minuten portionenweise zu 100 cm3 28 tigern Ammoniumhydroxyd, das in einem Eisbad gekühlt wird. Nach einstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad kühlt man das Gemisch und sammelt das Produkt, welches aus wässrigem Alkohol umkristallisiert wird zur Gewinnung von 4-Chlor-2-methyl-5-sulfamylacetanilid. Stufe B Das so erhaltene Produkt wird nach dem in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahren oxydiert zur Bildung von 2-Carboxy-4-chlor-5-sulfamylacetanilid. Das oben erhaltene 2-Carboxy-4-chlor-5-sulfamylacetanilid wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hydrolysiert zur Bildung des entsprechenden 2-Carboxy-4-chlor-5-sulfamylanilins. Beispiel 15 2-Carboxy-5-nitro-4-sulf amyl-N-athylanilin Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolare Menge 2-Carboxy-5-nitro-N-äthylanilin ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben, erhält man 2-Carboxy-5-nitro-4-sulfamyl N-äthylanilin. Beispiel 16 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-butyrylanilin Stufe A Eine Lösung von 5 g 5-Chlor-2-methylanilin in einem Gemisch aus 10 cm3 Buttersäure-anhydrid und 10 cm3 Benzol wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Abkühlen in einem Eisbad sammelt man das kristalline Produkt und kristallisiert aus Benzol-Hexan zur Gewinnung von 5-Chlor-2-methyl-N-butyrylanilin. Stufe B Indem man das in Stufe A von Beispiel 1 verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äqui- molare Menge des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen 5-Chlor-2-methyl-N-butyrylanilins ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in den Stufen A und B von Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2 Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-butyrylanilin. Beispiel 17 2-Carboxy-5-chlor-4-sulf amyl-N-lauroylanilin Stufe A Man löst 5 g 5-Chlor-2-methylanilin in einem Gemisch aus 10 cm3 Lauroylchlorid und 10 cm3 Benzol und erhitzt kurz auf dem Dampfbad. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und sammelt das dabei gebildete feste Produkt auf dem Filter. Nach Kristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch wird 5-Chlor-2-methyl-N lauroylanilin gewonnen. Stufe B Dieses 5-Chlor-2-methyl-N-lauroylanilin wird nach dem in Beispiel 1 Stufe A, beschriebenen Verfahren chlorsulfoniert und amidiert, und das so erhaltene 5 Chlor-2-methyl-4-sulfamyl-N-lauroylanilin wird nach dem in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren oxydiert zur Bildung des entsprechenden 2 Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-lauroylanilins. Beispiel 18 2-N-A'thylcarbarnyl-5-chlor-4-sulf amyl-N-lauroylanilin Indem man das in Beispiel 2 verwendete 2 Carboxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid durch eine äqui- molare Menge des gemäss Beispiel 17 erhaltenen 2 Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-lauroylanilins ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man 2-N-Athylcarbamyl-5-chlor-4sulfamyl-N-lauroylanilin. Beispiel 19 2-Carboxy-5-chlor-4-sulf amyl-N-benzoylanilin Indem man das in Beispiel 17 verwendete Lauroylchlorid durch eine äquivalente Menge Benzoylchlorid ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 17, Stufen A und B, beschrieben, erhält man 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-benzoylanilin. Beispiel 20 2-N-A'thylcarbamyl-5-chlor-4-sulf amyl-N-benzoyl anilin Indem man das in Beispiel 3 verwendete 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid durch eine äquimolare Menge 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N benzoylanilin, welches gemäss Beispiel 19 gewonnen wurde, ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man 2-N-Äthylcarbamyl- 5-chlor-4-sulfamyl-N-benzoylanilin. Beispiel 21 2-Carbamyl-5-chlor-4-sulf amylanilin Stufe A Ein Gemisch aus 10 g gemäss Beispiel 2 erhaltenem 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylanilin, 75 cm3 Athylchlorcarbonat und 75 cm3 Dioxan wird 48-65 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wird der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt und aus einem Dimethylformamid-Methanol- Gemisch umkristallisiert zur Gewinnung von 4-Chlor5-sulfamyl-isatoinanhydrid, Schmelzpunkt 293 C (Zersetzung). Analyse, berechnet für CH, CIN20, S : C 34,73 H 1,82 N 10,13 gefunden : C 35,10 H 2,05 N 10,18 Das Filtrat des Reaktionsgemisches wird im Vakuum zur Trockne konzentriert, und der Rück- stand wird aus Alkohol zur Kristallisation gebracht zur Gewinnung von (2-Carbäthoxy-5-chlor-4-sulfamyl- phenyl)-urethan, Schmelzpunkt 219-221 C. Analyse, berechnet für C. 2HlsClN206S : C 41,09 H 4,31 N 7,99 gefunden : C 41,37 H 4,14 N 7,95 Stufe B Man löst 4,5 g 4-Chlor-5-sulfamylisatoi ! lanhydrid in 25 cm3 kaltem 28 /oigem Ammoniumhydroxyd und lässt 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehen. Man erhitzt das Gemisch 30 Minuten lang auf dem Dampfbad, kühlt und sammelt den Feststoff auf dem Filter. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Alkohol gewinnt man 2-Carbamyl-5-chlor-4-sulfamyl- anilin, Schmelzpunkt 277-278 C (Zersetzung). Analyse, berechnet für C7H8CIN303S : C 33,67 H 3,23 N 16,83 gefunden : C 33,95 H 3,15 N 16,80 Das Filtrat des Reaktionsgemisches wird angesäuert, und der Feststoff wird abfiltriert und aus einem Dimethylformamid-Wasser-Gemisch umkristallisiert zur Gewinnung von (2-Carboxy-5-chlor-4-sulf amylphenyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 218 C (Zersetzung). Analyse, berechnet für CaH$C1NOSS : C 32,72 H 2,75 N 14,31 gefunden : C 33,05 H 2,86 N 14,31 Beispiel 22 5-Amino-2-carboxy-4-sulf amylanilin Man schüttelt eine Lösung von 3,0 g 2-Carboxy 5-nitro-4-sulfamylanilin, das gemäss Beispiel 8 hergestellt wurde, in 600 cm3 eines 50 /aigen Alkohol Wasser-Gemisches unter Wasserstoffatmosphäre mit 400 mg Platinoxyd-Katalysator, bis die Wasserstoff Absorption aufhört. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und die Lösung wird im Vakuum zur Trockne konzentriert. Durch Kristallisieren des Rück- standes aus einem 50 /igen Alkohol-Wasser-Gemisch gewinnt man 5-Amino-2-carboxy-4-sulfamylanilin. Beispiel 23 2-Carboxy-5-chlor-4-strlfamyl-N, N-methylpropyl- anilin Stufe A Man erhitzt eine Lösung von 0,1 Mol 2-Carboxy 5-chlor-N-methylanilin in 100 cm3 Athanol 2 Stunden lang auf dem Dampfbad mit 0,15 Mol Propyljodid. Dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus wässrigem Alkohol um zur Gewinnung von 2-Carboxy-5-chlor-N, N methyipropylanilin. Stufe B Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolare Menge des gemäss Stufe A erhaltenen Produktes ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Stufe A von Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2-Carboxy 5-chlor-4-sulfamyl-N, N-methylpropylanilin. Beispiel 24 2-Carbäthoxy-5-chlor-4-sslf aenylacetanilid Trockenes Chlorwasserstoffgas wird während 15 Minuten durch eine in einem Eisbad gekühlte Losung von 25 g 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-acetanilid (hergestellt gemäss Beispiel 1, Stufen A und B) in 300 cm3 Athanol durchperlen gelassen. Nach 5stün- digem Erhitzen unter Rückfluss konzentriert man die Lösung im Vakuum zur Trockne und kristallisiert aus wässrigem Alkohol um, zur Gewinnung von 2 Carbäthoxy-5-chlor-4-sulfamyl-acetanilid. Beispiel 25 2-Carbathoxy-S-clzlor-4-sulfamyl-N-butyrylaniliya Indem man das in Beispiel 31 verwendete 2-Carb oxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid durch eine äqui- molare Menge des gemäss Beispiel 23 erhaltenen 2 Carboxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-butyrylanilins ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Beispiel 24 beschrieben, erhält man 2-Carbäthoxy-5-chlor-4-sulfamyl-N-butyrylanilin. Beispiel 26 Dinatriumsalz von 2-Carboxy-5-chlor-4-sclfamylanilin Man löst gemäss Beispiel 2 hergestelltes 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylanilin in einem Überschuss von alkoholischem Natriumhydroxyd und dampft dann das Lösungsmittel im Vakuum ab zur Gewinnung des Dinatriumsalzes von 2-Carboxy-5-chlor-4-sulf- amylanilin. Die folgenden Beispiele beschreiben die Umwandlung der erfindungsgemäss hergestellten Sulfamylanthranilsäuren in 4-Chinazolone. Beispiel 27 7-Chlor-6-srslfamyl-4-chinazolon Ein Gemisch aus 5 g gemäss Beispiel 2 hergestelltem 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylanilin und 5 g Formamid wird 3 Stunden lang auf 130-140C erhitzt und dann gekühlt und mit 25 cm3 Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Alkohol-Wasser umkristallisiert, wobei man 7-Chlor6-sulfamyl-4-chinazolon, Schmelzpunkt 314-315 C (Zersetzung), erhält. Analyse, berechnet für CSH, ; ClN303S : C 37,00 H 2,33 N 16,18 gefunden : C 37,26 H 2,36 N 16,18 Beispiel 28 7-Chlor-3-äthyl-2-methyl-6-sulf amyl-4-chinazolon Man erhitzt 5 g gemäss Beispiel 3 hergestelltes 2 N-Athyl-carbamyl-5-chlor-4-sulfamylacetanilid 2 Stunden lang auf 200-250 C, kühlt und kristallisiert den Rückstand aus wässrigem Alkohol zur Gewinnung von 7-Chlor-3-äthyl-2-methyl-6-sulfamyl-4-chinazolon.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Sulfamylanthranil- säure der Formel EMI6.1 wobei Ri Halogen, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-oder Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal, R3 Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Methylanilin der Formel EMI7.1 worin Y ein niedriges Alkyl-, ein niedriges Alkanoyl- radikal mit 1-12 C-Atomen oder ein Benzoylradikal bedeutet, zum entsprechenden 2-Carboxy-anilin Derivat oxydiert und, falls Y ein niedriges Alkanoyloder Benzoylradikal darstellt, dieses hydrolysiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung der Ester der Sulfamylanthranilsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene entsprechende Sulfamylanthranilsäure mit einem Alkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure behandelt und isoliert.2. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung der Salze der Sulfamylanthranilsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene entsprechende Sulfamylanthranilsäure mit einem Alkali-oder Erdalkalisalz behandelt und das Salz isoliert.
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