DE1595911C - IH 2,3 Benzoxazin 4(3H) one und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
IH 2,3 Benzoxazin 4(3H) one und Ver fahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
II
CH2ONH2
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, unter Ringschluß dehydratisiert und das erhaltene
1H - 2,3 - Benzoxazin - 4(3 H) - on der allgemeinen Formel III
III
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, entweder isoliert oder mit einem niedermolekularen
Carbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert oder es in Gegenwart von Natriumamid mit einem
niedermolekularen Alkylhalogenid alkyliert.
4. Pharmazeutisches Präparat, 'bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen
mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind 1 H-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-one der allgemeinen Formel I
■■■"· - ο ■
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Nitro- oder Aminogruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine nieder-
- molekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe, den 4-Chlorbenzoyl- oder 4-Isobutylphenacetylrest
oder R ein Chloratom und R' die Dimethylaminoäthylgruppe bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung . dieser Verbindungen besteht darin, daß man in an
sich bekannter Weise eine a-Aminoxy-o-toluylsäure
der allgemeinen Formel II
COOH
CH7ONH,
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, unter Ringschluß dehydratisiert und das erhaltene lH-2,3-Benzoxazin-4(3
H)-on der allgemeinen Formel III
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, entweder
isoliert oder mit einem niedermolekularen Carbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert oder es
in Gegenwart von Natriumamid mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid alkyliert.
Die erfindurigsgemäßen Verbindungen haben pharmakologische
Wirksamkeit und stellen Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem, entzündungshemmende
und cardiovaskuläre Mittel dar. Ihre Untersuchung im Karraghenödem-Test nach CA.
W i η t e r et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 111
(1962), S. 544, ergab bei Ratten die folgenden Werte:
" Verbindung | Beispiel | LD50 i. p. | Dosis mg/kg per os |
Prozentuale Udem- verringerung |
lH-2,3-Benzoxazin-4(3H)-on | 1 2 .3 4 5 6 7 8 |
> 1000 1000 800 > 1000 750 >1000 1000 750 |
100 100 100 100 100 - 100 100 100 |
30,0 27,6 28,5 29,8 32,9 25,0 • 34,3 28,6 |
6-Nitro-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on ·.£.... 6-Amino-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on 3-(p-Chlorbenzoyl)-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on 3-Acetyl-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on 3-Propionyl-lHT2,3-benzoxäzin-4(3H)-on 3-(4-Isobutylphenacetyl)-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on 3-Äthyl-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on'·....; |
Fortsetzung
Verbindung | Beispiel | LD50 i. P- | Dosis mg/kg per os |
Prozentuale Ödem verringerung |
3-n-Butyl-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on Phenylbutazon-(4-butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidin- dion |
9 | • 450 205 |
lÖÖ" 100 |
30,3 35,2 |
Sie zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten Phenylbutazon.
Die Verbindung des Beispiels 10 besitzt bemerkenswerte cardiovaskuläre Wirkung.
Ihre Untersuchung an anästhetisierten Hunden nach der Methode von E c k e η h ο f f et al, Am. J.
Physiol., Bd. 148, 1947, S. 582, ergab im Vergleich zu Chromonar (»generic name« für 3-(2-Diäthylaminoäthyl)
- 4 - methyl -2-OXO-2H-1- benzopyrano 7-yloxy-essigsäureäthylester
die folgenden Werte:
Prozentuale Erhöhung des Koronarblutfiusses bei Verabreichung von 0,8 mg/kg i. v.
Chromonar
Chromonar
0,5 mg/kg i.v. 6-Chlor-3(/3-dimethy
1 - aminoäthyl) -1H - 2,3 benzoxazin-4(3 H)-on-hydrochlorid
(Beispiel 10)
Minuten nach der Verabreichung
18
45
10
20
54
15
16
39
Die LD50 beträgt bei intraperitonealer Verabreichung
an Mäuse von Chromonar 490 mg/kg, von der erfindungsgemäßen Verbindung 200 mg/kg. Das heißt,
mit 7400 der LD50 der erfindungsgemäßen Verbindung
wird eine Erhöhung des Koronalblutflusses um 45% und mit etwa 7θοο der LD50 von Chromonar eine
Erhöhung um nur 18% erreicht.
Die erfindungsgemäße Dehydratisierung unter Ringschluß kann mit Schwefelsäure oder mit Essigsäureanhydrid
und auch durch Erhitzen in Toluol oder Essigsäurelösung bewirkt werden.
Die als Ausgangsstoff verwendete a-Aminoxy-o-toluylsäure erhält man nach dem folgenden Reaktionsschema aus einem Phthalid durch Umsetzung mit
Bromwasserstoff und Umwandlung der erhaltenen a-Brom-o-toluylsäure in das Säurechlorid und anschließend
in den Äthylester. Dieser Ester ist nicht beständig. Er kann in rohem Zustand mit dem
Kaliumsalz von Hydroxyurethan umgesetzt werden. Der auf diese Weise erhaltene a-(Carbäthoxyaminoxy)-o
- toluylsäureäthylester wird mit Salzsäure zur α-Aminoxy-o-toluylsäure hydrolysiert:
COOH
HBr.
CH2Br R COOC2H5
COCl R
COOC2H5
HCl
CH2ONHCOOC2H5
CH2Br CH2Br
R COOH
CH2ONH2
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
1 H-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-on
Eine Suspension von 174 g a-Aminoxy-o-toluylsäure
in 1 1 Eisessig wird auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Die wolkige Lösung wird filtriert,
destilliert und der Rückstand in 400 ecm heißem Äthanol gelöst. Beim Abkühlen erhält man 116 g
lH-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-on vom Schmelzpunkt 124 bis 126° C ;Ausbeute 75%.
Den Ausgangsstoff, α-Aminoxy-o-toluylsäure, erhält man in folgender Weise: Zu 5 1 Eisessig, der mit
trockenem Bromwasserstoff bei 5° C gesättigt wurde, gibt man langsam eine Lösung von 750 g Phthalid
in 1,7 1 Eisessig. Das Reaktionsgemisch wird dann nochmals bei 5° C mit trockenem Bromwasserstoff
gesättigt und 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 70° C gerührt.
Nach dem Stehen über Nacht wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser
gegossen, worauf man eine zweite Charge von Kristallen erhält. Die bei 500C im Vakuum getrockneten
Niederschläge ergeben 860 g (Ausbeute 72,5%) a-Brom-o-toluylsäure vom Schmelzpunkt 149 bis
1500C.
Ein Mischung aus 750 g dieser Verbindung und 810 ecm Thionylchlorid wird 3 Stunden unter wasserfreien
Bedingungen unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt
und der Rückstand nach Behandlung mit Benzol zur Trockne eingedampft. Das erhaltene öl wird aus
Hexan kristallisiert, der Niederschlag gesammelt, mit Hexan gewaschen und über P2O5 getrocknet.
Die Gesamtausbeute an a-Brom-o-toluylsäurechlorid
beträgt 770 g (91%); F. = 46 bis 48°C.
76,8 g dieser Verbindung werden in kleinen Mengen bei 200C zu 1,8 1 absolutem Äthanol gegeben. Nach
24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert, der ölige Rückstand in
Äther gelöst, mit verdünntem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird ohne Erhitzen entfernt, worauf man 712 g (89%) a-Brom-o-toluylsäureäthylester
erhält. Das Rohprodukt dieser Umsetzung wird rasch unter Rühren zu einer Suspension
von 760 g rohem Kaliumhydroxyurethan in 2,41 wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Die erhaltene
Mischung wird 2 Stunden auf 70° C erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand
werden 1,1 1 Wasser und 175 ecm 10%iges Natriumhydroxid zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird mit
Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Das rohe öl. aus a-(Carbäthoxyaminoxy)-o-toluylsäureäthylester
wiegt 740 g (94,5%). Es wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
740 g des Öls werden in 5,5 ecm konzentrierter Salzsäure 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Gemisch wird im Vakuum auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und zur Entfernung von nicht umgesetztem
Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird unter verringertem Druck zur
Trockne eingedampft. Der bei 100° C getrocknete Rückstand ergibt 345 g rohes Hydrochlorid der
α-Aminoxy-o-toluylsäure in Form weißer Kristalle.
Diese werden in 1 1 Wasser von 45° C aufgenommen und vom unlöslichen Rückstand abfiltriert. Das
Filtrat wird mit 10%igem Natriumhydroxid auf pH 4,5 gebracht. Der ausgefällte Niederschlag wird
gesammelt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Ausbeute 320 g
a-Aminoxy-o-toluylsäure (70%); F. = 112 bis 1180C.
Beispiele 2 und 3
45
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 werden die folgenden in 6-Stellung substituierten lH-2,3-Benzoxazin-4(3H)-one
hergestellt:
6-Nitro-lH-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on; F. = 202 bis 204° C (aus Äthanol),
6-Amino-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on;F. = 173 bis 1750C (aus Äthanol).
Beispiel 4
3-(p-Chlorbenzoyl)-l H-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on
3-(p-Chlorbenzoyl)-l H-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on
55
4,2 g p-Chlorbenzoylchlorid werden langsam unter
Rühren zu einer Lösung von 3,5 g 1 H-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-on in 40 ecm wasserfreiem Pyridin getropft.
Die Mischung wird 5 Stunden auf 5O0C erwärmt, dann gekühlt und mit Äther Verdünnt. Der
ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,6 g (70%)
3 - ρ - Chlorbenzoyl -1H - 2,3 - benzoxazin - 4 - (3 H) - on;
F. = 169 bis 17O0C.
B e i s ρ i e 1 e 5 bis 7
Nach dem Verfahren des .Beispiels 4 werden ferner
hergestellt: :
3-Acetyl-lH-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on; F. = 115
bis 116°C; Ausbeute 98,5%,
3-Propionyl-l H-2,3-berizoxazin-4(3H)-on;
F. = 107 bis 108° C; Ausbeute 75%,
3-(4-Isobutylphenacetyl)-1 H-2,3-benzoxazin-4-(3 H)-on.
3-Propionyl-l H-2,3-berizoxazin-4(3H)-on;
F. = 107 bis 108° C; Ausbeute 75%,
3-(4-Isobutylphenacetyl)-1 H-2,3-benzoxazin-4-(3 H)-on.
3-Äthyl-1 H-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on
Feingepulvertes Natriumamid wird zu einer Lösung von 4 g 1 H-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-on in 40 ecm wasserfreiem
Dioxan gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 70° C erhitzt. Dann wird tropfenweise eine Lösung
von 4 g Äthylbromid in 15 ecm wasserfreiem Benzol zugegeben. Anschließend wird unter Rühren 10 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Die unlöslichen Salze werden abgesaugt. Das Filtrat wird
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Man erhält 3 g
(63%) öliges 3-Äthyl-lH-2,3-benzoxazin-4-(3H)-on, K. = 126 bis 130° C/l mm (Luftbad).
Nach dem Verfahren des Beispiels 8 wird ferner 3-n-Butyl-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on hergestellt;
Ausbeute 60%; Kp. = 126 bis 130°C/0,8 mm.
6-Chlor-3-0S-dimethylaminoäthyl)-1 H-2,3-benzoxazin-4(3
H)-on-hydrochlorid
0,56 g feingepulvertes Natriumamid werden zu einer Lösung von 2,57 g 6-Chlor-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on
in 30 ecm wasserfreiem Dioxan gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 70 bis 8O0C erhitzt,
dann tropfenweise mit einer Lösung von 1,81 g (2-Chloräthyl)-dimethylamin in 15 ecm trockenem
Benzol behandelt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rühren erhitzt, dann gekühlt und die Fällung abgesaugt.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in kalter verdünnter Salzsäure aufgenommen
und die Lösung mit Äther extrahiert. Die saure Mutterlauge wird mit konzentrierter
Na2CO3-Lösung alkalisch gemacht und dann mit
Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Na2SO4
getrocknet und dann nochmals mit einer Salzsäurelösung behandelt. Der Niederschlag aus 6-Chlor-3-(/i-dimethylaminoäthyl)-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on-hydrochlorid
wird gesammelt und aus Äthanol— Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g (61%); F. = 203
bis 204° C.
Claims (3)
1. 1 H-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-one der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Nitro- oder Aminogruppe und R' ein Wasserstoffatom,
eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe, den 4-Chlorbenzoyl-
oder 4-Isobütylphenacetylrest oder R ein
Chloratom und R' die Dimethylaminoäthylgruppe bedeutet.
2. 3-[4-Isobutylphenacetyl]-lH-2,3-benzoxazin-4(3
H)-on. .-
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine a-Aminoxyo-toluylsäure
der allgemeinen Formel II
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