DE1595911C

DE1595911C - IH 2,3 Benzoxazin 4(3H) one und Ver fahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1595911C
Authority: DE
Inventors: Giorgio Mailand Piffen (Italien), Testa, Emilio, Vacallo, Tessm (Schweiz) C07d 93 14
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
Publication date: 1972-08-31

Description

II

CH₂ONH₂

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, unter Ringschluß dehydratisiert und das erhaltene 1H - 2,3 - Benzoxazin - 4(3 H) - on der allgemeinen Formel III

III

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, entweder isoliert oder mit einem niedermolekularen Carbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert oder es in Gegenwart von Natriumamid mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid alkyliert.

4. Pharmazeutisches Präparat, 'bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind 1 H-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-one der allgemeinen Formel I

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in der R ein Wasserstoffatom oder eine Nitro- oder Aminogruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine nieder- - molekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe, den 4-Chlorbenzoyl- oder 4-Isobutylphenacetylrest oder R ein Chloratom und R' die Dimethylaminoäthylgruppe bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung . dieser Verbindungen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine a-Aminoxy-o-toluylsäure der allgemeinen Formel II

COOH

CH₇ONH,

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, unter Ringschluß dehydratisiert und das erhaltene lH-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-on der allgemeinen Formel III

Die erfindurigsgemäßen Verbindungen haben pharmakologische Wirksamkeit und stellen Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem, entzündungshemmende und cardiovaskuläre Mittel dar. Ihre Untersuchung im Karraghenödem-Test nach CA. W i η t e r et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 111 (1962), S. 544, ergab bei Ratten die folgenden Werte:

" Verbindung	Beispiel	LD₅₀ i. p.	Dosis mg/kg per os	Prozentuale Udem- verringerung
lH-2,3-Benzoxazin-4(3H)-on	1 2 .3 4 5 6 7 8	> 1000 1000 800 > 1000 750 >1000 1000 750	100 100 100 100 100 - 100 100 100	30,0 27,6 28,5 29,8 32,9 25,0 • 34,3 28,6
6-Nitro-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on ·.£.... 6-Amino-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on 3-(p-Chlorbenzoyl)-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on 3-Acetyl-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on 3-Propionyl-lHT2,3-benzoxäzin-4(3H)-on 3-(4-Isobutylphenacetyl)-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on 3-Äthyl-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on'·....;

Fortsetzung

Verbindung	Beispiel	LD₅₀ i. P-	Dosis mg/kg per os	Prozentuale Ödem verringerung
3-n-Butyl-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on Phenylbutazon-(4-butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidin- dion	9	• 450 205	lÖÖ" 100	30,3 35,2

Sie zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten Phenylbutazon.

Die Verbindung des Beispiels 10 besitzt bemerkenswerte cardiovaskuläre Wirkung.

Ihre Untersuchung an anästhetisierten Hunden nach der Methode von E c k e η h ο f f et al, Am. J. Physiol., Bd. 148, 1947, S. 582, ergab im Vergleich zu Chromonar (»generic name« für 3-(2-Diäthylaminoäthyl) - 4 - methyl -2-OXO-2H-1- benzopyrano 7-yloxy-essigsäureäthylester die folgenden Werte:

Prozentuale Erhöhung des Koronarblutfiusses bei Verabreichung von 0,8 mg/kg i. v.
Chromonar

0,5 mg/kg i.v. 6-Chlor-3(/3-dimethy 1 - aminoäthyl) -1H - 2,3 benzoxazin-4(3 H)-on-hydrochlorid (Beispiel 10)

Minuten nach der Verabreichung

18

45

10

20

54

15

16

39

Die LD₅₀ beträgt bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse von Chromonar 490 mg/kg, von der erfindungsgemäßen Verbindung 200 mg/kg. Das heißt, mit 7400 der LD₅₀ der erfindungsgemäßen Verbindung wird eine Erhöhung des Koronalblutflusses um 45% und mit etwa 7θοο der LD₅₀ von Chromonar eine Erhöhung um nur 18% erreicht.

Die erfindungsgemäße Dehydratisierung unter Ringschluß kann mit Schwefelsäure oder mit Essigsäureanhydrid und auch durch Erhitzen in Toluol oder Essigsäurelösung bewirkt werden.

Die als Ausgangsstoff verwendete a-Aminoxy-o-toluylsäure erhält man nach dem folgenden Reaktionsschema aus einem Phthalid durch Umsetzung mit Bromwasserstoff und Umwandlung der erhaltenen a-Brom-o-toluylsäure in das Säurechlorid und anschließend in den Äthylester. Dieser Ester ist nicht beständig. Er kann in rohem Zustand mit dem Kaliumsalz von Hydroxyurethan umgesetzt werden. Der auf diese Weise erhaltene a-(Carbäthoxyaminoxy)-o - toluylsäureäthylester wird mit Salzsäure zur α-Aminoxy-o-toluylsäure hydrolysiert:

KONHCOOCHs .

COOH

HBr.

CH₂Br R COOC₂H₅

COCl R

COOC₂H₅

HCl

CH₂ONHCOOC₂H₅

CH₂Br CH₂Br

R COOH

CH₂ONH₂

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

1 H-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-on

Eine Suspension von 174 g a-Aminoxy-o-toluylsäure in 1 1 Eisessig wird auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Die wolkige Lösung wird filtriert, destilliert und der Rückstand in 400 ecm heißem Äthanol gelöst. Beim Abkühlen erhält man 116 g lH-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-on vom Schmelzpunkt 124 bis 126° C ;Ausbeute 75%.

Den Ausgangsstoff, α-Aminoxy-o-toluylsäure, erhält man in folgender Weise: Zu 5 1 Eisessig, der mit trockenem Bromwasserstoff bei 5° C gesättigt wurde, gibt man langsam eine Lösung von 750 g Phthalid in 1,7 1 Eisessig. Das Reaktionsgemisch wird dann nochmals bei 5° C mit trockenem Bromwasserstoff gesättigt und 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 70° C gerührt.

Nach dem Stehen über Nacht wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser gegossen, worauf man eine zweite Charge von Kristallen erhält. Die bei 50⁰C im Vakuum getrockneten Niederschläge ergeben 860 g (Ausbeute 72,5%) a-Brom-o-toluylsäure vom Schmelzpunkt 149 bis 150⁰C.

Ein Mischung aus 750 g dieser Verbindung und 810 ecm Thionylchlorid wird 3 Stunden unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt

und der Rückstand nach Behandlung mit Benzol zur Trockne eingedampft. Das erhaltene öl wird aus Hexan kristallisiert, der Niederschlag gesammelt, mit Hexan gewaschen und über P₂O₅ getrocknet. Die Gesamtausbeute an a-Brom-o-toluylsäurechlorid beträgt 770 g (91%); F. = 46 bis 48°C.

76,8 g dieser Verbindung werden in kleinen Mengen bei 20⁰C zu 1,8 1 absolutem Äthanol gegeben. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert, der ölige Rückstand in Äther gelöst, mit verdünntem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird ohne Erhitzen entfernt, worauf man 712 g (89%) a-Brom-o-toluylsäureäthylester erhält. Das Rohprodukt dieser Umsetzung wird rasch unter Rühren zu einer Suspension von 760 g rohem Kaliumhydroxyurethan in 2,41 wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden auf 70° C erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand werden 1,1 1 Wasser und 175 ecm 10%iges Natriumhydroxid zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das rohe öl. aus a-(Carbäthoxyaminoxy)-o-toluylsäureäthylester wiegt 740 g (94,5%). Es wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

740 g des Öls werden in 5,5 ecm konzentrierter Salzsäure 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und zur Entfernung von nicht umgesetztem Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der bei 100° C getrocknete Rückstand ergibt 345 g rohes Hydrochlorid der α-Aminoxy-o-toluylsäure in Form weißer Kristalle. Diese werden in 1 1 Wasser von 45° C aufgenommen und vom unlöslichen Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10%igem Natriumhydroxid auf pH 4,5 gebracht. Der ausgefällte Niederschlag wird gesammelt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Ausbeute 320 g a-Aminoxy-o-toluylsäure (70%); F. = 112 bis 118⁰C.

Beispiele 2 und 3

45

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 werden die folgenden in 6-Stellung substituierten lH-2,3-Benzoxazin-4(3H)-one hergestellt:

6-Nitro-lH-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on; F. = 202 bis 204° C (aus Äthanol), 6-Amino-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on;F. = 173 bis 175⁰C (aus Äthanol).

Beispiel 4
3-(p-Chlorbenzoyl)-l H-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on

55

4,2 g p-Chlorbenzoylchlorid werden langsam unter Rühren zu einer Lösung von 3,5 g 1 H-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-on in 40 ecm wasserfreiem Pyridin getropft. Die Mischung wird 5 Stunden auf 5O⁰C erwärmt, dann gekühlt und mit Äther Verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,6 g (70%) 3 - ρ - Chlorbenzoyl -1H - 2,3 - benzoxazin - 4 - (3 H) - on; F. = 169 bis 17O⁰C.

B e i s ρ i e 1 e 5 bis 7

Nach dem Verfahren des .Beispiels 4 werden ferner hergestellt: :

3-Acetyl-lH-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on; F. = 115 bis 116°C; Ausbeute 98,5%,
3-Propionyl-l H-2,3-berizoxazin-4(3H)-on;
F. = 107 bis 108° C; Ausbeute 75%,
3-(4-Isobutylphenacetyl)-1 H-2,3-benzoxazin-4-(3 H)-on.

Beispiel 8

3-Äthyl-1 H-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on

Feingepulvertes Natriumamid wird zu einer Lösung von 4 g 1 H-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-on in 40 ecm wasserfreiem Dioxan gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 70° C erhitzt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 4 g Äthylbromid in 15 ecm wasserfreiem Benzol zugegeben. Anschließend wird unter Rühren 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Die unlöslichen Salze werden abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Man erhält 3 g (63%) öliges 3-Äthyl-lH-2,3-benzoxazin-4-(3H)-on, K. = 126 bis 130° C/l mm (Luftbad).

Beispiel 9

Nach dem Verfahren des Beispiels 8 wird ferner 3-n-Butyl-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on hergestellt; Ausbeute 60%; Kp. = 126 bis 130°C/0,8 mm.

Beispiel 10

6-Chlor-3-0S-dimethylaminoäthyl)-1 H-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on-hydrochlorid

0,56 g feingepulvertes Natriumamid werden zu einer Lösung von 2,57 g 6-Chlor-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on in 30 ecm wasserfreiem Dioxan gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 70 bis 8O⁰C erhitzt, dann tropfenweise mit einer Lösung von 1,81 g (2-Chloräthyl)-dimethylamin in 15 ecm trockenem Benzol behandelt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rühren erhitzt, dann gekühlt und die Fällung abgesaugt. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in kalter verdünnter Salzsäure aufgenommen und die Lösung mit Äther extrahiert. Die saure Mutterlauge wird mit konzentrierter Na₂CO₃-Lösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Na₂SO₄ getrocknet und dann nochmals mit einer Salzsäurelösung behandelt. Der Niederschlag aus 6-Chlor-3-(/i-dimethylaminoäthyl)-lH-2,3-benzoxazin-4(3H)-on-hydrochlorid wird gesammelt und aus Äthanol— Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g (61%); F. = 203 bis 204° C.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 H-2,3-Benzoxazin-4(3 H)-one der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Nitro- oder Aminogruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe, den 4-Chlorbenzoyl- oder 4-Isobütylphenacetylrest oder R ein Chloratom und R' die Dimethylaminoäthylgruppe bedeutet.

2. 3-[4-Isobutylphenacetyl]-lH-2,3-benzoxazin-4(3 H)-on. .-

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine a-Aminoxyo-toluylsäure der allgemeinen Formel II