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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aza-thioxanthen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aza-thioxanthen-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R1, R2, R3, R6 und R7 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten und R4 und Rs je für eine niedere Alkylgruppe oder zusammen für eine Alkylenkette stehen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch ein mit einer niederen Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, oder zwei der Substituenten Rl > R2 und R3 für Wasserstoff und der dritte zusammen mit R4 für eine 2-4 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltende Alkylenkette steht, wobei Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
und ihren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 4-Aza-thioxanthon der allgemeinen Formel II :
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worin R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III :
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worin Ri-Rg obige Bedeutung besitzen, Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 9-Hydroxy-4-azathioxanthen-Derivat der allgemeinen Formel IV :
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thiophenolat kondensiert, das erhaltene 5-Cyan-6-phenyl-mercapto-pyridin-Derivat der allgemeinen Formel V :
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zum 5-Carboxy-Derivat hydrolysiert und anschliessend cyclisiert.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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tropfen, und erhitzt anschliessend 3 h unter Rückfluss. Darauf versetzt man das auf 30 abgekühlte Gemisch portionenweise mit insgesamt 5 g 4-Aza-thioxanthon (Smp. 234 ) und anschliessend noch mit 10 cm3 Tetrahydrofuran. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch 1 h unter Rückfluss. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 250 cm3 einer 10% igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert ungelöste Metallrückstände ab und schüttelt das Filtrat mit Chloroform aus.
Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Petroläther verrieben, wobei sich mit schmierigen Anteilen durchsetzte Kristalle abscheiden. Man dekantiert vom Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Aceton und Essigsäureäthylester um. 9- (3'-Dimethylamino-
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Salzsäure 1 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, macht die wässerige Lösung mit Natronlauge alkalisch und schüttelt mit, Chloroform aus. Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan aufgenommen. Ungelöste Flocken werden abfiltriert und die Lösung wieder eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung mit Bromwasserstoffsäure auf ein PH von 5, 8 gestellt und im Vakuum eingedampft. Der zum grössten Teil kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich das Isomere A des 9- (3'-Dimethylamino-propyliden)-4- aza-thioxanthens als Hydrobromid abscheidet. Es schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 223-225 o.
Das Isomere B des 9-(3'-Dimethylamino-propylinden)-4-aza-thioxanthens wird wie folgt isoliert : Die nach Abtrennung des Isomeren A erhaltene äthanolische Mutterlauge wird eingedampft. Der Rückstand wird darauf mit Chloroform und verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt, die Chloroformphase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Nach Zusatz von Äther kristallisiert das Isomere B des 9- (3'Dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthens als saures Fumarat. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Salz bei 151-153 (Zers. ).
Beispiel 2 : a) 9-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrol.
3 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (87% Mg, 13% Cu, nach Gilman) werden mit 15 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 4 cm3 Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen ist, lässt man eine Lösung von 15 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin in 30 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt anschliessend 2 h unter Rückfluss. Darauf versetzt man das auf 400 abgekühlte Gemisch portionenweise mit 8 g 4-Aza-thioxanthon (Smp. 234 ). Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch l h unter Rücknuss. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 300 cm3 einer 10%igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert ungelöste Metallrückstände ab und schüttelt das Filtrat mit Chloroform aus.
Nach Trocknen des Chloroformextrakts über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft und der ölige Rückstand mit Äther aufgekocht. Man dekantiert von Harzen ab und behandelt die Lösung mit Tierkohle. Beim Abkühlen des Filtrats scheiden sich sehr langsam mit viel schmie-
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(4')]-4-aza-thioxanthydrol4, 5 g des erhaltenen 9-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrols werden in 45 cm3 iger Schwefelsäure 25 min auf 1400 erhitzt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, macht die Lösung mit Kaliumhydroxyd alkalisch und extrahiert die wässerig alkalische Lösung mit Methylenchlorid. Nach Trocknen des Methylenchloridextrakts über Kaliumcarbonat dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert das zurückbleibende 9-[1'-Methyl-piperidylinden-(4')]-4-aza-thioxanthen zweimal aus Aceton um.
Smp. 166-167 .
Beispiel 3 : a) 3-Methyl-9-(3'-dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol.
6 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (87% Mg, 13% Cu, nach Gilman) werden mit 20 cm3 Äther und 20 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 5 cm3 Äthylenbromid versetzt. Sobald die
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Reaktion kräftig in Gang gekommen ist, lässt man eine Lösung von 27 Dimethylamino-propylchlorid in 30 cm3 Äther während 20 min zutropfen und erhitzt anschliessend noch 2 h unter Rückfluss. Darauf versetzt man das auf 300 abgekühlte Gemisch portionenweise mit insgesamt 12 g 3-Methyl-4-aza-thioxanthon (Smp. 150-1510). Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 1 hunter Rückfluss erhitzt.
Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 600 cm3 einer IO%igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert ungelöste Metallrückstände ab und extrahiert das Filtrat mehrmals mit Chloroform. Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel eingedampft, der Rückstand mit Hexan aufgekocht, die Lösung von ungelösten Harzen abdekantiert und mit Tierkohle behandelt.
Beim Abkühlen des Filtrats kristallisiert 3-Methyl-9- (3'-dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol.
Es schmilzt nach Kristallisation aus Aceton bei 145-146, 5 . b) 3- MethyI-9- (3' -dimethylamino-propyliden) -4-aza-thioxanthen.
11 g 3-Methyl-9- (3'-dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol werden in 100 cm3 konz. Salzsäure 1 hunter Rückfluss erhitzt. Man dampft anschliessend die Lösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert die Lösung dreimal mit Chloroform. Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels. wird der Rückstand in Hexan aufgenommen. Die filtrierte Lösung wird darauf wieder eingedampft, das zurückbleibende Öl in Äthanol gelöst, die Lösung mit Bromwasserstoffsäure auf ein PH von 5, 8 gestellt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus Isopropanol/Äther kristallisiert das Isomere A des 3-Methyl- 9- (3'-dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthens als Hydrobromid aus.
Das Salz wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 188-189 o.
Das Isomere B des 3-Methyl-9- (3'-dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthens wird wie folgt isoliert : Die nach Abtrennung des Isomeren A erhaltene Isopropanol/ätherische Mutterlauge wird eingedampft. Der Rückstand wird darauf mit Chloroform und verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt, die Chloroformphase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in der vierfachen Menge Äthanol gelöst, mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt und solange erwärmt, bis alles gelöst ist. In der Kälte kristallisiert das Isomere B des 3-MethyI-9- (3'-dimethylamino-propyliden) - 4-aza-thioxanthens als saures Fumarat. Das Salz wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 183 bis
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-4-aza-thioxanthon wird wie folgt hergestellt : 76, 2 g 2-Methyl-5-cyan-6-chlor-pyridin und 72 g trockenes Natriumthiophenolat werden in 600 cm3 Dioxan 20 hunter Rückfluss erhitzt. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch werden die ausgeschiedenen Salze durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methyl-5-cyan-6-phenylmercapto-pyridin, wird anschliessend aus Methanol umkristallisiert. Smp. 80-81 .
90 g der erhaltenen Verbindung werden in 800 cm3 konz. Schwefelsäure/Wasser (l : l) 16 h auf 1400 erhitzt. Man giesst das Gemisch anschliessend auf Eiswasser und stellt mit Natronlauge auf PH 4, wobei sich das 2-Methyl-5-carboxy-6-phenylmercapto-pyridin abscheidet. Die Verbindung schmilzt bei 180-1810.
25 g 2-MethyI-5-carboxy-6-phenylmercapto-pyridin werden mit 200 g Polyphosphorsäure 1 h auf 1200 und anschliessend 15 min auf 1500 erhitzt. Zum erkalteten Reaktionsgemisch werden darauf unter gutem Rühren 800 cm3 Eiswasser zugegeben. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, in n-Natronlauge suspendiert, wieder abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. 3-Methyl-4-azathioxanthon schmilzt bei 150-151 .
Beispiel 4 : 3-Methyl-9- [1'-methyl-piperidyliden- (4')]-4-aza-thioxanthen.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wird die Grignardverbindung aus 2, 7 g KupferMagnesium-Legierung und 13, 4 g l-Methyl-4-chlorpiperidin in 40 cm3 Tetrahydrofuran hergestellt. Die Grignardverbindung versetzt man darauf bei zirka 30 0 portionenweise mit 6 g 3-Methyl-4-aza-thioxanthon (Smp. 150-151 ) und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 300 cm3 einer 10% igen Ammoniumchloridlösung gegossen, ungelöste Metallrückstände abfiltriert und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen des Chloroformextrakts über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther aufgekocht. Man filtriert von Harzen ab und dampft die Lösung wieder ein.
Der gelbe, viskose Rückstand, das 3-Methyl-9-[I'-methyl-piperidyl- (4') ]-4-aza- thioxanthydrol, wird direkt weiter verarbeitet, indem man die Verbindung mit 60 cm385%iger Schwefelsäure während 25 min auf 1400 erhitzt. Man giesst anschliessend auf Eiswasser, macht mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert die wässerige Lösung mit Chloroform. Nach Trocknen des Chloroformextrakts über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand nach Behandeln mit Tierkohle aus Äthanol umkristallisiert. 3-Methyl-9- [1'-methyl-piperidyliden- (4')]-4-aza-thioxanthen kristallisiert in haarfeinen Nadeln vom Smp. 195-196 o.
Das Monohydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 300-303 unter Zersetzung.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials, 3-Methyl-4-aza-thioxanthon, ist in Beispiel 3 beschrieben.
Beispiel 5 : a) 1, 3-Dimethyl-9- (3'-dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wird die Grignardverbindung aus 5 g KupferMagnesium-Legierung und 22, 5 g Dimethylaminopropylchlorid in 40 cm3 Äther und 20 cm3 Tetrahydro-
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abgekühlte11, 8 g l, 3-Dimethyl-9- (3'-dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol werden mit 100 cm3 konz.
Salzsäure 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man dampft anschliessend die Lösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, stellt mit Kalilauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus. Nach Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol gelöst, die Lösung mit Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 5, 5 gestellt und im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 cm3 Äthanol aufgekocht, wobei das Isomere A des
1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthen-hydrobromdis kristallisiert. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 240-243 (Zers. ).
Das Isomere B wird wie folgt erhalten : Beim starken Einengen der äthanolischen Mutterlauge kristallisiert zuerst ein Gemisch der Isomeren A und B. Man filtriert ab und versetzt das Filtrat mit Äther, wobei das Isomere B des 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthen-hydrobromdis kristallisiert. Es wird aus Aceton, dann aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Smp. 208-212 (Zers. )
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 3-Dimethyl-4-aza-thioxanthon wird folgendermassen hergestellt : a) 59 g 2, 4-Dimethyl-5-cyan-6-chlor-pyridin und 43, 5 g trockenes Natriumthiophenolat werden in
300 cm3 Dioxan 15 h unter Rückfluss erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Anschliessend nimmt man den Eindampfrückstand in Methylenchlorid auf, trocknet die mit Wasser gewaschene Lösung über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei das 2,4-Dimethyl-5-cyan-6-phenylmercapto-pyridin vom Smp.
90-91 erhaltenwird. b) 54 g 2, 4-Dimethyl-5-cyan-6-phenyl-mercapto-pyridin werden mit 550 cm3 konz. Schwefelsäure/
Wasser (1:1) 15 h auf 140 erhitzt. Man lässt dann bei 5'während 30 min eine Lösung von 28 g Natrium- nitrit in 28 cm3 Wasser zutropfen, lässt dann auf Raumtemperatur steigen, erwärmt darauf während 1 h bis auf 55 und hält die Lösung noch 2 h bei dieser Temperatur. Anschliessend wird die abgekühlte Lösung mit 2000 cm3 Eiswasser verdünnt und mit Ammoniak auf ein PH von 4 gestellt. Das ausgefallene 2, 4-Di- methyl-5-carboxy-6-phenylmercaptopyridin wird filtriert und aus Methanol umkristallisiert.
Smp. 193 bis 195 . c) 52 g 2, 4-Dimethyl-5-carboxy-6-phenylmercapto-pyridin werden mit 250 g Polyphosphorsäure 1 h auf 120 , dann 15 min auf 1500 erhitzt. Das Gemisch wird anschliessend in 2000 cm3 Wasser eingerührt.
Nach dem Abkühlen wird die ausgefallene Substanz abfiltriert, in verdünnter Natronlauge suspendiert, wieder filtriert und getrocknet. 1, 3-Dimethyl-4-aza-thioxanthon schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 147-148 .
Beispiel6 :a)1,3-Dimethyl-9-[1'-methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrol.
Eine Grignardlösung aus 3 g Kupfer-Magnesium-Legierung, 15 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin in 35 cm3
Tetrahydrofuran (Herstellung siehe Beispiel 2) versetzt man bei 400 portionenweise mit insgesamt 8 g I, 3-Dimethyl-4-aza-thioxanthon (Smp. 147-148 ) und erhitzt anschliessend 1 hunter Rückfluss. Die er- kaltete Lösung wird darauf in 300 cm3 einer 10% igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert ungelöste Metallrückstände ab und schüttelt das Filtrat mit Chloroform aus. Nach Trocknen des Chloro- formextrakts über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und das rohe 1, 3-Dimethyl-9- [10-methylpiperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrol aus Aceton kristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 204-206 .
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Wasser mit 36 cm3 konz.
Schwefelsäure 45 min auf 1400 erhitzt. Anschliessend giesst man auf Eiswasser, stellt mit Ammoniak alkalisch und filtriert das ausgefallene 1,3-Dimethyl-9-[1,-methyl-piperidylinden-(4')]- 4-aza-thioxanthen ab. Die Verbindung wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 212-213 o.
Das Monohydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol/Äther oder Isopropanol bei 287-289 c (Zers. ).
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten l, 3-Dimethyl-4-aza-thioxanthons ist in Beispiel 5 beschrieben.
Beispiel 7 : a) 9-(3'-Piperidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol.
1, 82 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 5 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 2 cm 3 Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen ist, lässt man die Lösung
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Darauf versetzt man das auf 30-40 abgekühlte Reaktionsgemisch portionenweise mit insgesamt 10, 65 g 4-Aza-thioxanthon (Smp. 234 ) und anschliessend noch mit 15 cm3 Tetrahydrofuran. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch 1 h unter Rückfluss. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in
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150 cm3 einer 10%igen Ammoniumchloridlösung eingerührt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Nach Trocknen des Methylenchlorid-Extraktes über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand, das 9- (3-Piperidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol, aus Aceton umkristallisiert. Smp.
142-144 o. b) 9-(3'-Piperidino-propyliden)-4-aza-thioxanthen.
10 g der erhaltenen Verbindung werden mit 100 cm3 konz. Salzsäure 1 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, macht die wässerige Lösung mit Kalilauge alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Nach Trocknen des Ätherextraktes über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl in Äthanol gelöst und mit der für die Überführung in das Monohydrochlorid berechneten Menge Salzsäure versetzt.
Dann dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in heissem Aceton, worauf beim Erkalten der Lösung das 9-(3'-Piperidino-propyliden)-4-aza-thioxanthen-hydrochlorid kristallisiert. Smp. 219-221 (Zers. ) aus Isopropanol.
Beispiel8 :a)9-(3'-Pyrrolidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol.
In gleicher Weise wie im Beispiel 7, a) beschrieben, erhält man aus y-Chlorpropyl-pyrrolidin und 4-Aza-thioxanthon durch Grignardierung und anschliessende Hydrolyse das gewünschte Produkt. Smp.
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Isopropanol bei 2280 (Zers. ).
Beispiel9 :a)9-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyl]-4-aza-thioxanthydrol.
In gleicher Weise wie im Beispiel 7, a) beschrieben, erhält man aus 1- (Y-Chlorpropyl)-4-methyl-piperazin und 4-Aza-thioxanthon durch Grignardierung und anschliessende Hydrolyse das 9- [3'- (4"-Methyl-piperazino)-propyl]-4-aza-thioxanthydrol als braungefärbtes Öl. Zur Reinigung filtriert man die Lösung dieses Öls in Methylenchlorid durch eine Säule von Aluminiumoxyd, wobei einige Harze entfernt werden. Die erhaltene hellbraune viskose Base löst man darauf in Äthanol und versetzt die Lösung mit einer äthanolischen Lösung der berechneten Menge Fumarsäure, wobei sofort das saure Fumarat des 9- [3'- (4"-Methyl-piperazino)-propyl]-4-aza-thioxanthydrols kristallisiert. Es schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 178 bis 180 (Zers. ). b) 9-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]-4-aza-thioxanthen.
Man erhitzt 15 g des erhaltenen sauren Fumarats mit 100 cm3 Eisessig und 100 cm3 konz. Salzsäure
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unter Rückfluss160-180 (Zers. ).
Beispiel 11 : a) 9- { [1'-Methyl-piperidyl- (3')]-methyl}-4-aza-thioxanthydrol.
2, 43 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 5 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 3 cm3 Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen ist, lässt man die Lösung von 16, 2 g 1-Methyl-piperidyl-(3)-methylchlorid in 30 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rückfluss, bis das Magnesium gelöst ist (1-2 h). Dann kühlt man ab, trägt darauf bei 10-20 10, 65 g 4-Aza-thioxanthon ein und rührt noch 20 min bei Zimmertemperatur. Dann rührt man das Gemisch in 300 cm3 10% iger Ammoniumchloridlösung ein, schüttelt mit Methylenchlorid aus, trocknet den Extrakt
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Die Lösung von 10 g 9- { [1'-Methyl-piperidyl- (3')]-methyl}-4-aza-thioxanthydrol in 100 cm3 Eisessig wird mit 40 cm3 konz.
Salzsäure versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, macht die Lösung alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Nach Trocknen des Ätherextraktes über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthanol gelöst und die Lösung mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Man erwärmt kurz, bis die Fumarsäure gelöst ist, und kühlt ab, wobei sofort die neutralen Fumarate (cis-trans-Isomerengemisch) kristallisieren. Smp. 231-232 (Zers. ). nach Umkristallisieren aus Methanol.
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Beispiel 12 : a) 9- { [l'-Methyl-pyrrolidyl- (3')]-methyl}-4-aza-thioxanthydrol.
Man erhält die Verbindung aus l-Methyl-pyrrolidyl- (3)-methylchlorid und 4-Aza-thioxanthon in gleicher
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Kristallisation aus Methanol/15% Wasser bei 217-219 (Zers. ).
Beispiel 13 : a) 9- { [l'-Methyl-piperidyl- (2')]-äthyl}-4-aza-thioxanthydrol.
Man erhält die Verbindung aus l-Methyl-piperidyl- (2)-äthylchlorid und 4-Aza-thioxanthon in gleicher Weise wie im Beispiel 11, a) beschrieben. Die Verbindung ist ein viskoses Öl und wird ohne weitere Reini- gung weiter verarbeitet.
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der für das Monohydrobromid berechneten Menge Bromwasserstoffsäure versetzt. Dann dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol, wobei das Hydrobromid des Isomeren A auskristallisiert. Es schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 227-229 o.
Die Mutterlaugen werden aus Äthanol kristallisiert, wobei ein Gemisch erhalten wird, in dem das Hydrobromid des Isomeren B angereichert ist. Dieses wird mit verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid geschüttelt und die Methylenchloridlösung nach Trocknen über Kaliumcarbonat eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit der für das neutrale Fumarat berechneten Menge Fumarsäure versetzt, worauf nach Zusatz von Äther die neutralen Fumarate kristallisieren. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus 95% igem Äthanol/Äther (1 : 1) wird das neutrale Fumarat des Isomeren B rein erhalten.
Smp. 161-164 (Zers. ).
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Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um, wobei das Monohydrobromid des Isomeren B nach dreimaligem Umkristallisieren rein erhalten wird. Smp. 205-206 o.
Die Mutterlaugen werden eingedampft. Man löst den Rückstand in Wasser, stellt die Lösung alkalisch und nimmt die abgeschiedenen Basen in Methylenchlorid auf. Der nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung mit der für das neutrale Fumarat berechneten Menge Fumarsäure versetzt, worauf das neutrale Fumarat des Isomeren A kristallisiert. Es schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 196-197 o.
Beispiel 15 : a) 9- (2'-Methyl-3'-piperidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol.
Man erhält die Verbindung aus 2-Methyl-3-piperidino-propylchlorid und 4-Aza-thioxanthon in gleicher Weise wie im Beispiel 11, a) beschrieben. Die Verbindung ist ein viskoses Öl, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.
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wie in Beispiel 11, b) beschrieben. Das Rohprodukt wird zuerst im Kugelrohr destilliert, wobei bei 0, 05 mm Hg von 200-220 (Badtemperatur) ein gelbes, viskoses Öl überdestilliert. Man löst es in Methanol, versetzt mit der für das Monohydrochlorid berechneten Menge Salzsäure, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther. Das Kristallisat wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Das Monohydrochlorid des Isomeren A schmilzt bei 235-237 o.
Die Mutterlaugen werden eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gestellt und die ausgefallene Substanz in Methylenchlorid aufgenommen. Der nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst, woraus beim Abkühlen das Isomere B des 9-(2'-Methyl-3'-piperidinopropyliden)-4-aza-thioxanthens kristallisiert.
Smp. nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol 122-124 o. Das daraus hergestellte Hydrochlorid des Isomeren B schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol/Äther bei 207-208 o.
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