Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aza-thioxanthen-Deri- vaten und ihren Säureadditionssalzen der Formel 1,
EMI0001.0005
worin R1, R2, R3, R5 und R., Wasserstoff oder nie dere Alkylgruppen und R4 und R5 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten,
wobei R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch ein mit einer niederen Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom unterbro chen sein kann, oder R4 zusammen mit einem der Reste R1, R,= oder R3 eine 2 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltende Alkylenkette bilden können, und wobei jeweils zwei der Reste R1, R2 und R.;
Wasserstoff sind, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass man ein 4-Aza-thioxanthon der Formel 11_
EMI0001.0029
EMI0001.0030
mit <SEP> einer <SEP> metallorganischen <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel
<tb> III,
<tb> Hal-Me-C <SEP> H-C <SEP> H-C <SEP> H-N-R <SEP> 5 <SEP> <B>11 <SEP> 1</B>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 worin Me ein zweiwertiges Metall und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeuten, umsetzt, das Reaktions produkt zum 9-Hydroxy-4-aza-thioxanthen-Derivat der Formel IV
EMI0001.0034
hydrolysiert und dieses anschliessend mit wasser abspaltenden Mitteln behandelt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I kann man gegebenen falls in an sich bekannter Weise in ihre stereoiso- meren Formen trennen und/oder in ihre Säure additionssalze überführen.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt aus geführt: Eine mit Äther oder Tetrahydrofuran über schichtete Kupfer-Magnesium-Legierung wird mit der Lösung von Dimethylaminopropylchlorid oder 1-Methyl-4-chlor-piperidin in Äther oder Tetra- hydrofuran versetzt. Die Bildung der Grignard- verbindung wird vorzugsweise durch Zusatz einer kleinen Menge Äthylenbromid, Äthylbromid oder Methyljodid und einer Spur Jod gefördert.
Das Re aktionsgemisch wird gegebenenfalls zur Vervoll ständigung der Reaktion am Rückfluss erhitzt.
Anstelle der Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) können auch Magnesiumspäne, die vor zugsweise mit Joddämpfen angeätzt worden sind, verwendet werden.
Die so bereitete Grignardlösung wird darauf mit einem 4-Aza-thioxanthon-Derivat der Formel<B>11</B> ver setzt und das Gemisch zweckmässig noch einige Zeit erwärmt. Anschliessend hydrolysiert man das Reak tionsgemisch in der Kälte mit wässeriger Ammo- niumchloridlösung und extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Chloroform.
Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der in Eisessig gelösten Substanz mit konzentrierter Salzsäure. Sie gelingt indessen aber auch mit andern Agenzien, z. B. Phosphoroxy- chlorid, Thionylchlorid oder Zinkchlorid. Das End produkt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und kann gegebenenfalls in die stereoiso- meren Formen getrennt, und;oder gewünschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die verfahrensgemäss hergestellten 4 - Aza- thioxanthen-Derivate sind bei Raumtemperatur ölig oder kristallin. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren bestän dige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen 4-Aza- thioxanthen-Derivate sind auf Grund ihrer ausge zeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet, indem sie sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem auszeichnen. So sind histaminhemmende, narkose potenzierende, adrenolytische, sedative, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden, wo bei diese Wirkungen je nach den Substituenten respektive der Struktur der basischen Seitenkette variieren können. Sie sollen deshalb therapeutisch verwendet werden.
Ausserdem dienen sie aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medika menten.
Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung gelangenden 4-Aza-thioxanthon-Derivate der Formel 1I, worin RE undloder R7 niedere Alkylgruppen be deuten, sind neu und können z.
B. in der folgenden Weise hergestellt werden: Ein in 2- und;oder 4-Stel- lung durch niedere Alkylgruppen substituiertes 5-Cyan-6-halogen-pyridin, worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, wird bei erhöhter Temperatur mit einem Alkalithiophenolat kondensiert, das erhaltene 5-Cyan-6-phenylmercapto-pyridin-Derivat der For mel V
EMI0002.0054
zum 5-Carboxy-Derivat hydrolysiert und anschlie ssend cyclisiert.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korri giert. <I>Beispiel 1</I> 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-4-aza- thioxanthen a) 9-(3'-Dimethylamino-propyl)-4-aza- thioxanthydrol.
2,5 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (871)/o Mg, 13% Cu, nach Gilman) werden mit 15 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,3 cm3 Äthylenbromid versetzt.
Sobald die Reak tion kräftig in Gang gekommen ist, lässt man eine Lösung von 11,3g Dimethylaminopropylchlorid in 20 cm3 Ather zutropfen, und erhitzt anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss. Darauf versetzt man das auf 30 abgekühlte Gemisch portionenweise mit insgesamt 5 g 4-Aza-thioxanthon (Smp. 234 ) und anschliessend noch mit 10 cm:
, Tetrahydrofuran. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch 1 Stunde unter Rückfluss. Das erkaltete Reak tionsgemisch wird darauf in 250 cm3 einer 10 /'oigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert ungelöste Metallrückstände ab und schüttelt das Filtrat mit Chloroform aus. Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Fetroläther verrieben, wobei sich mit schmierigen Anteilen durchsetzte Kristalle abscheiden.
Man de kantiert vom Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Aceton und Essigsäureäthylester um. 9-(3'-Dimethyl- aminopropyl)-4-aza-thioxanthydroi schmilzt bei 128 bis 129 . b) 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-4-aza- thioxanthen.
45 g des erhaltenen 9-(3'-Dimethylamino-pro- pyl)-4-aza-thioxanthydrols werden in 45 cm-' kon zentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, macht die wässerige Lösung mit Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Chloroform aus. Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Kaliumcarbonat und Ab dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan aufgenommen. Ungelöste Flocken werden abfiltriert und die Lösung wieder eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lö sung mit Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 5,8 gestellt und im Vakuum eingedampft. Der zum grössten Teil kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich das Isomere A des 9-(3'- Dimethylamino-propyliden) - 4 - aza-thioxanthens als Hydrobromid abscheidet. Es schmilzt nach Kristalli sation aus Äthanol bei 223-225 .
Das Isomere B des 9-(3'-Dimethylamino-propyl- iderr)-4-aza-thioxanthens wird wie folgt isoliert: Die nach Abtrennen des Isomeren A erhaltene äthano- lische Mutterlauge wird eingedampft. Der Rückstand wird darauf mit Chloroform und verdünnter Natron lauge durchgeschüttelt, die Chloroformphase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt.
Nach Zusatz von Äther kristallisiert das Isomere B des 9 - (3'-Dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthens als saures Fumarat. Nach zweimaligem Umkristalli sieren aus Isopropanol schmilzt das Salz bei 151 bis 153,1 (Zers.). <I>Beispiel 2</I> 9-[1'-Methyl-piperidyliden-(4')]-4-aza- thioxanthen a) 9-[ 1'-Methyl-piperidyl-(4')]-4-aza- thioxanthydrol.
3 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (87 i(, Mg, 13% Cu, nach Gilman) werden mit 15 cm- Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,4 cm:, Äthylenbromid versetzt.
Sobald die Reak tion kräftig in Gang gekommen ist, lässt man eine Lösung von 15 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin in 30 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt an schliessend 2 Stunden unter Rücklluss. Darauf ver setzt man das auf 40 abgekühlte Gemisch portionen- weise mit 8 g 4-Aza-thioxanthon (Smp. 234 ).
Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch 1 Stunde unter Rückfluss. Das erkaltete Reaktions- gemisch wird darauf in 300 cm:, einer 10%igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert un gelöste Metallrückstände ab und schüttelt das Fil trat mit Chloroform aus.
Nach Trocknen des Chloro- formextraktes über Kaliumcarbonat wird das Lö sungsmittel verdampft und der ölige Rückstand mit Äther aufgekocht. Man dekantiert von Harzen ab und behandelt die Lösung mit Tierkohle. Beim Ab kühlen des Filtrates scheiden sich sehr langsam mit viel schmierigen Anteilen durchsetzte Kristalle ab, die zweimal aus Aceton umkristallisiert werden. 9 - [Y- Methyl - piperidyl- (4')]-4-aza-thioxanthydrol schmilzt bei 174-175 . b) 9-[1'-Methyl-piperidyliden-(4')]-4-aza- thioxanthen.
4,5 g des erhaltenen 9-[1'-Methyl-piperidyl-(4)]- 4-aza-thioxanthydrols werden in 45 cm3 85 % iger Schwefelsäure 25 Minuten auf 140 erhitzt.
An schliessend giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, macht die Lösung mit Kaliumhydroxyd alkalisch und extrahiert die wässerig alkalische Lö sung mit Methylenchlorid. Nach Trocknen des Me- thylenchloridextraktes über Kaliumcarbonat dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert das zu rückbleibende 9-[1'-Methyl-piperidyliden-(4')]-4-aza- thioxanthen zweimal aus Aceton um.
Smp. 166 bis 167e. <I>Beispiel 3</I> 3-Methyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)- 4-aza-thioxanthen a) 3-Methyl-9-(3'-dimethylamino-propyl)- 4-aza thioxanthydrol.
6 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (87%, Mg, 1311/e Cu, nach Gilman) werden mit 20 cm- Äther und 20 cm3 Tetrahydrofuran über schichtet und mit 0,5 cm3 Athylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen ist,
lässt man eine Lösung von 27 g Dimethylamino- propylchlorid in 30 cm3 Äther während 20 Minuten zutropfen und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden unter Rückfluss. Darauf versetzt man das auf 30 abgekühlte Gemisch portionenweise mit insgesamt 12 g 3-Methyl-4-aza-thioxanthon (Smp. 150-151 ). Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt.
Das erkaltete Reak- tionsgemisch wird darauf in 600 cm3 einer 10%igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert un gelöste Metallrückstände ab und extrahiert das Fil trat mehrmals mit Chloroform.
Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbo- nat wird das Lösungsmittel eingedampft, der Rück stand mit Hexan aufgekocht, die Lösung von unge lösten Harzen abdekantiert und mit Tierkohle be handelt. Beim Abkühlen des Filtrates kristallisiert 3 - Methyl - 9 - (3' - dimethylamino - propyl) - 4 - aza- thioxanthydrol. Es schmilzt nach Kristallisation aus Aceton bei 145-146,5 .
b) 3-Methyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)- 4-aza-thioxanthen.
11 g 3-Methyl - 9 - (3'-dimethylamino-propyl)-4- aza-thioxanthydrol werden in 100 ein?- konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man dampft anschliessend die Lösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, macht mit Natron lauge alkalisch und extrahiert die Lösung dreimal mit Chloroform.
Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat und Ab dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan aufgenommen. Die filtrierte Lösung wird darauf wieder eingedampft, das zurückbleibende Öl in Äthanol gelöst, die Lösung mit Bromwasserstoff säure auf ein pH von 5,8 gestellt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus Isopropanol,/Ather kristallisiert das Isomere A des 3-Methyl-9-(3'-di- methylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthens als Hy- drobromid aus.
Das Salz wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 188-189 .
Das Isomere B des 3-Methyl-9-(3'-dimethyl- amino-propyliden)-4-aza-thioxanthens wird wie folgt isoliert: Die nach Abtrennung des Isomeren A er haltene Isopropanol/ätherische Mutterlauge wird eingedampft. Der Rückstand wird darauf mit Chloro form und verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt, die Chloroformphase über Kaliumcarbonat getrock- net und eingedampft.
Das zurückbleibende C51 wird in der vierfachen Menge Äthanol gelöst, mit der be rechneten Menge Fumarsäure versetzt und so lange erwärmt, bis alles gelöst ist. In der Kälte kristalli siert das Isomere B des 3-Methyl-9-(3'-dimethyl- amino - propyliden) - 4- aza-thioxanthens als saures Fumarat. Das Salz wird dreimal aus Athanol um kristallisiert. Smp. 183-185 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl- 4-aza-thioxanthon wird wie folgt hergestellt: 76,2 g 2-Methyl-5-cyan-6-chlor-pyridin und 72 g trockenes Natriumthiophenolat werden in 600 em3 Dioxan 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch werden die ausgeschiedenen Salze durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung zweimal mit Wasser ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein gedampft.
Der Rückstand, das 2-Methyl-5-cyan-6- phenylmercapto-pyridin, wird anschliessend aus Me thanol umkristallisiert. Smp. 80-81 .
90 g der erhaltenen Verbindung werden in 800 cm-' konzentrierter Schwefelsäure/Wasser (1 : 1) 16 Stunden auf 1401 erhitzt. Man giesst das Gemisch anschliessend auf Eiswasser und stellt mit Natron lauge auf pH 4, wobei sich das 2-Methyl-5-carboxy- 6-phenylmercapto-pyridin abscheidet. Die Verbin dung schmilzt bei 180-181 .
25 g 2-Methyl-5-carboxy-6-phenylmercapto-py- ridin werden mit 200 g Polyphosphorsäure 1 Stunde auf 1201 und anschliessend 15 Minuten auf 150 er hitzt. Zum erkalteten Reaktionsgemisch werden darauf unter gutem Rühren 800 cm3 Eiswasser zu gegeben. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, in 1 n Natronlauge suspendiert, wieder abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristalli siert. 3-Methyl-4-aza-thioxanthon schmilzt bei 150 bis 151 .
<I>Beispiel 4</I> 3-Methyl-9-[1'-methyl-piperidyliden-(4')]- 4-aza-thioxanthen In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 beschrie ben, wird die Grignardverbindung aus 2,7g Kupfer- Magnesium-Legierung und 13,4 g 1-Methyl-4-chlor- piperidin in 40 cm3 Tetrahydrofuran hergestellt.
Die Grignardverbindung versetzt man darauf bei etwa 30 portionenweise mit 6 g 3 - Methyl - 4 - aza- thioxanthon (Smp. 150-151 ) und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 300 cm3 einer 10o/oigen Ammo- niumchloridlösung gegossen, ungelöste Metallrück stände abfiltriert und das Filtrat mit Chloroform extrahiert.
Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungs mittels wird der Rückstand mit Äther aufgekocht. Man filtriert von Harzen ab und dampft die Lösung wieder ein. Der gelbe, viskose Rückstand, das 3-Me- thyl-9-[ 1'-methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrol, wird direkt weiter verarbeitet, indem man die Ver- bindung mit 60 cm3 850/aiger Schwefelsäure wäh rend 25 Minuten auf 140 erhitzt.
Man giesst an schliessend auf Eiswasser, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert die wässerige Lösung mit Chloroform. Nach Trocknen des Chloro- formextraktes über Kaliumcarbonat wird das Lö sungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand nach Behandeln mit Tierkohle aus Athanol um kristallisiert. 3 - Methyl - 9 - [ 1'-methyl-piperidyliden- (4')]-4-aza-thioxanthen kristallisiert in haarfeinen Nadeln vom Smp. 195-196 .
Das Monohydrochlorid schmilzt nach Kristalli sation aus Äthanol bei 300-303 unter Zersetzung. Die Herstellung des Ausgangsmaterials, 3-Me- thyl-4-aza-thioxanthon, ist in Beispiel 3 beschrieben. <I>Beispiel 5</I> 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)- 4-aza-thioxanthen a) 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyl)- 4-aza-thioxanthydrol.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrie ben, wird die Grignardverbindung aus 5 g Kupfer- Magnesium-Legierung und 22,5 g Dimethylamino- propylehlorid in 40 cm3 Äther und 20 cm3 Tetra- hydrofuran hergestellt.
Das auf 40 abgekühlte Re aktionsgemisch versetzt man darauf portionenweise mit insgesamt 10 g 1,3-Dimethyl-4-aza-thioxanthon (Smp. 147-148 ) und erhitzt 1 Stunde am Rückfluss. Die erkaltete Lösung wird darauf in 500 cm3 einer 10%igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert von ungelösten Metallrückständen ab und extrahiert die Lösung mit Chloroform.
Nach Trock nen des Chloroformextraktes über Kaliumcarbonat wird die Lösung eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das 1,3-Dimethyl-9-(3'- dimethylamino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol schmilzt bei 121-122,5 . b) 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyliden)- 4-aza-thioxanthen.
11,8 g 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethylamino-propyl)- 4-aza-thioxanthydrol werden mit 100 cm3 konzen trierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man dampft anschliessend die Lösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, stellt mit Kali lauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus. Nach Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol gelöst, die Lösung mit Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 5,5 ge stellt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 25 em3 Äthanol aufge kocht, wobei das Isomere A des 1,3-Dimethyl-9-(3' dimethylamino-propyliden)-4-aza-thioxanthen-hydro- bromids kristallisiert. Es schmilzt nach Umkristalli- sieren aus Äthanol bei 240-243n (Zers.). Das Isomere B wird wie folgt erhalten: Beim starken Einengen der äthanolischen Mutterlauge kristallisiert zuerst ein Gemisch der Isomeren A und B.
Man filtriert ab und versetzt das Filtrat mit Äther, wobei das Isomere B des. 1,3-Dimethyl-9-(3'-dimethyl- amino-propyliden) - 4 - aza-thioxanthen-hydrobromids kristallisiert. Es wird aus Aceton, dann aus Äthanol] Äther umkristallisiert. Smp. 208-212 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-Di- methyl-4-aza-thioxanthon wird folgendermassen her gestellt: a) 59 g 2,4-Dimethyl-5-cyan-6-chlor-pyridin und 43,5 g trockenes Natriumthiophenolat werden in 300 cm3 Dioxan 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Anschliessend nimmt man den Eindampfrückstand in Methylen- chlorid auf, trocknet die mit Wasser gewaschene Lösung über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei das 2,4-Dimethyl-5-cyan-6-phenylmercapto-pyridin vom Smp. 90-91 erhalten wird.
b) 54 g 2,4-Dimethyl-5-cyan-6-phenyl-mercapto- pyridin werden mit 550 cm3 konzentrierter Schwefel- säurelWasser (1 : 1) 15 Stunden auf 140 erhitzt. Man lässt dann bei 5' während 30 Minuten eine Lö sung von 28g Natriumnitrit in 28 cm3 Wasser zu tropfen, lässt dann auf Raumtemperatur steigen, er wärmt darauf während 1 Stunde bis auf 55 und hält die Lösung noch 2 Stunden bei dieser Tempe ratur.
Anschliessend wird die abgekühlte Lösung mit 2000 cm3 Eiswasser verdünnt und mit Ammoniak auf ein pH von 4 gestellt. Das ausgefallene 2,4-Di- methyl-5-carboxy-6-phenylmercapto-pyridin wird fil triert und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 193 bis 195 .
c) 52 g 2,4 - Dimethyl - 5 - carboxy - 6 - phenyl- mercapto-pyridin werden mit 250 g Polyphosphor säure 1 Stunde auf 120 , dann 15 Minuten auf 150 erhitzt. Das Gemisch wird anschliessend in 2000 cm3 Wasser eingerührt. Nach dem Abkühlen wird die ausgefallene Substanz abfiltriert, in verdünnter Na tronlauge suspendiert, wieder filtriert und getrock net. 1,3-Dimethyl-4-aza thioxanthon schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 147-148 .
<I>Beispiel 6</I> 1,3-Dimethyl-9-[ 1'-methyl-piperidyliden-(4')]- 4-aza-thioxanthen a) 1,3-Dimethyl-9-[1'-methyl-piperidyl-(4')]- 4-aza-thioxanthydrol. Eine Grignardlösung aus 3 g Kupfer-Magnesium- Legierung, 15 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin in 35 cm3 Tetrahydrofuran (Herstellung siehe Beispiel 2)
ver setzt man bei 40 portionenweise mit insgesamt 8 g 1,3-Dimethyl - 4 - aza-thioxanthon (Smp. 147-148 ) und erhitzt anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss. Die erkaltete Lösung wird darauf in 300 cm3 einer 10o/oigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert ungelöste Metallrückstände ab und schüttelt das Filtrat mit Chloroform aus.
Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und das rohe 1,3-Dimethyl- 9-[10-methyl-piperidyl-(4')]-4-aza-thioxanthydrol aus Aceton kristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 204-206 . b) 1,3-Dimethyl-9-[1'-methyl-piperidyliden- (4')]-4-aza-thioxanthen.
6 g 1,3-Dimethyl-9-[1'-methyl-piperidyl (4')]-4- aza-thioxanthydrol werden mit einer Mischung aus 12 cm?, Wasser mit 36 cm-' konzentrierter Schwefel säure 45 Minuten auf 140 erhitzt. Anschliessend giesst man auf Eiswasser, stellt mit Ammoniak alka lisch und filtriert das ausgefallene 1,3-Dimethyl-9- [ 1'-methyl - piperidyliden-(4')]-4-aza-thioxanthen ab. Die Verbindung wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 212-213 .
Das Monohydrochlorid schmilzt nach Kristallisa tion aus ÄthanollÄther oder Isopropanol bei 287 bis 289 (Zers.).
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial ver wendeten 1,3-Dimethyl-4-aza-thioxanthons ist in Bei spiel 5 beschrieben.
<I>Beispiel 7</I> a) 9-(3'-Piperidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol. 1,82 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne wer den mit 5 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,2 cm3 Äthylenbromid versetzt.
Sobald die Re aktion kräftig in Gang gekommen ist, lässt man die Lösung von 13,0 g y-Chlorpropyl-piperidin in 20 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluss. Darauf versetzt man das auf 3040 abgekühlte Reaktionsgemisch portionenweise mit insgesamt 10,65 g 4 Aza-thioxanthon (Smp. 234 )
und anschliessend noch mit 15 cm3 Tetrahydrofuran. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch 1 Stunde unter Rückfluss. Das erkaltete Re aktionsgemisch wird darauf in 150 cms einer 100/eigen Ammoniumchloridlösung eingerührt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Nach Trocknen des Methylenehloridextraktes über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft, und der Rück stand, das 9-(3'-Piperidino-propyl)-4-aza-thioxanthy- drol, aus Aceton umkristallisiert. Smp. 142-144 .
b) 9-(3'-Piperidino-propyliden)-4-aza-thioxanthen. 10 g der erhaltenen Verbindung werden mit 100 cm3 konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rück stand in Wasser, macht die wässerige Lösung mit Kalilauge alkalisch und schüttelt mit Äther aus.
Nach Trocknen des Ätherextraktes über Kalium- carbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl in Äthanol gelöst und mit der für die Überführung in das Monohydrochlorid berechneten Menge Salzsäure versetzt. Dann dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in heissem Aceton, worauf beim Erkalten der Lösung das 9-(3'-Piperidino-propyliden)-4-aza-thioxanthen- hydrochlorid kristallisiert. Smp. 219-221 (Zers.) aus Isopropanol.
<I>Beispiel 8</I> a) 9-(3'-Pyrrolidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol. In gleicher Weise, wie im Beispiel 7 a beschrie ben, erhält man aus y-Chlorpropyl-pyrrolidin und 4-Aza-thioxanthon durch Grignardierung und an schliessende Hydrolyse das gewünschte Produkt. Smp. 113-1l5 nach Umkristallisieren aus Aceton.
b) 9-(3'-Pyrrolidino-propyliden)-4-aza- thioxanthen. Man verfährt in gleicher Weise, wie im Beispiel 7 b beschrieben, indem man 9-(3'-Pyrrolidino-pro- pyl)-4-aza-thioxanthydrol mit konzentrierter Salz säure erhitzt.
9-(3'-Pyrrolidino - propyliden)-4-aza-thioxanthen- hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 228 (Zers.).
<I>Beispiel 9</I> a) 9-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyl]-4-aza- thioxanthydrol.
In gleicher Weise, wie im Beispiel 7 a beschrie ben, erhält man aus 1-(y-Chlorpropyl)-4-methyl- piperazin und 4-Aza-thioxanthon durch Grignar- dierung und anschliessende Hydrolyse das 9-[3'-(4"- Methyl-piperazino)-propyl]-4-aza-thioxanthydrol als braungefärbtes Öl. Zur Reinigung filtriert man die Lösung dieses Öls in Methylenchlorid durch eine Säule von Aluminiumoxyd, wobei einige Harze ent fernt werden.
Die erhaltene hellbraune viskose Base löst man darauf in Athanol und versetzt die Lö sung mit einer äthanolischen Lösung der berechneten Menge Fumarsäure, wobei sofort das saure Fumarat des 9 - [3' - (4" - Methyl - piperazino)-propyl]-4-aza@ thioxanthydrols kristallisiert. Es schmilzt nach Kri stallisation aus Äthanol bei 178-180 (Zers.).
b) 9-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]- 4-aza-thioxanthen.
Man erhitzt 15 g des erhaltenen sauren Fumarats mit 100 cm3 Eisessig und 100 cm3 konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss und verfährt wei ter, wie im Beispiel 7 b beschrieben. Das Dihydro- chlorid schmilzt bei 244-247 (Zers.) nach Um kristallisieren aus 95a/cigem Äthanol.
<I>Beispiel 10</I> a) 9-(3'-Morpholino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol. In gleicher Weise, wie im Beispiel 7 a beschrie ben, erhält man aus y-Chlorpropyl-morpholin und 4-Aza-thioxanthon durch Grignardierung und an schliessende Hydrolyse die gewünschte Verbindung. Smp. 141-142 nach Umkristallisieren aus Aceton.
b) 9-(3'-Morpholino-propyliden)-4-aza- thioxanthen. Man verfährt in gleicher Weise, wie im Beispiel 7 b beschrieben, indem man 9-(3'-Morpholino-pro- pyl)-4-aza-thioxanthydrol mit konzentrierter Salz säure erhitzt. Das cis-trans-Isomerengemisch des 9 -<B>(Y-</B> Morpholino - propyliden) - 4- aza-thioxanthen- hydrochlorids schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei etwa 160-180 (Zers.).
<I>Beispiel 11</I> a) 9-{[1'-Methyl-piperidyl-(3')]-methylJ- 4-aza-thioxanthydrol. 2,43g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne wer den mit 5 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,3 cm3 Äthylenbromid versetzt.
Sobald die Re aktion kräftig in Gang gekommen ist, lässt man die Lösung von 16,2 g 1-Methyl-piperidyl-(3)-methyl- chlorid in 30 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rückfluss, bis das Magnesium ge löst ist (1-2 Stunden). Dann kühlt man ab, trägt darauf bei 10-20 10,65 g 4-Aza-thioxanthon ein und rührt noch 20 Minuten bei Zimmertemperatur.
Dann rührt man das Gemisch in 300 cm3 10 /o iger Ammoniumchloridlösung ein, schüttelt mit Methylen- chlorid aus, trocknet den Extrakt über Kalium- carbonat und dampft ein.
Der Rückstand, das 9-{ [ 1'-Methyl-piperidyl-(3') ]-methyl )-4-aza- thioxanthydrol, wird aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 20l-202 . b) 9-@[1'-Methyl-piperidyl-(3')]-methylen)- 4-aza-thioxanthen.
Die Lösung von 10 g 9-{[1'-Methyl-piperidyl- (3')]-methyl)-4-aza-thioxanthydrol in 100 cm3 Eis essig wird mit 40 cm3 konzentrierter Salzsäure ver setzt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschlie ssend dampft man im Vakuum ein, löst den Rück stand in Wasser, macht die Lösung alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Nach Trocknen des Äther extraktes über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthanol ge löst und die Lösung mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt.
Man erwärmt kurz, bis die Fumarsäure gelöst ist und kühlt ab, wobei sofort die neutralen Fumarate (cis-trans-Isomerengemisch) kristallisieren. Smp. <B>231-2320</B> (Zers.) nach Um kristallisieren aus Methanol.
<I>Beispiel 12</I> a) 9-{[1'-Methyl-pyrrolidyl-(3')]-methyl)- 4-aza-thioxanthydrol. Man erhält die Verbindung aus 1-Methyl- pyrrolidyl-(3)-methylchlorid und 4-Aza-thioxanthon in gleicher Weise, wie im Beispiel 11 a beschrieben. Smp. 177-178 nach Umkristallisieren aus Isopro- panol;Petroläther (2: 1).
b) 9-([1'-Methyl-pyrrolidyl-(3')]-methylenl- 4-aza-thioxanthen.
Man erhält die Verbindung aus 9-{[1'-Methyl- pyrrolidyl-(3')]-methyl}-4-aza-thioxanthydrol in glei cher Weise, wie im Beispiel 11b beschrieben. Das cis - trans - Isomerengemisch der sauren Oxalate schmilzt nach Kristallisation aus Methanol/15 /o Wasser bei 217-219e (Zers.).
<I>Beispiel 13</I> a) 9-1[1'-Methyl-piperidyl-(2')]-äthyl}-4-aza- thioxanthydrol.
Man erhält die Verbindung aus 1-Methyl-piperi- dyl-(2)-äthyl-chlorid und 4-Aza-thioxanthon in glei cher Weise, wie im Beispiel 11 a beschrieben. Die Verbindung ist ein viskoses Öl und wird ohne wei tere Reinigung weiter verarbeitet.
b) 9- l [ 1'-Methyl-piperidyl-(2')]-äthyliden J-- 4-aza-thioxanthen.
Man erhält die Verbindung aus 9-i[1'-Methyl- piperidyl-(2')]-äthyl@-4-aza-thioxanthydrol in gleicher Weise, wie im Beispiel 11 b beschrieben. Das rohe Isomerengemisch wird dann in Methanol gelöst und mit der für das Monohydrobromid berechneten Menge Bromwasserstoffsäure versetzt. Dann dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol, wobei das Hydrobromid des Isomeren A auskristallisiert. Es schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 227-229 .
Die Mutterlaugen werden aus Äthanol kristalli siert, wobei ein Gemisch erhalten wird, in dem das Hydrobromid des Isomeren B angereichert ist. Dieses wird mit verdünnter Natronlauge und Methylen- chlorid geschüttelt und die Methylenchloridlösung nach Trocknen über Kaliumcarbonat eingedampft. Der Rückstand wird in Athanol gelöst und die Lö sung mit der für das neutrale Fumarat berechneten :Menge Fumarsäure versetzt, worauf nach Zusatz von Äther die neutralen Fumarate kristallisieren.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus 95 o/oigem Äthanol,!Äther (1 : 1) wird das neutrale Fumarat des Isomeren B rein erhalten. Smp. 161-l64 (Zers.). <I>Beispiel 14</I> a) 9- i [ 1'-Methyl-pyrrolidyl-(2')]-äthyl}-4-aza- thioxanthydrol.
Man erhält die Verbindung aus 1-Methyl-pyrro- lidyl-(2)-äthylchlorid und 4-Aza-thioxanthon in glei cher Weise, wie im Beispiel 11 a beschrieben. Smp. nach Umkristallisieren aus Aceton 140-142 .
b) 9-i[1'-Methyl-pyrrolidyl-(2')]-äthyliden@- 4-aza-thioxanthen.
Man erhält die Verbindung aus 9-1[1'-Methyl- pyrrolidyl-(2')]-äthyll-4-aza-thioxanthydrol in glei- eher Weise, wie im Beispiel 11 a beschrieben. Das rohe Isomerengemisch wird dann in Methanol gelöst und mit der für das Monohydrobromid berechneten Menge Bromwasserstoffsäure versetzt. Dann dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um, wobei das Monohydrobromid des Isomeren B nach dreimaligem Umkristallisieren rein erhalten wird. Smp. 205-206 .
Die Mutterlaugen werden eingedampft. Man löst den Rückstand in Wasser, stellt die Lösung alka lisch und nimmt die abgeschiedenen Basen in Me- thylenchlorid auf. Der nach Trocknen über Kalium- carbonat und Abdampfen des Lösungsmittels ver bleibende Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung mit der für das neutrale Fumarat berech neten Menge Fumarsäure versetzt, worauf das neu trale Fumarat des Isomeren A kristallisiert. Es schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 196-197 .
<I>Beispiel 15</I> a) 9-(2'-Methyl-3'-piperidino-propyl)-4-aza- thioxanthydrol.
Man erhält die Verbindung aus 2-Methyl-3-pipe- ridino-propylchlorid und 4-Aza-thioxanthon in glei cher Weise, wie im Beispiel 11 a beschrieben. Die Verbindung ist ein viskoses Öl, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.
b) 9-(2'-Methyl-3'-piperidino-propyliden)- 4-aza thioxanthen.
Man erhält die Verbindung aus 9-(2'-Methyl-3'- piperidino-propyl)-4-aza-thioxanthydrol in gleicher Weise, wie im Beispiel 11 b beschrieben. Das Roh produkt wird zuerst im Kugelrohr destilliert, wobei 0,05 mm Hg von 200-220 (Badtemperatur) ein gelbes, viskoses Öl überdestilliert. Man löst es in Methanol, versetzt mit der für das Monohydrochlorid berechneten Menge Salzsäure, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/ Äther.
Das Kristallisat wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Das Monohydrochlorid des Isomeren A schmilzt bei 235-237 . Die Mutterlaugen werden eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gestellt und die ausgefallene Substanz in Methylenchlorid aufgenommen.
Der nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Ab dampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst, woraus beim Abkühlen das Isomere B des 9 - (2' - Methyl-3'-piperidino-pro- pyliden)-4-aza-thioxanthens kristallisiert. Smp. nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol 122 bis 124 . Das daraus hergestellte Hydrochlorid des Iso- meren B schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol,/ Äther bei 207-208 .
<I>Beispiel 16</I> a) 9-(3'-Dimethylamino-butyl)-4-aza. thioxanthydrol.
Man erhält die Verbindung aus 3-Dimethylamino- butylchlorid und 4-Aza-thioxanthon in gleicher Weise, wie im Beispiel 11 a beschrieben. Smp. nach Um kristallisieren aus Aceton 145-158 .
b) 9-(3'-Dimethylamino-butyliden)-4-aza- thioxanthen.
Man erhält die Verbindung aus 9-(3'-Dimethyl- amino-butyl)-4-aza-thioxanthydrol in gleicher Weise, wie im Beispiel 11 b beschrieben. Das cis-trans- Isomerengemisch der neutralen Fumarate schmilzt nach Kristallisation aus Methanol von 185-192 .