Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aza-thioxanthen-Deri- vaten der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R, Wasserstoff oder Halogen, X eine Alkylen- gruppe, Y eine direkte Bindung oder einen höchstens 2 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltenden Alkylenrest, R, und R3 Wasserstoff oder einen nie deren Alkylrest, und R4 und R,
einen niederen Alkyl- rest bedeuten, oder R, zusammen mit entweder R2, R3 oder R4 für einen höchstens 5 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltendsn Alkylenrest steht, wo bei der aus R4 und R" gebildete Alkylenrest gege benenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch ein mit einer niederen Alkylgruppe substituiertes Stick stoffatom unterbrochen sein kann, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel<B>111,</B> worin X, Y, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutungen besitzen, Me ein zwei wertiges Metall bedeutet, und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 9-Hydroxy-l-aza-thioxanthen-Derivat der allgemei nen Formel IV, worin X, Y, R1, K, R3,
R4 und R5 obige Bedeutungen besitzen, hydrolysiert, anschlie ssend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre stereoisomeren Formen trennt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird beispiels weise wie folgt ausgeführt: Eine mit einem wasser freien offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Di- äthyläther oder Tetrahydrofuran überschichtete Kupfer-Magnesium-Legierung [Gilman et a1., Rec. trav. chim. Pays-Bas 47, p.
19 (1928)] wird mit im gleichen Äther gelöstem Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Die Bildung der Grignard-Verbindung wird vorzugsweise durch Zusatz einiger Tropfen Methyl- jodid, Äthylbromid oder Äthylenbromid und einer Spur Jod gefördert. Anschliessend wird das Reak tionsgemisch bei Siedetemperatur des verwendeten Äthers behandelt.
Anstelle der Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) können auch Magnesiumspäne, die vorzugs weise mit Joddämpfen angeätzt worden sind, verwen det werden.
Die so bereitete Grignard-Lösung wird darauf mit dem 1-Aza-thioxanthon-Derivat versetzt und das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion noch einige Zeit erwärmt. Anschliessend hydrolysiert man das Reaktionsgemisch in der Kälte mit wässe riger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lö sungsmittel, vorzugsweise Chloroform.
Das als Zwi schenprodukt erhaltene 1-Aza-9-hydroxy-thioxanthen- Derivat kann gewünschtenfalls durch Destillation oder Kristallisation gereinigt und mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze überge führt oder direkt weiter verarbeitet werden.
Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der in Eisessig gelösten Substanz mit konz. Salzsäure. Sie gelingt indessen aber auch mit an dern Agenzien, z. B. Phosphoroxychlorid, Thionyl- chlorid oder Zinkchlorid. Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls in die stereoisomeren Formen getrennt und/oder gewünschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt.
Die verfahrensgemäss hergestellten 1-Aza-thio- xanthen-Derivate sind bei Raumtemperatur ölig oder kristallin. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren bei Raumtemperatur beständige, kristallisierte Salze bil- den, die gewünschtenfalls in ihre stereoisomeren Formen getrennt werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen 1-Aza- thioxanthen-Derivate sind auf Grund ihrer ausge zeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet, indem sie sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem auszeichnen. So sind antihistaminartige, narkose potenzierende, adrenolytische, sedative, antipyretisclie und hypotherme Wirkungen festgestellt worden, wo bei diese Wirkungen je nach den Substituenten resp. der Struktur der basischen Seitenkette variieren kön nen. Sie sollen deshalb therapeutisch verwendet werden.
Ausserdem dienen sie aber auch als Zwi schenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung gelangenden 1-Aza-thioxanthon-Derivate der Formel 1i, worin R, Halogen bedeutet, sind neu und werden in der folgenden Weise hergestellt: 3-Aminopyridin- 2-carbonsäure vom Smp. 2l0 (Zers.) wird nach Überführung in das Hydrochlorid in der Kälte mit Natriumnitrit diazotiert,
und die erhaltene Diazonium- salzlösung in Gegenwart eines Alkalihydroxyds mit Halogen-thiophenolen bei erhöhter Temperatur um gesetzt. Aus den Alkalisalzen der 2-Carboxypyridyl- (3)-halogen-phenylsulfide werden die freien Säuren hergestellt und diese darauf cyclisiert. Eventuell auf tretende Stellungsisomere lassen sich durch fraktio nierte Kristallisation trennen.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind kor rigiert. Forynelblatt
EMI0002.0031
EMI0002.0032
<I>Beispiel 1</I> 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-1-aza-thioxanthen Ein mit 30 cm3 abs. Äther überschichtetes Ge misch von 3 g aktivierter Kupfer-Magnesium-Legie- rung (nach Gilman) und 3 g nichtaktivierter Kupfer- Magnesium-Legierung versetzt man mit 5 cm:
! einer Lösung von 27 g Dimethylaminopropylchlorid in 60 cm33 abs. Äther, einigen Tropfen Methyljodid und einem Jodkristall. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man die restlichen 55 cm3 der Dimethyl- aminopropylchloridlösung zutropfen und hält das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden unter Rückfluss am Sieden.
Nach dem Abkühlen auf Zimmertempe ratur versetzt man das Gemisch portionenweise mit 10 g fein pulverisiertem 1-Aza-thioxanthon (Smp. 224 ) und erwärmt 1 Stunde zum Sieden am Rück fluss. Die erkaltete Lösung wird darauf auf eine eis kalte Lösung von 45 g Ammoniumchlorid in 600 cm Wasser gegossen und anschliessend mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroformauszug wird nach Waschen mit 10"1'Giger Kaliumcarbonatlösung 5mal mit je 50 cm3 In Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Nach Trocknen des Chloro- formextraktes über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert, wobei das 9-(3'-Dimethylaniino-propyl)-9-hydroxy- 1-aza-thioxanthen bei einer Luftbadtemperatur von 150-200' und unter einem Druck von<B>0,01</B> mm Hg als gelbgefärbtes Öl übergeht.
Man löst das Öl in 25 cm-' Äthanol urd versetzt die Lösung mit der be rechneten Menge Fumarsäure, wobei nach kurzer Zeit das saure Fumarat auskristallisiert. Nach Kri stallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 133-136 unter Zersetzung.
Eine Lösung von 15 g 9 - (3' - Dimethylamino - propyl) - 9 - hydroxy-1-aza- thioxanthen-fumarat in 150 cmc Eisessig und 60 ciil konz. Salzsäure wird 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man schüttelt anschliessend den Rück stand mit verdünnter wässeriger Ammonium hydroxydlösung und Chloroform aus, trocknet den Chloroformauszug über Kaliumcarbonat und dampft das Lösungsmittel ein.
Die Lösung des Rückstandes in 30 cm-' Äthanol wird mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt und kurz erwärmt. Beim Er kalten kristallisiert das saure Fumarat des 9-(3'-Di- methylamino-propyliden)-1-aza-thioxanthens aus. Es wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 148 bis 149 (Zers.).
<I>Beispiel 2</I> 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-6-chlor- 1-aza-thioxanthen In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrie ben wird die Grignard-Verbindung von Dimethyl- amino-propylchlorid hergestellt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur versetzt man das Gemisch portionenweise mit<B>10</B> g fein pulverisiertem 6-Chlor- 1-aza-thioxanthon [Smp. 247-250 (Zers.)] und er wärmt 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden.
Das er kaltete Reaktionsgemisch wird anschliessend in eine eiskalte Lösung von 45 g Ammoniumchlorid in 600 cm3 Wasser eingerührt. Nach Zusatz von Chloroform filtriert man ab, trennt die Chloroform schicht ab und schüttelt die wässerige Phase noch mals mit Chloroform aus. Die vereinigten Chloro- Formextrakte werden nach Waschen mit l0o/oiger Kaliumcarbonatlösung 5mal mit je 50 cm3 1n Salz säure ausgeschüttelt. Der Salzsäureauszug wird dann unter Kühlung alkalisch gestellt und wieder mit Chloroform extrahiert.
Der nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 120 cm3 Eisessig und 50 cm- konz. Salzsäure gelöst und 1 Stunde auf 100,- erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum einge dampft, der Rückstand mit verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt und 3mal mit Chloroform ausgezogen.
Nach Trocknen der verei nigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das zu rückgebliebene dunkelbraune Öl an 250 g Alumi niumoxyd (Merck) chromatographiert. Das mit Chloroform und mit 0,5191o Äthanol enthaltendem Chloroform eluierte braune Öl (9,8 g) wird in 30 cm3 Äthanol gelöst.
Diese Lösung versetzt man mit 3,55 g Fumarsäure, erwärmt kurz und fügt sehr langsam Äther zu, wobei das Gemisch der zwei cis-trans-iso- meren sauren Fumarate allmählich auskristallisiert.
Beim Umkristallisieren des Isomerengemisches aus 95o/o.igem Äthanol kristallisiert zuerst das eine Isomere (A) mit 1 Mol Kristallwasser in nadelartigen Prismen aus. Nach Zusatz von viel Äther kristallisiert aus der Mutterlauge das andere Isomere (B).
Das Isomere A schmilzt nach mehrmaligem Um kristallisieren aus 95 a/o igem Äthanol bei 130-140 unter Abgabe von Kristallwasser.
Das Isomere B schmilzt nach mehrmaligem Um kristallisieren aus Isopropanol bei 147-148Q.
Die Herstellung des als Ausgangssubstanz ver wendeten 6 -Chlor -1- aza- thioxanthons wird am Schluss von Beispiel 3 beschrieben. <I>Beispiel 3</I> 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-8-chlor- 1-aza-thioxanthen In analoger Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird das 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-8-chlor-l- aza - thioxanthen aus 8 - Chlor - 1 - äza - thioxanthon (Smp. 214-216 ) und Dimethylaminopropylchlorid erhalten.
Zur Herstellung des neutralen Fumarats wird das aus dem Chromatogramm mit Chloroform und 0,5 % Athanol enthaltendem Chloroform eluierte Öl (9,4 g) in 20 cm3 Isopropanol gelöst, die Lösung mit 1,7 g Fumarsäure versetzt und kurz erwärmt, wobei das neutrale Fumarat des 9-(3'-Dimethylamino- propyliden)
- 8 - chlor -1- aza - thioxanthens langsam kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Salz bei 158-160 (Zers.).
Die in den Beispielen 2 und 3 verwendeten Aus gangssubstanzen, 6 - Chlor- und 8 - Chlor -1- aza- thioxanthon, werden wie folgt hergestellt: a) 2-Carboxy-pyridyl-(3)-m-chlorphenylsulfid: 18,9 g 3-Amino-pyridin-2-carbonsäure [Smp. 210 (Zers.)] werden durch Erwärmen auf etwa 60 in 30 cm3 konz. Salzsäure gelöst.
Man kühlt dann auf <B>50</B> ab, wobei das Hydrochlorid ausfällt, und lässt unter gutem Rühren eine Lösung von 10,5g Na triumnitrit in 75 cm3 Wasser zutropfen. Etwas über schüssige salpetrige Säure wird am Schluss durch Zusatz von Harnstoff zerstört.
Die entstandene Diazoniumsalzlösung lässt man unter gutem Rühren während 1/2 Stunde zu einer auf einer Temperatur von 95 gehaltenen Lösung von 30g Natriumhydroxyd und 21g m-Chlor-thiophenol in 150 cm3 Wasser zutropfen. Man rührt anschlie ssend noch 10 Minuten weiter, filtriert und kühlt ab, worauf das Natriumsalz des 2-Carboxy-pyridyl-(3)- m-chlorphenylsulfids kristallisiert.
Nach Filtration wäscht man die Kristallmasse gut mit Äther aus, um das als Nebenprodukt entstandene m-Dichlor-di- phenyl-disulfid zu entfernen, und kristallisiert aus Eisessig um, wobei die freie Säure erhalten wird. Smp. 168-169 (Zers.).
b) 6-Chlor- und 8-Chlor-l-aza-thioxanthon: 45 g 2-Carboxy-pyridyl-(3)-m-chlorphenylsulfid und 200 cm3 Thionylchlorid werden 11/2 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen von überschüssigem Thionylchlorid im Vakuum wird das zurückbleibende Säurechlorid in 450 cm3 Schwe felkohlenstoff gelöst, und die Lösung unter Kühlung mit 115g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Man erwärmt anschliessend 4 Stunden unter Rück fluss, wobei sich am Kolbenboden ein dunkles Harz absetzt.
Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdekantiert und das Harz mit Eiswasser verrieben. Man macht das Reaktionsgemisch mit 50o/aiger Kali lauge stark alkalisch, verrührt mit Chloroform und filtriert über hochereinigter Fullererde. Der Filter- cl rückstand wird noch zweimal mit Chloroform aus gekocht und das durch Filtration über Fullererde er haltene Filtrat mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magne- siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver dampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Eisessig umkristallisiert, wobei das 6-Chlor-l-aza- thioxanthon (Ausgangssubstanz von Beispiel 2) in Nadeln kristallisiert. Es wird zweimal aus Eisessig umkristallisiert. Smp. 247-250 (Zers.).
Zur Gewinnung des 8-Chlor-I-aza-thioxanthons (Ausgangssubstanz für Beispiel 3) wird die Eisessig mutterlauge im Vakuum eingedampft und der Rück stand aus Chloroform mehrmals umkristallisiert. Smp. 214-21611.
<I>Beispiel 4</I> 9-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2)]-äthyliden J - 1-aza-thioxanthen a) 9-f2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthylJ- 1-aza-thioxanthydrol:
3 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) werden mit 15 cm3 Äther über schichtet und mit 0,4 cm3 Athylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man eine Lösung von 18g N-Methyl-piperidyl-(2)-äthylchlorid in 30 cm- Äther innert etwa 10 Minutan zutropfen und erhitzt während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden.
Nun werden 50 cm3 Tetrahydrofuran zuge setzt, wobei die Grignard-Verbindung in Lösung geht. Man kühlt anschliessend auf 30 ab und ver setzt die Lösung portionenweise mit 5 g fein pulveri siertem 1-Aza-thioxanthon (Smp. 224 )
und erhitzt 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Die erkaltete Reaktionslösung wird darauf in eine eiskalte Lösung von 300 cm3 einer 10 /aigen Ammoniumchlorid- lösung eingerührt. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässerige Phase mehrmals mit Chloroform. Die mit der organischen Schicht ver einigten Chloroformextrakte werden nach Trocknen über Kaliumcarbonat eingedampft.
Der Rückstand wird darauf im Kugelrohr destilliert, wobei unter einem Druck von 0,01 mm Hg das 9-@2'-[N-Methyl- piperidyl-(2")]-äthyl@-1-aza-thioxanthydrol als gelbes, viskoses<B>öl</B> bei 175-200 übergeht.
b) 9-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthylidenJ- 1-aza-thioxanthen: Man löst das erhaltene Öl in einem Gemisch von 60 cm3 Eisessig und 25 cms konz. Salzsäure und er hitzt während einer Stunde am Rückfluss zum Sieden. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rück stand in Wasser, stellt die Lösung mit Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgeschiedene Substanz in Chloroform auf.
Nach Trocknen der Chloroform- lösung über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan gelöst und zur Entfernung von Harzen mit Tierkohle be handelt. Beim Einengen kristallisiert das Isomere A des 9-i2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyliden}-1-aza- thioxanthens aus. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 122-124 ; Sintern ab 119 .
Das daraus hergestellte neutrale Naphthalin-1,5- disulfonat kristallisiert aus Methanol in Nadeln, die sich ab 190 gelb färben und von 202-205 unter Zersetzung schmelzen. Das Salz ist in Wasser un löslich.
Das Isomere B des 9-{2'-[N-Methyl-piperidyl- (2")]-äthyliden@-1-aza-thioxanthens wird wie folgt isoliert: Die nicht kristallisierenden Hexanmutter- laugen werden eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Methanol gelöst und die Lösung mit wässe riger Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 6,0 ge stellt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein und löst den Rückstand in Aceton, wobei das Hydro- bromid des Isomeren B kristallisiert.
Es schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 170-171 unter Zersetzung. Gelblichgrau gefärbte Prismen.
<I>Beispiel 5</I> 9-(3'-Pyrrolidino-propyliden)-1-aza-thioxanthen a) 9-(3'-Pyrrolidino-propyl)-1-aza-thioxanthydrol: 3,5 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) werden mit 15 em3 Äther überschich- tet und mit 0,5 cm3 Äthylenbromid versetzt.
Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man eine Lösung von 19 g N-(f-Chlorpropyl)-pyrrolidin in 40 Cm3 Äther zutropfen und erhitzt während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Dann gibt man 50 cm3 Tetra- hydrofuran zu, wobei die Grignard-Verbindung in Lösung geht.
Man kühlt anschliessend auf 30 ab, versetzt die Lösung portionenweise mit 8 g fein pulverisiertem 1-Aza-#thioxanthon (Smp. 224 ) und er hitzt 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in eine eiskalte Lö sung von 300 cm3 einer 10 /oigen Ammoniumchlorid- lösung eingerührt. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässerige Lösung noch dreimal mit Chloroform.
Die mit der organischen Schicht ver einigten Chloroformextrakte werden nach Trocknen über Kaliumcarbonat eingedampft. Der Rückstand wird darauf im Kugelrohr destilliert, wobei unter einem Druck von 0,01 mm Hg das 9-(3'-Pyrrolidino- propyl)-1-aza-thioxanthydrol als rot gefärbtes<B>öl</B> bei 175-200 übergeht. Zur Herstellung des Naphthalin- 1,5-disulfonates löst man das Öl in Methanol und gibt die berechnete Menge Naphthalin-1,5-disulfon- säure zu.
Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Salz bei 202-204 unter Zersetzung (langsame Gelbfärbung ab 190 ).
b) 9-(3'-Pyrrolidino-propyliden)-1-aza- thioxanthen: Man löst<B>10,9</B> g des erhaltenen Naphthalin-1,5- disulfonats in einem Gemisch von 100 cm3 Eisessig und 40 cm3 konz. Salzsäure und erhitzt während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, stellt die Lösung mit Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgeschiedene Substanz in Chloroform auf.
Nach Trocknen der Chloroformlösung über Kalium- carbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan gelöst und zur Entfernung von Harzen mit Tierkohle behandelt. Nach Ab dampfen des Lösungsmittels wird das zurückblei bende Öl in Methanol gelöst und die Lösung mit wässeriger Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 5,8 gestellt.
Man dampft anschliessend im Vakuum ein und löst den Rückstand in Aceton, wobei das 9-(3'- Pyrrolidino - propyliden) - 1 - aza - thioxanthen-hydro- bromid kristallisiert. Das Salz wird zweimal aus Äthanol kristallisiert. Smp. 175-176 (Zers.); Sintern ab 173 .
Das neutrale Naphthalin-1,5-disulfonat färbt sich ab 210 braun und schmilzt bei 230-231 unter Zer setzung. Es ist unlöslich in Wasser.
<I>Beispiel 6</I> 9-[N-Methyl-piperidyliden-(4')]-1-aza-thioxanthen a) 9-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-1-aza- thioxanthydrol: 3 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) werden mit 10 cm- Tetrahydrofuran über schichtet und mit 0,4 cm"- Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man eine Lösung von 16,3 g N-Methyl-4-chlor-piperidin in 20 cm-- Tetrahydrofuran innert 20 Minuten zutropfen, wobei die Lösung zum Sieden kommt.
Man erhitzt 11!2 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt an schliessend auf etwa 50 ab und versetzt die Lösung portionenweise mit 6 g fein pulverisiertem 1-Aza- thioxanthon (Smp. 224v)
. Die rot gefärbte Lösung wird darauf 30 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten auf 300 ems einer 10 % igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert von Metallrückständen ab, schüttelt das Fil trat dreimal mit Chloroform aus, trocknet die ver einigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat und dampft die Lösung ein.
Der Rückstand wird mit heissem Hexan verrieben und die Lösung durch Ab dekantieren von Harzen befreit. Nach Animpfen der stark eingeengten Lösung kristallisiert das 9-[N- Methyl-piperidyl-(4')]-1-aza-thioxanthydrol aus. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 157 bis 158 .
b) 9-[1V Methyl-piperidyliden-(4')]-1-aza- thioxanthen: 2 g des erhaltenen 9-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-1- aza-thioxanthydrols werden in 15 cm3 859/aiger Schwefelsäure 30 Minuten auf 140 erhitzt. Dann giesst man das Reaktionsprodukt auf Eis, macht mit Kalilauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform.
Nach dem Trocknen des Chloroformextraktes über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äther oder Aceton kristalli siert. 9 - [N - Methyl - piperidyliden - (4')] - 1 - aza- thioxanthen schmilzt bei 154-156 nach Sintern bei 152 . <I>Beispiel 7</I> 9-{2'-[N'-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyliden@- 1-aza-thioxanthen 3,6 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman)
werden mit 30 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,5 cm3 Äthylenbromid ver setzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekom men ist, lässt man eine Lösung von 20 g N-Methyl- pyrrolidyl-(2)-äthylchlorid in 30 cm3 Äther zutropfen und erhitzt anschliessend 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden.
Dann versetzt man das Gemisch por- tionenweise bei 30 mit insgesamt 8 g fein pulveri siertem 1-Aza-thioxanthon (Smp. 224) und erhitzt nochmals eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 360 cm9- eiskalte 1011/oige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert von Metallrückständen ab und schüttelt das Filtrat dreimal mit Äther aus. Nach Trocknen der vereinigten ätherischen Lösungen wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert.
Das bei einem Druck von 0,01 mm Hg zwischen 180 und 205 destillierende gelbe, viskose Öl wird in einem Gemisch von 100 cm3 Eisessig und 40 em3 konz. Salzsäure gelöst, die Lösung 1 Stunde unter Rück fluss zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum ein gedamDft. Die Lösung des Rückstandes in Wasser wird alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nach Trock nen über Kaliumcarbonat eingedampft und das zu rückbleibende braune Öl in Benzol gelöst.
Zur Ent fernung von Harzen wird die benzolische Lösung an einer Säule von 300 g Aluminiumoxyd chromatogra- phiert, wobei das Gemisch der beiden Isomeren des 9 - f 2' - [N- Methyl-pyrrolidyl-(2'h]-äthyliden@-1-aza- thioxanthens als hellbraunes Öl mit Benzol eluiert wird.
Die Trennung der Isomeren wird wie folgt ausge führt: Die Lösung von 7,3 g des rohen Isomeren- gemisches in 10 cm3 Methanol wird mit einer Lö sung von 3,45 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure in 15 cm?- Methanol versetzt. Beim Abkühlen kristalli siert das neutrale Naphthalin-1,5-disulfonat des Iso- meren A aus und wird aus einem Gemisch von Me- thanol/Wasser (9: 1) kristallisiert. Smp. 208-210 .
Das saure Oxalat des Isomeren A schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei etwa 145 (Zers.), Braunfärbung ab 130 .
Die als Naphthalin-1,5-disulfonat nicht kristalli sierenden Anteile werden durch Schütteln mit Chloro form und Natronlauge wieder in die Base überge führt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Man löst den Rück stand in Äther und behandelt die ätherische Lösung zur Entfernung von Harzen mit Tierkohle. Nach Ab dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthanol gelöst, die Lösung mit wässeriger Brom wasserstoffsäure auf ein pH von 5,6 gestellt und anschliessend im Vakuum eingedampft.
Der Rück- stand wird mit Aceton aufgekocht, wobei das Iso- mere B des 9-f2'-[N-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyl- idenl-l-aza-thioxanthens als Hydrobromid kristalli siert. Die aus Äthanol kristallisierenden Prismen ver färben sich ab 180 langsam und schmelzen bei 190 bis 192 unter Zersetzung.