Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aza-thioxanthen-Deri- vaten der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R, Wasserstoff oder Halogen, X eine Alkylen- gruppe, Y eine direkte Bindung oder einen höchstens 2 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltenden Alkylenrest, R, und R3 Wasserstoff oder einen nie deren Alkylrest, und R4 und R,
einen niederen Alkyl- rest bedeuten, oder R, zusammen mit entweder R2, R3 oder R4 für einen höchstens 5 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltendsn Alkylenrest steht, wo bei der aus R4 und R" gebildete Alkylenrest gege benenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch ein mit einer niederen Alkylgruppe substituiertes Stick stoffatom unterbrochen sein kann, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel<B>111,</B> worin X, Y, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutungen besitzen, Me ein zwei wertiges Metall bedeutet, und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 9-Hydroxy-l-aza-thioxanthen-Derivat der allgemei nen Formel IV, worin X, Y, R1, K, R3,
R4 und R5 obige Bedeutungen besitzen, hydrolysiert, anschlie ssend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre stereoisomeren Formen trennt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird beispiels weise wie folgt ausgeführt: Eine mit einem wasser freien offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Di- äthyläther oder Tetrahydrofuran überschichtete Kupfer-Magnesium-Legierung [Gilman et a1., Rec. trav. chim. Pays-Bas 47, p.
19 (1928)] wird mit im gleichen Äther gelöstem Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Die Bildung der Grignard-Verbindung wird vorzugsweise durch Zusatz einiger Tropfen Methyl- jodid, Äthylbromid oder Äthylenbromid und einer Spur Jod gefördert. Anschliessend wird das Reak tionsgemisch bei Siedetemperatur des verwendeten Äthers behandelt.
Anstelle der Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) können auch Magnesiumspäne, die vorzugs weise mit Joddämpfen angeätzt worden sind, verwen det werden.
Die so bereitete Grignard-Lösung wird darauf mit dem 1-Aza-thioxanthon-Derivat versetzt und das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion noch einige Zeit erwärmt. Anschliessend hydrolysiert man das Reaktionsgemisch in der Kälte mit wässe riger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lö sungsmittel, vorzugsweise Chloroform.
Das als Zwi schenprodukt erhaltene 1-Aza-9-hydroxy-thioxanthen- Derivat kann gewünschtenfalls durch Destillation oder Kristallisation gereinigt und mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze überge führt oder direkt weiter verarbeitet werden.
Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der in Eisessig gelösten Substanz mit konz. Salzsäure. Sie gelingt indessen aber auch mit an dern Agenzien, z. B. Phosphoroxychlorid, Thionyl- chlorid oder Zinkchlorid. Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls in die stereoisomeren Formen getrennt und/oder gewünschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt.
Die verfahrensgemäss hergestellten 1-Aza-thio- xanthen-Derivate sind bei Raumtemperatur ölig oder kristallin. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren bei Raumtemperatur beständige, kristallisierte Salze bil- den, die gewünschtenfalls in ihre stereoisomeren Formen getrennt werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen 1-Aza- thioxanthen-Derivate sind auf Grund ihrer ausge zeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet, indem sie sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem auszeichnen. So sind antihistaminartige, narkose potenzierende, adrenolytische, sedative, antipyretisclie und hypotherme Wirkungen festgestellt worden, wo bei diese Wirkungen je nach den Substituenten resp. der Struktur der basischen Seitenkette variieren kön nen. Sie sollen deshalb therapeutisch verwendet werden.
Ausserdem dienen sie aber auch als Zwi schenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung gelangenden 1-Aza-thioxanthon-Derivate der Formel 1i, worin R, Halogen bedeutet, sind neu und werden in der folgenden Weise hergestellt: 3-Aminopyridin- 2-carbonsäure vom Smp. 2l0 (Zers.) wird nach Überführung in das Hydrochlorid in der Kälte mit Natriumnitrit diazotiert,
und die erhaltene Diazonium- salzlösung in Gegenwart eines Alkalihydroxyds mit Halogen-thiophenolen bei erhöhter Temperatur um gesetzt. Aus den Alkalisalzen der 2-Carboxypyridyl- (3)-halogen-phenylsulfide werden die freien Säuren hergestellt und diese darauf cyclisiert. Eventuell auf tretende Stellungsisomere lassen sich durch fraktio nierte Kristallisation trennen.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind kor rigiert. Forynelblatt
EMI0002.0031
EMI0002.0032
<I>Beispiel 1</I> 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-1-aza-thioxanthen Ein mit 30 cm3 abs. Äther überschichtetes Ge misch von 3 g aktivierter Kupfer-Magnesium-Legie- rung (nach Gilman) und 3 g nichtaktivierter Kupfer- Magnesium-Legierung versetzt man mit 5 cm:
! einer Lösung von 27 g Dimethylaminopropylchlorid in 60 cm33 abs. Äther, einigen Tropfen Methyljodid und einem Jodkristall. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man die restlichen 55 cm3 der Dimethyl- aminopropylchloridlösung zutropfen und hält das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden unter Rückfluss am Sieden.
Nach dem Abkühlen auf Zimmertempe ratur versetzt man das Gemisch portionenweise mit 10 g fein pulverisiertem 1-Aza-thioxanthon (Smp. 224 ) und erwärmt 1 Stunde zum Sieden am Rück fluss. Die erkaltete Lösung wird darauf auf eine eis kalte Lösung von 45 g Ammoniumchlorid in 600 cm Wasser gegossen und anschliessend mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroformauszug wird nach Waschen mit 10"1'Giger Kaliumcarbonatlösung 5mal mit je 50 cm3 In Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Nach Trocknen des Chloro- formextraktes über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert, wobei das 9-(3'-Dimethylaniino-propyl)-9-hydroxy- 1-aza-thioxanthen bei einer Luftbadtemperatur von 150-200' und unter einem Druck von<B>0,01</B> mm Hg als gelbgefärbtes Öl übergeht.
Man löst das Öl in 25 cm-' Äthanol urd versetzt die Lösung mit der be rechneten Menge Fumarsäure, wobei nach kurzer Zeit das saure Fumarat auskristallisiert. Nach Kri stallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 133-136 unter Zersetzung.
Eine Lösung von 15 g 9 - (3' - Dimethylamino - propyl) - 9 - hydroxy-1-aza- thioxanthen-fumarat in 150 cmc Eisessig und 60 ciil konz. Salzsäure wird 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man schüttelt anschliessend den Rück stand mit verdünnter wässeriger Ammonium hydroxydlösung und Chloroform aus, trocknet den Chloroformauszug über Kaliumcarbonat und dampft das Lösungsmittel ein.
Die Lösung des Rückstandes in 30 cm-' Äthanol wird mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt und kurz erwärmt. Beim Er kalten kristallisiert das saure Fumarat des 9-(3'-Di- methylamino-propyliden)-1-aza-thioxanthens aus. Es wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 148 bis 149 (Zers.).
<I>Beispiel 2</I> 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-6-chlor- 1-aza-thioxanthen In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrie ben wird die Grignard-Verbindung von Dimethyl- amino-propylchlorid hergestellt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur versetzt man das Gemisch portionenweise mit<B>10</B> g fein pulverisiertem 6-Chlor- 1-aza-thioxanthon [Smp. 247-250 (Zers.)] und er wärmt 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden.
Das er kaltete Reaktionsgemisch wird anschliessend in eine eiskalte Lösung von 45 g Ammoniumchlorid in 600 cm3 Wasser eingerührt. Nach Zusatz von Chloroform filtriert man ab, trennt die Chloroform schicht ab und schüttelt die wässerige Phase noch mals mit Chloroform aus. Die vereinigten Chloro- Formextrakte werden nach Waschen mit l0o/oiger Kaliumcarbonatlösung 5mal mit je 50 cm3 1n Salz säure ausgeschüttelt. Der Salzsäureauszug wird dann unter Kühlung alkalisch gestellt und wieder mit Chloroform extrahiert.
Der nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 120 cm3 Eisessig und 50 cm- konz. Salzsäure gelöst und 1 Stunde auf 100,- erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum einge dampft, der Rückstand mit verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt und 3mal mit Chloroform ausgezogen.
Nach Trocknen der verei nigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das zu rückgebliebene dunkelbraune Öl an 250 g Alumi niumoxyd (Merck) chromatographiert. Das mit Chloroform und mit 0,5191o Äthanol enthaltendem Chloroform eluierte braune Öl (9,8 g) wird in 30 cm3 Äthanol gelöst.
Diese Lösung versetzt man mit 3,55 g Fumarsäure, erwärmt kurz und fügt sehr langsam Äther zu, wobei das Gemisch der zwei cis-trans-iso- meren sauren Fumarate allmählich auskristallisiert.
Beim Umkristallisieren des Isomerengemisches aus 95o/o.igem Äthanol kristallisiert zuerst das eine Isomere (A) mit 1 Mol Kristallwasser in nadelartigen Prismen aus. Nach Zusatz von viel Äther kristallisiert aus der Mutterlauge das andere Isomere (B).
Das Isomere A schmilzt nach mehrmaligem Um kristallisieren aus 95 a/o igem Äthanol bei 130-140 unter Abgabe von Kristallwasser.
Das Isomere B schmilzt nach mehrmaligem Um kristallisieren aus Isopropanol bei 147-148Q.
Die Herstellung des als Ausgangssubstanz ver wendeten 6 -Chlor -1- aza- thioxanthons wird am Schluss von Beispiel 3 beschrieben. <I>Beispiel 3</I> 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-8-chlor- 1-aza-thioxanthen In analoger Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird das 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-8-chlor-l- aza - thioxanthen aus 8 - Chlor - 1 - äza - thioxanthon (Smp. 214-216 ) und Dimethylaminopropylchlorid erhalten.
Zur Herstellung des neutralen Fumarats wird das aus dem Chromatogramm mit Chloroform und 0,5 % Athanol enthaltendem Chloroform eluierte Öl (9,4 g) in 20 cm3 Isopropanol gelöst, die Lösung mit 1,7 g Fumarsäure versetzt und kurz erwärmt, wobei das neutrale Fumarat des 9-(3'-Dimethylamino- propyliden)
- 8 - chlor -1- aza - thioxanthens langsam kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Salz bei 158-160 (Zers.).
Die in den Beispielen 2 und 3 verwendeten Aus gangssubstanzen, 6 - Chlor- und 8 - Chlor -1- aza- thioxanthon, werden wie folgt hergestellt: a) 2-Carboxy-pyridyl-(3)-m-chlorphenylsulfid: 18,9 g 3-Amino-pyridin-2-carbonsäure [Smp. 210 (Zers.)] werden durch Erwärmen auf etwa 60 in 30 cm3 konz. Salzsäure gelöst.
Man kühlt dann auf <B>50</B> ab, wobei das Hydrochlorid ausfällt, und lässt unter gutem Rühren eine Lösung von 10,5g Na triumnitrit in 75 cm3 Wasser zutropfen. Etwas über schüssige salpetrige Säure wird am Schluss durch Zusatz von Harnstoff zerstört.
Die entstandene Diazoniumsalzlösung lässt man unter gutem Rühren während 1/2 Stunde zu einer auf einer Temperatur von 95 gehaltenen Lösung von 30g Natriumhydroxyd und 21g m-Chlor-thiophenol in 150 cm3 Wasser zutropfen. Man rührt anschlie ssend noch 10 Minuten weiter, filtriert und kühlt ab, worauf das Natriumsalz des 2-Carboxy-pyridyl-(3)- m-chlorphenylsulfids kristallisiert.
Nach Filtration wäscht man die Kristallmasse gut mit Äther aus, um das als Nebenprodukt entstandene m-Dichlor-di- phenyl-disulfid zu entfernen, und kristallisiert aus Eisessig um, wobei die freie Säure erhalten wird. Smp. 168-169 (Zers.).
b) 6-Chlor- und 8-Chlor-l-aza-thioxanthon: 45 g 2-Carboxy-pyridyl-(3)-m-chlorphenylsulfid und 200 cm3 Thionylchlorid werden 11/2 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen von überschüssigem Thionylchlorid im Vakuum wird das zurückbleibende Säurechlorid in 450 cm3 Schwe felkohlenstoff gelöst, und die Lösung unter Kühlung mit 115g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Man erwärmt anschliessend 4 Stunden unter Rück fluss, wobei sich am Kolbenboden ein dunkles Harz absetzt.
Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdekantiert und das Harz mit Eiswasser verrieben. Man macht das Reaktionsgemisch mit 50o/aiger Kali lauge stark alkalisch, verrührt mit Chloroform und filtriert über hochereinigter Fullererde. Der Filter- cl rückstand wird noch zweimal mit Chloroform aus gekocht und das durch Filtration über Fullererde er haltene Filtrat mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magne- siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver dampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Eisessig umkristallisiert, wobei das 6-Chlor-l-aza- thioxanthon (Ausgangssubstanz von Beispiel 2) in Nadeln kristallisiert. Es wird zweimal aus Eisessig umkristallisiert. Smp. 247-250 (Zers.).
Zur Gewinnung des 8-Chlor-I-aza-thioxanthons (Ausgangssubstanz für Beispiel 3) wird die Eisessig mutterlauge im Vakuum eingedampft und der Rück stand aus Chloroform mehrmals umkristallisiert. Smp. 214-21611.
<I>Beispiel 4</I> 9-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2)]-äthyliden J - 1-aza-thioxanthen a) 9-f2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthylJ- 1-aza-thioxanthydrol:
3 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) werden mit 15 cm3 Äther über schichtet und mit 0,4 cm3 Athylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man eine Lösung von 18g N-Methyl-piperidyl-(2)-äthylchlorid in 30 cm- Äther innert etwa 10 Minutan zutropfen und erhitzt während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden.
Nun werden 50 cm3 Tetrahydrofuran zuge setzt, wobei die Grignard-Verbindung in Lösung geht. Man kühlt anschliessend auf 30 ab und ver setzt die Lösung portionenweise mit 5 g fein pulveri siertem 1-Aza-thioxanthon (Smp. 224 )
und erhitzt 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Die erkaltete Reaktionslösung wird darauf in eine eiskalte Lösung von 300 cm3 einer 10 /aigen Ammoniumchlorid- lösung eingerührt. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässerige Phase mehrmals mit Chloroform. Die mit der organischen Schicht ver einigten Chloroformextrakte werden nach Trocknen über Kaliumcarbonat eingedampft.
Der Rückstand wird darauf im Kugelrohr destilliert, wobei unter einem Druck von 0,01 mm Hg das 9-@2'-[N-Methyl- piperidyl-(2")]-äthyl@-1-aza-thioxanthydrol als gelbes, viskoses<B>öl</B> bei 175-200 übergeht.
b) 9-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthylidenJ- 1-aza-thioxanthen: Man löst das erhaltene Öl in einem Gemisch von 60 cm3 Eisessig und 25 cms konz. Salzsäure und er hitzt während einer Stunde am Rückfluss zum Sieden. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rück stand in Wasser, stellt die Lösung mit Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgeschiedene Substanz in Chloroform auf.
Nach Trocknen der Chloroform- lösung über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan gelöst und zur Entfernung von Harzen mit Tierkohle be handelt. Beim Einengen kristallisiert das Isomere A des 9-i2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyliden}-1-aza- thioxanthens aus. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 122-124 ; Sintern ab 119 .
Das daraus hergestellte neutrale Naphthalin-1,5- disulfonat kristallisiert aus Methanol in Nadeln, die sich ab 190 gelb färben und von 202-205 unter Zersetzung schmelzen. Das Salz ist in Wasser un löslich.
Das Isomere B des 9-{2'-[N-Methyl-piperidyl- (2")]-äthyliden@-1-aza-thioxanthens wird wie folgt isoliert: Die nicht kristallisierenden Hexanmutter- laugen werden eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Methanol gelöst und die Lösung mit wässe riger Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 6,0 ge stellt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein und löst den Rückstand in Aceton, wobei das Hydro- bromid des Isomeren B kristallisiert.
Es schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 170-171 unter Zersetzung. Gelblichgrau gefärbte Prismen.
<I>Beispiel 5</I> 9-(3'-Pyrrolidino-propyliden)-1-aza-thioxanthen a) 9-(3'-Pyrrolidino-propyl)-1-aza-thioxanthydrol: 3,5 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) werden mit 15 em3 Äther überschich- tet und mit 0,5 cm3 Äthylenbromid versetzt.
Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man eine Lösung von 19 g N-(f-Chlorpropyl)-pyrrolidin in 40 Cm3 Äther zutropfen und erhitzt während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Dann gibt man 50 cm3 Tetra- hydrofuran zu, wobei die Grignard-Verbindung in Lösung geht.
Man kühlt anschliessend auf 30 ab, versetzt die Lösung portionenweise mit 8 g fein pulverisiertem 1-Aza-#thioxanthon (Smp. 224 ) und er hitzt 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in eine eiskalte Lö sung von 300 cm3 einer 10 /oigen Ammoniumchlorid- lösung eingerührt. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässerige Lösung noch dreimal mit Chloroform.
Die mit der organischen Schicht ver einigten Chloroformextrakte werden nach Trocknen über Kaliumcarbonat eingedampft. Der Rückstand wird darauf im Kugelrohr destilliert, wobei unter einem Druck von 0,01 mm Hg das 9-(3'-Pyrrolidino- propyl)-1-aza-thioxanthydrol als rot gefärbtes<B>öl</B> bei 175-200 übergeht. Zur Herstellung des Naphthalin- 1,5-disulfonates löst man das Öl in Methanol und gibt die berechnete Menge Naphthalin-1,5-disulfon- säure zu.
Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Salz bei 202-204 unter Zersetzung (langsame Gelbfärbung ab 190 ).
b) 9-(3'-Pyrrolidino-propyliden)-1-aza- thioxanthen: Man löst<B>10,9</B> g des erhaltenen Naphthalin-1,5- disulfonats in einem Gemisch von 100 cm3 Eisessig und 40 cm3 konz. Salzsäure und erhitzt während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, stellt die Lösung mit Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgeschiedene Substanz in Chloroform auf.
Nach Trocknen der Chloroformlösung über Kalium- carbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Hexan gelöst und zur Entfernung von Harzen mit Tierkohle behandelt. Nach Ab dampfen des Lösungsmittels wird das zurückblei bende Öl in Methanol gelöst und die Lösung mit wässeriger Bromwasserstoffsäure auf ein pH von 5,8 gestellt.
Man dampft anschliessend im Vakuum ein und löst den Rückstand in Aceton, wobei das 9-(3'- Pyrrolidino - propyliden) - 1 - aza - thioxanthen-hydro- bromid kristallisiert. Das Salz wird zweimal aus Äthanol kristallisiert. Smp. 175-176 (Zers.); Sintern ab 173 .
Das neutrale Naphthalin-1,5-disulfonat färbt sich ab 210 braun und schmilzt bei 230-231 unter Zer setzung. Es ist unlöslich in Wasser.
<I>Beispiel 6</I> 9-[N-Methyl-piperidyliden-(4')]-1-aza-thioxanthen a) 9-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-1-aza- thioxanthydrol: 3 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) werden mit 10 cm- Tetrahydrofuran über schichtet und mit 0,4 cm"- Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, lässt man eine Lösung von 16,3 g N-Methyl-4-chlor-piperidin in 20 cm-- Tetrahydrofuran innert 20 Minuten zutropfen, wobei die Lösung zum Sieden kommt.
Man erhitzt 11!2 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt an schliessend auf etwa 50 ab und versetzt die Lösung portionenweise mit 6 g fein pulverisiertem 1-Aza- thioxanthon (Smp. 224v)
. Die rot gefärbte Lösung wird darauf 30 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten auf 300 ems einer 10 % igen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert von Metallrückständen ab, schüttelt das Fil trat dreimal mit Chloroform aus, trocknet die ver einigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat und dampft die Lösung ein.
Der Rückstand wird mit heissem Hexan verrieben und die Lösung durch Ab dekantieren von Harzen befreit. Nach Animpfen der stark eingeengten Lösung kristallisiert das 9-[N- Methyl-piperidyl-(4')]-1-aza-thioxanthydrol aus. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 157 bis 158 .
b) 9-[1V Methyl-piperidyliden-(4')]-1-aza- thioxanthen: 2 g des erhaltenen 9-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-1- aza-thioxanthydrols werden in 15 cm3 859/aiger Schwefelsäure 30 Minuten auf 140 erhitzt. Dann giesst man das Reaktionsprodukt auf Eis, macht mit Kalilauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform.
Nach dem Trocknen des Chloroformextraktes über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äther oder Aceton kristalli siert. 9 - [N - Methyl - piperidyliden - (4')] - 1 - aza- thioxanthen schmilzt bei 154-156 nach Sintern bei 152 . <I>Beispiel 7</I> 9-{2'-[N'-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyliden@- 1-aza-thioxanthen 3,6 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman)
werden mit 30 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,5 cm3 Äthylenbromid ver setzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekom men ist, lässt man eine Lösung von 20 g N-Methyl- pyrrolidyl-(2)-äthylchlorid in 30 cm3 Äther zutropfen und erhitzt anschliessend 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden.
Dann versetzt man das Gemisch por- tionenweise bei 30 mit insgesamt 8 g fein pulveri siertem 1-Aza-thioxanthon (Smp. 224) und erhitzt nochmals eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 360 cm9- eiskalte 1011/oige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert von Metallrückständen ab und schüttelt das Filtrat dreimal mit Äther aus. Nach Trocknen der vereinigten ätherischen Lösungen wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert.
Das bei einem Druck von 0,01 mm Hg zwischen 180 und 205 destillierende gelbe, viskose Öl wird in einem Gemisch von 100 cm3 Eisessig und 40 em3 konz. Salzsäure gelöst, die Lösung 1 Stunde unter Rück fluss zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum ein gedamDft. Die Lösung des Rückstandes in Wasser wird alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nach Trock nen über Kaliumcarbonat eingedampft und das zu rückbleibende braune Öl in Benzol gelöst.
Zur Ent fernung von Harzen wird die benzolische Lösung an einer Säule von 300 g Aluminiumoxyd chromatogra- phiert, wobei das Gemisch der beiden Isomeren des 9 - f 2' - [N- Methyl-pyrrolidyl-(2'h]-äthyliden@-1-aza- thioxanthens als hellbraunes Öl mit Benzol eluiert wird.
Die Trennung der Isomeren wird wie folgt ausge führt: Die Lösung von 7,3 g des rohen Isomeren- gemisches in 10 cm3 Methanol wird mit einer Lö sung von 3,45 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure in 15 cm?- Methanol versetzt. Beim Abkühlen kristalli siert das neutrale Naphthalin-1,5-disulfonat des Iso- meren A aus und wird aus einem Gemisch von Me- thanol/Wasser (9: 1) kristallisiert. Smp. 208-210 .
Das saure Oxalat des Isomeren A schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei etwa 145 (Zers.), Braunfärbung ab 130 .
Die als Naphthalin-1,5-disulfonat nicht kristalli sierenden Anteile werden durch Schütteln mit Chloro form und Natronlauge wieder in die Base überge führt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Man löst den Rück stand in Äther und behandelt die ätherische Lösung zur Entfernung von Harzen mit Tierkohle. Nach Ab dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthanol gelöst, die Lösung mit wässeriger Brom wasserstoffsäure auf ein pH von 5,6 gestellt und anschliessend im Vakuum eingedampft.
Der Rück- stand wird mit Aceton aufgekocht, wobei das Iso- mere B des 9-f2'-[N-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyl- idenl-l-aza-thioxanthens als Hydrobromid kristalli siert. Die aus Äthanol kristallisierenden Prismen ver färben sich ab 180 langsam und schmelzen bei 190 bis 192 unter Zersetzung.
Process for the preparation of new heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new 1-aza-thioxanthene derivatives of the general formula 1 (see formula sheet), in which R, hydrogen or halogen, X is an alkylene group, Y is direct bond or an alkylene radical containing at most 2 carbon atoms in a straight chain, R, and R3 hydrogen or an alkyl radical thereof, and R4 and R,
mean a lower alkyl radical, or R, together with either R2, R3 or R4 for an alkylene radical containing at most 5 carbon atoms in a straight chain, where the alkylene radical formed from R4 and R "is optionally represented by an oxygen atom or by one with one lower alkyl group substituted nitrogen atom can be interrupted, which is characterized by
that a compound of the general formula II, in which R1 has the above meaning, with an organometallic compound of the general formula <B> 111, </B> in which X, Y, R2, R3, R4 and R5 have the above meanings, Me one two is valuable metal, and Hal is chlorine, bromine or iodine, converts the reaction product to the 9-hydroxy-1-aza-thioxanthene derivative of the general formula IV, in which X, Y, R1, K, R3,
R4 and R5 have the above meanings, hydrolyzed, then treated with dehydrating agents, and the compounds obtained are optionally separated into their stereoisomeric forms in a manner known per se.
The inventive method is carried out, for example, as follows: A with an anhydrous open-chain or cyclic ether, z. B. diethyl ether or tetrahydrofuran coated copper-magnesium alloy [Gilman et al., Rec. Trav. chim. Pays-Bas 47, p.
19 (1928)] is mixed with dimethylaminopropyl chloride dissolved in the same ether. The formation of the Grignard compound is preferably promoted by adding a few drops of methyl iodide, ethyl bromide or ethylene bromide and a trace of iodine. The reaction mixture is then treated at the boiling point of the ether used.
Instead of the copper-magnesium alloy (according to Gilman), magnesium shavings, which have preferably been etched with iodine vapors, can also be used.
The Grignard solution prepared in this way is then mixed with the 1-aza-thioxanthone derivative and the mixture is heated for some time to complete the reaction. The reaction mixture is then hydrolyzed in the cold with aqueous ammonium chloride solution and extracted with a water-immiscible organic solvent, preferably chloroform.
The 1-aza-9-hydroxy-thioxanthene derivative obtained as an intermediate can, if desired, be purified by distillation or crystallization and converted into suitable salts with inorganic or organic acids or further processed directly.
The water is split off, for example, by heating the substance dissolved in glacial acetic acid with conc. Hydrochloric acid. However, it also succeeds with other agents such. B. phosphorus oxychloride, thionyl chloride or zinc chloride. The end product is isolated and purified by known methods and optionally separated into the stereoisomeric forms and / or, if desired, converted into acid addition salts.
The 1-aza-thioxanthene derivatives prepared according to the process are oily or crystalline at room temperature. They are basic compounds which, with inorganic or organic acids, form stable, crystallized salts at room temperature which, if desired, can be separated into their stereoisomeric forms.
The novel 1-aza-thioxanthene derivatives prepared according to the invention are suitable for use as medicinal products because of their excellent pharmacodynamic properties, in that they are distinguished by diverse effects on the nervous system. So antihistamine-like, narcosis potentiating, adrenolytic, sedative, antipyretisclie and hypothermic effects have been found, where with these effects depending on the substituents respectively. the structure of the basic side chain can vary. They should therefore be used therapeutically.
In addition, they also serve as intermediates for the manufacture of drugs.
The 1-aza-thioxanthone derivatives of the formula 1i, in which R 1 denotes halogen, which are used as starting materials, are new and are prepared in the following manner: 3-aminopyridine-2-carboxylic acid of melting point 2l0 (decomp.) Is after Conversion into the hydrochloride diazotized with sodium nitrite in the cold,
and the resulting diazonium salt solution is set in the presence of an alkali metal hydroxide with halothiophenols at elevated temperature. The free acids are produced from the alkali salts of the 2-carboxypyridyl- (3) -halogen-phenyl sulfides and these are then cyclized. Any positional isomers that occur can be separated by fractional crystallization.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and are corrected. Forynel leaf
EMI0002.0031
EMI0002.0032
<I> Example 1 </I> 9- (3'-Dimethylamino-propylidene) -1-aza-thioxanthene A with 30 cm3 abs. Ether-layered mixture of 3 g activated copper-magnesium alloy (according to Gilman) and 3 g non-activated copper-magnesium alloy are mixed with 5 cm:
! a solution of 27 g of dimethylaminopropyl chloride in 60 cm33 abs. Ether, a few drops of methyl iodide and an iodine crystal. As soon as the reaction has started, the remaining 55 cm3 of the dimethylaminopropyl chloride solution are added dropwise and the reaction mixture is kept boiling under reflux for a further 4 hours.
After cooling to room temperature, 10 g of finely powdered 1-aza-thioxanthone (melting point 224) are added to the mixture in portions and the mixture is heated to reflux for 1 hour. The cooled solution is then poured onto an ice-cold solution of 45 g of ammonium chloride in 600 cm of water and then extracted with chloroform. The chloroform extract is extracted after washing with 10 ″ 1% potassium carbonate solution 5 times with 50 cm3 in hydrochloric acid each time. The combined hydrochloric acid extracts are made alkaline and extracted with chloroform.
After drying the chloroform extract over magnesium sulfate and evaporation of the solvent, the residue is distilled, the 9- (3'-dimethylaniino-propyl) -9-hydroxy-1-aza-thioxanthene at an air bath temperature of 150-200 'and below one Pressure of <B> 0.01 </B> mm Hg passes over as a yellow-colored oil.
The oil is dissolved in 25 cm- 'ethanol and the solution is mixed with the calculated amount of fumaric acid, the acidic fumarate crystallizing out after a short time. After crystallization from ethanol, the compound melts at 133-136 with decomposition.
A solution of 15 g of 9 - (3 '- dimethylamino - propyl) - 9 - hydroxy-1-aza-thioxanthene fumarate in 150 cmc of glacial acetic acid and 60 ciil of conc. Hydrochloric acid is refluxed for 1 hour and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is then shaken out with dilute aqueous ammonium hydroxide solution and chloroform, the chloroform extract is dried over potassium carbonate and the solvent is evaporated.
The solution of the residue in 30 cm- 'ethanol is mixed with the calculated amount of fumaric acid and heated briefly. When it is cold, the acidic fumarate of 9- (3'-dimethylamino-propylidene) -1-aza-thioxanthene crystallizes out. It is recrystallized twice from ethanol. M.p. 148 to 149 (dec.).
<I> Example 2 </I> 9- (3'-Dimethylamino-propylidene) -6-chloro-1-aza-thioxanthene In the same way as in Example 1, the Grignard compound of dimethylamino-propyl chloride is described manufactured. After cooling to room temperature, 10 g finely powdered 6-chloro-1-aza-thioxanthone [mp. 247-250 (decomp.)] And it is refluxed for 1 hour.
The cold reaction mixture is then stirred into an ice-cold solution of 45 g of ammonium chloride in 600 cm3 of water. After adding chloroform, the mixture is filtered off, the chloroform layer is separated off and the aqueous phase is shaken out again with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with 10% potassium carbonate solution and shaken out 5 times with 50 cm3 of 1N hydrochloric acid each time. The hydrochloric acid extract is then made alkaline with cooling and extracted again with chloroform.
The residue remaining after drying over potassium carbonate and evaporation of the solvent is dissolved in 120 cm3 of glacial acetic acid and 50 cm of conc. Dissolved hydrochloric acid and heated to 100 for 1 hour. The solution is evaporated in vacuo, the residue is mixed with dilute aqueous ammonium hydroxide solution and extracted 3 times with chloroform.
After the combined chloroform extracts have been dried over potassium carbonate, the solvent is removed in vacuo and the dark brown oil that remains is chromatographed on 250 g of aluminum oxide (Merck). The brown oil (9.8 g) eluted with chloroform and with chloroform containing 0.51910 ethanol is dissolved in 30 cm 3 of ethanol.
This solution is mixed with 3.55 g of fumaric acid, heated briefly and ether is added very slowly, the mixture of the two cis-trans-isomeric acidic fumarates gradually crystallizing out.
When the isomer mixture is recrystallized from 95% ethanol, one isomer (A) with 1 mol of water of crystallization first crystallizes out in needle-like prisms. After adding a lot of ether, the other isomer (B) crystallizes from the mother liquor.
The isomer A melts after repeated recrystallization from 95 a / o ethanol at 130-140 with the release of water of crystallization.
The isomer B melts after repeated recrystallization from isopropanol at 147-148Q.
The preparation of the 6-chloro-1-aza-thioxanthone used as starting substance is described at the end of Example 3. <I> Example 3 </I> 9- (3'-Dimethylamino-propylidene) -8-chloro-1-aza-thioxanthene In a manner analogous to that described in Example 2, the 9- (3'-dimethylamino-propylidene ) -8-chloro-1-aza-thioxanthene from 8-chloro-1-aza-thioxanthone (m.p. 214-216) and dimethylaminopropyl chloride.
To produce the neutral fumarate, the oil (9.4 g) eluted from the chromatogram with chloroform and 0.5% ethanol-containing chloroform is dissolved in 20 cm3 of isopropanol, 1.7 g of fumaric acid are added and the solution is briefly heated, the neutral Fumarate of 9- (3'-dimethylaminopropylidene)
- 8 - chlorine -1- aza - thioxanthens slowly crystallized. After recrystallizing twice from isopropanol, the salt melts at 158-160 (dec.).
The starting substances used in Examples 2 and 3, 6 - chlorine and 8 - chlorine -1-aza- thioxanthone, are prepared as follows: a) 2-carboxy-pyridyl- (3) -m-chlorophenyl sulfide: 18.9 g of 3-aminopyridine-2-carboxylic acid [mp. 210 (decomp.)] Are concentrated by heating to about 60 in 30 cm3. Dissolved hydrochloric acid.
It is then cooled to <B> 50 </B>, during which the hydrochloride precipitates, and a solution of 10.5 g of sodium nitrite in 75 cm3 of water is added dropwise with thorough stirring. Any excess nitrous acid is finally destroyed by adding urea.
The resulting diazonium salt solution is added dropwise with thorough stirring over 1/2 hour to a solution of 30 g of sodium hydroxide and 21 g of m-chloro-thiophenol in 150 cm3 of water, which is kept at a temperature of 95. The mixture is then stirred for a further 10 minutes, filtered and cooled, whereupon the sodium salt of 2-carboxy-pyridyl- (3) - m-chlorophenyl sulfide crystallizes.
After filtration, the crystal mass is washed thoroughly with ether in order to remove the m-dichloro-diphenyl disulfide formed as a by-product, and recrystallized from glacial acetic acid, the free acid being obtained. 168-169 (dec.).
b) 6-chloro- and 8-chloro-1-aza-thioxanthone: 45 g of 2-carboxy-pyridyl- (3) -m-chlorophenyl sulfide and 200 cm3 of thionyl chloride are refluxed for 11/2 hours. After removing excess thionyl chloride in vacuo, the remaining acid chloride is dissolved in 450 cm3 of carbon sulfur, and 115 g of anhydrous aluminum chloride are added to the solution while cooling. The mixture is then heated under reflux for 4 hours, a dark resin settling on the bottom of the flask.
After cooling, the solvent is decanted off and the resin is triturated with ice water. The reaction mixture is made strongly alkaline with 50% potassium hydroxide solution, stirred with chloroform and filtered through highly purified fuller's earth. The filter residue is boiled twice more with chloroform and the filtrate obtained by filtration over Fuller's earth is extracted with chloroform.
The combined chloroform extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated. The solid residue obtained is recrystallized from glacial acetic acid, the 6-chloro-1-aza-thioxanthone (starting substance of Example 2) crystallizing in needles. It is recrystallized twice from glacial acetic acid. M.p. 247-250 (dec.).
To obtain the 8-chloro-I-aza-thioxanthone (starting substance for Example 3), the glacial acetic acid mother liquor is evaporated in vacuo and the residue was recrystallized several times from chloroform. 214-21611.
<I> Example 4 </I> 9- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2)] - ethylidene J - 1-aza-thioxanthene a) 9-f2' - [N-methyl-piperidyl- ( 2 ")] - ethylJ- 1-aza-thioxanthydrol:
3 g of activated copper-magnesium alloy (according to Gilman) are coated with 15 cm3 of ether and mixed with 0.4 cm3 of ethylene bromide. As soon as the reaction has started, a solution of 18 g of N-methyl-piperidyl- (2) -ethyl chloride in 30 cm of ether is added dropwise within about 10 minutes and the mixture is refluxed for 4 hours.
Now 50 cm3 of tetrahydrofuran are added, the Grignard compound going into solution. It is then cooled to 30 and the solution is added in portions with 5 g of finely powdered 1-aza-thioxanthone (melting point 224)
and heated to reflux for 1 hour. The cooled reaction solution is then stirred into an ice-cold solution of 300 cm3 of a 10% ammonium chloride solution. The organic layer is separated off and the aqueous phase is extracted several times with chloroform. The chloroform extracts combined with the organic layer are evaporated after drying over potassium carbonate.
The residue is then distilled in a bulb tube, whereby under a pressure of 0.01 mm Hg the 9- @ 2 '- [N-methylpiperidyl- (2 ")] - ethyl @ -1-aza-thioxanthydrol as a yellow, viscous <B> oil </B> passes over at 175-200.
b) 9- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] -ethylidene-1-aza-thioxanthene: The oil obtained is dissolved in a mixture of 60 cm3 of glacial acetic acid and 25 cms of concentrated hydrochloric acid and heated The mixture is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, the solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the substance which has separated out is taken up in chloroform.
After the chloroform solution has been dried over potassium carbonate and the solvent has evaporated, the residue is dissolved in hexane and treated with animal charcoal to remove resins. On concentration, the isomer A of 9-12 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] ethylidene} -1-aza- thioxanthene crystallizes out. After recrystallization from acetone, it melts at 122-124; sintering from 119.
The neutral naphthalene-1,5-disulfonate produced therefrom crystallizes from methanol in needles that turn yellow from 190 onwards and melt from 202-205 onwards with decomposition. The salt is insoluble in water.
The isomer B of 9- {2 '- [N-methyl-piperidyl- (2 ")] - ethylidene @ -1-aza-thioxanthene is isolated as follows: The hexane mother liquors which do not crystallize are evaporated. The remaining oil is dissolved in Dissolve methanol and adjust the solution with aqueous hydrobromic acid to pH 6.0, then evaporate in vacuo and dissolve the residue in acetone, the hydrobromide of isomer B crystallizing.
After crystallization from ethanol, it melts at 170-171 with decomposition. Yellowish gray colored prisms.
<I> Example 5 </I> 9- (3'-pyrrolidino-propylidene) -1-aza-thioxanthene a) 9- (3'-pyrrolidino-propyl) -1-aza-thioxanthydrol: 3.5 g activated copper -Magnesium alloy (according to Gilman) are covered with 15 em3 ether and mixed with 0.5 cm3 ethylene bromide.
As soon as the reaction has started, a solution of 19 g of N- (f-chloropropyl) pyrrolidine in 40 cm3 of ether is added dropwise and the mixture is heated to boiling under reflux for 4 hours. Then 50 cm3 of tetrahydrofuran are added, the Grignard compound dissolving.
It is then cooled to 30, the solution is added in portions with 8 g of finely pulverized 1-aza-thioxanthone (melting point 224) and it is refluxed for 1 hour. The cooled reaction mixture is then stirred into an ice-cold solution of 300 cm3 of a 10% ammonium chloride solution. The organic layer is separated and the aqueous solution is extracted three more times with chloroform.
The chloroform extracts combined with the organic layer are evaporated after drying over potassium carbonate. The residue is then distilled in a bulb tube, with the 9- (3'-pyrrolidino-propyl) -1-aza-thioxanthydrol as a red colored oil at 175-200 under a pressure of 0.01 mm Hg transforms. To prepare the naphthalene-1,5-disulfonate, the oil is dissolved in methanol and the calculated amount of naphthalene-1,5-disulfonic acid is added.
After recrystallization from methanol, the salt melts at 202-204 with decomposition (slow yellowing from 190).
b) 9- (3'-Pyrrolidino-propylidene) -1-aza-thioxanthene: 10.9 g of the naphthalene-1,5-disulfonate obtained are dissolved in a mixture of 100 cm3 of glacial acetic acid and 40% cm3 conc. Hydrochloric acid and refluxed for 1 hour. It is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, the solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the substance which has separated out is taken up in chloroform.
After the chloroform solution has been dried over potassium carbonate and the solvent has evaporated, the residue is dissolved in hexane and treated with animal charcoal to remove resins. After the solvent has been evaporated off, the remaining oil is dissolved in methanol and the solution is adjusted to pH 5.8 with aqueous hydrobromic acid.
It is then evaporated in vacuo and the residue is dissolved in acetone, the 9- (3'-pyrrolidino-propylidene) -1-aza-thioxanthene hydrobromide crystallizing. The salt is crystallized twice from ethanol. M.p. 175-176 (dec.); Sintering from 173.
The neutral naphthalene-1,5-disulfonate turns brown from 210 and melts at 230-231 with decomposition. It is insoluble in water.
<I> Example 6 </I> 9- [N-methyl-piperidylidene- (4 ')] -1-aza-thioxanthene a) 9- [N-methyl-piperidyl- (4')] -1-aza- thioxanthydrol: 3 g of activated copper-magnesium alloy (according to Gilman) are covered with 10 cm tetrahydrofuran and mixed with 0.4 cm "ethylene bromide. As soon as the reaction has started, a solution of 16.3 g of N- Add methyl-4-chloro-piperidine in 20 cm-tetrahydrofuran within 20 minutes, during which the solution comes to the boil.
The mixture is heated to reflux for 11/2 hours, then cooled to about 50 and the solution is mixed in portions with 6 g of finely powdered 1-aza-thioxanthone (melting point 224v)
. The red colored solution is then refluxed for 30 minutes and, after cooling, poured onto 300 ems of a 10% ammonium chloride solution. Metal residues are filtered off, the Fil emerged three times with chloroform, the combined chloroform extracts are dried over potassium carbonate and the solution is evaporated.
The residue is triturated with hot hexane and the solution is freed from resins by decanting off. After inoculating the highly concentrated solution, the 9- [N-methyl-piperidyl- (4 ')] -1-aza-thioxanthydrol crystallizes out. After recrystallization from acetone, it melts at 157 to 158.
b) 9- [1V methyl-piperidylidene- (4 ')] -1-aza-thioxanthene: 2 g of the 9- [N-methyl-piperidyl- (4')] -1-aza-thioxanthene hydrol obtained are in 15 cm3 859 / aiger sulfuric acid heated to 140 for 30 minutes. The reaction product is then poured onto ice, made alkaline with potassium hydroxide solution and extracted with chloroform.
After the chloroform extract has been dried over potassium carbonate and the solvent has been evaporated off, the residue is crystallized from ether or acetone. 9 - [N - methyl - piperidylidene - (4 ')] - 1 - aza- thioxanthene melts at 154-156 after sintering at 152. <I> Example 7 </I> 9- {2 '- [N'-methyl-pyrrolidyl- (2 ")] - ethylidene @ - 1-aza-thioxanthene 3.6 g of activated copper-magnesium alloy (according to Gilman )
are covered with 30 cm3 of tetrahydrofuran and set ver with 0.5 cm3 of ethylene bromide. As soon as the reaction has started vigorously, a solution of 20 g of N-methylpyrrolidyl (2) ethyl chloride in 30 cm3 of ether is added dropwise and the mixture is then refluxed for 2 hours.
The mixture is then added in portions at 30 with a total of 8 g of finely powdered 1-aza-thioxanthone (melting point 224) and refluxed for another hour. The cooled reaction mixture is then poured into 360 cm9 ice-cold 1011% ammonium chloride solution. Metal residues are filtered off and the filtrate is extracted three times with ether. After the combined ethereal solutions have been dried, the solvent is evaporated and the residue is distilled in a bulb tube under high vacuum.
The yellow, viscous oil, which distills at a pressure of 0.01 mm Hg between 180 and 205, is concentrated in a mixture of 100 cm3 of glacial acetic acid and 40 cm3 of conc. Dissolved hydrochloric acid, the solution heated to boiling under reflux for 1 hour and then evaporated in vacuo. The solution of the residue in water is made alkaline and extracted several times with chloroform. The chloroform extract is evaporated after drying over potassium carbonate and the remaining brown oil is dissolved in benzene.
To remove resins, the benzene solution is chromatographed on a column of 300 g of aluminum oxide, the mixture of the two isomers of 9 - f 2 '- [N-methyl-pyrrolidyl- (2'h] -ethylidene @ -1 -azahioxanthens is eluted as a light brown oil with benzene.
The isomers are separated as follows: The solution of 7.3 g of the crude isomer mixture in 10 cm3 of methanol is mixed with a solution of 3.45 g of naphthalene-1,5-disulfonic acid in 15 cm3 of methanol . On cooling, the neutral naphthalene-1,5-disulfonate of the isomer A crystallizes out and is crystallized from a mixture of methanol / water (9: 1). 208-210.
The acidic oxalate of isomer A melts after crystallization from ethanol at about 145 (decomp.), Browning from 130.
The portions which do not crystallize as naphthalene-1,5-disulfonate are converted back into the base by shaking with chlorine and sodium hydroxide solution. The chloroform layer is separated and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in ether and the ethereal solution is treated with animal charcoal to remove resins. After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in ethanol, the solution is adjusted to pH 5.6 with aqueous bromine and then evaporated in vacuo.
The residue is boiled up with acetone, the isomer B of 9-f2 '- [N-methyl-pyrrolidyl- (2 ")] - ethylidene-1-aza-thioxanthene crystallizes out as a hydrobromide Ethanol crystallizing prisms slowly change color from 180 and melt at 190 to 192 with decomposition.