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Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Verbindungen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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oderSalzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen basischen Verbindungen der Formel I. indem man ein Dibenzocycloheptan-5-on der allgemeinen Formel
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worin Z obige Bedeutung besitzt, mit Säureamiden bzw. Lactamen der allgemeinen Formel
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worin Rl, R und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R., IL, Rs und Z obige Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin RI'1\, Rsund Z obige Bedeutung besitzen, reduziert, aus diesen anschliessend Wasser abspaltet, i wobei man gegebenenfalls vor oder nach der Wasserabspaltung die Doppelbindung in 10, 11-Stellung hydriert,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.
Als Ausgangsprodukte der Formel III kommen beispielsweise Dialkylamide, Pyrrolidide und Morpholide niederer aliphatischer Carbonsäuren in Betracht. Solche Verbindungen sind z. B. das Diethylamid, das Diäthylamid, das Pyrrolidid oder das Morpholid der Essigsäure oder der Propionsäure.
Ferner können als Ausgangssubstanzen der Formel III auch N-alkylierte Lactame, wie beispielsweise N-Methyl-pyrrolidon- (2), N-Äthyl-pyrrolidon- (2), N-Isopropyl-pyrrolidon- (2) oder N-Methyl-e-caprolactam verwendet werden.
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Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt :Tetrahydrofuran, gelösten Verbindung der Formel III, beispielsweise N, N-Dimethylacetamid, bei einer
Temperatur von 0 bis 15 C mit einem Dibenzocycloheptan-5-on-Derivat der Formel II. Zur Vervollstän- digung der Reaktion hält man das Gemisch noch zirka 1 - 2 h bei Raumtemperatur. Man giesst das Reak- tionsprodukt sodann in Wasser, wobei sich die Verbindung der Formel IV ausscheidet.
Man kann auch so verfahren, dass man die Suspension eines Alkaliamids, z. B. Natrium- oder Kalium- amids in flüssigem Ammoniak mit einer in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten Verbindung der Formel III, beispielsweise mit der Lösung von Acetylmorpholin, Acetylpyrrolidin, N-Methylpyrrolidon- (2) oder N-Methyl-e-caprolactam in Tetrahydrofuran, und anschliessend mit dem im gleichen Lösungsmittel gelösten Dibenzocycloheptan-5-on-Derivat der Formel II versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion hält man das Gemisch noch etwa 1 - 2 h bei der Siedetemperatur des Ammoniaks und giesst es anschlie- ssend in die Lösung von Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak. Die Verbindung der Formel IV wird darauf nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran. Anschliessend zersetzt man den Reaktionskomplex mit gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert die anorganischen Verbindungen ab und isoliert das Reduktionsprodukt der Formel V aus dem Filtrat nach bekannten Methoden. Es kann durch Kristallisation gereinigt und gegebenenfalls in Salze übergeführt werden.
Die anschliessende Überführung der 5-Hydroxy-dibenzo[ a, e] -cycloheptatrien - in 5-Hydroxy-di- benzo[a,d]cycloheptal[1,4]dien-Derivate gestaltet sich in der Weise, dass man Verbindungen der For- mel V, worin Z die Gruppierung-CH=CH-bedeutet, zu Verbindungen der Formel V, worin Z für die Grup- pierung-CH-CH-steht, reduziert. Die Reduktion der Doppelbindung erfolgt beispielsweise mit Natrium in einem Alkohol, z. B. Butanol oder Methylisobutylcarbinol.
Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der gegebenenfalls in Eisessig gelösten Verbindung mit starken Säuren, wie z. B. konz. Salzsäure oder mit Essigsäureanhydrid. Das Endprodukt
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der Formel I wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppierung-CH-CH-bedeutet, können auch aus Ver- bindungen der Formel I, worin Z für die Gruppierung-CH=CH-steht, durch katalytische Hydrierung mit einem Palladium-Kohle-Katalysator erhalten werden, wobei nur die Doppelbindung in 10, lI-Stellung ab- gesättigt wird.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur kristallin oder ölig.
Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtem- peratur kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind z. B. die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwas- serstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise
Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-1, 5-disulfonsäure.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine starke histaminhemmende Wirkung aus, wobei besonders zu beachten ist, dass bei
Anwendung dieser neuen Verbindungen keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie z. B. Trockenheit im
Mund oder Müdigkeit, auftreten. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Anti- histaminika Verwendung finden. Sie entfalten zum Teil auch eine stark hustenhemmende und bronco- dilatatorische Wirkung. Sie kommen deshalb auch als Antitussiva und Broncholytika bei Husten verschie- dener Genese sowie bei Asthma bronchiale zur Anwendung.
Ausserdem dienen die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medika- menten.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel I : a) {5-Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäuredimethylamid.
Die Suspension von 4 g Natriumamid in 20 cm N. N-Dimethylacetamid wird bei 100 portionenweise mit 10, 3 g Dibenzo [a, e] cyeloheptatrien-5-on (Fp 89 - 900) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in 100 cm Wasser und rührt noch einige Zeit, wobei die ausgeschiedene Substanz fest wird. Man filtriert'ab, wäscht den Filterrückstand mit Wasser und kristalli- siert aus Äthanol um.{5-Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäuredimethylamid schmilzt bei 156 - 1580. b) 5-Hydroxy-5- (2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo[a,e]-cycloheptatrien.
Die Lösung von 12, 2g {5-Hydroxy-dibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)}-essigsäuredimethylamidin 50 cm3 absolutem Tetrahydrofuran lässt man bei 50 innerhalb 30 min zu einer Lösung von 2, 14 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 cm Tetrahydrofuran zutropfen. Manrührt 1 h bei Raumtemperatur und erhitzt darauf 2 h unter Rückfluss. Dann kühlt man ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Öl in Äthanol gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff kongosauer gestellt.
Das ausgefallene 5-Hydroxy-5- (2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien-hydrochlorid wird ab filtriert und zur Reinigung in Methanol gelöst und mit Äther gefällt. Es schmilzt unter Aufschäumen bei 2450. c) 5- (2'-Dimethylaminoäthyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Lösung von 9, 9 g 5-Hydroxy-5-(2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo[a.e]cycloheptatrien-hydrochlorid in 100 cm S Eisessig und 40 cd konz. Salzsäure wird 1 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird anschliessend im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Äthers wird das zurückbleibende Öl in Methanol gelöst und mit der berechneten Menge Salzsäure versetzt. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum löst man den Rückstand in Aceton, woraus 5- (2' -Dimethylaminoäthyliden) -dibenzo- - [a,e]cycloheptatrien-hydrochlorid kristallisiert.
Es wird aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp 209 - 2110 (Zers. ).
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und die Lösung wird bei 0-10 langsam mit 8, 24 g Dibenzo[a,e]cycloheptatrien-5-on(Fp.89'-90 ) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in 500 cams
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b) 5-Hydroxy-5-[1'-methyl-pytrolidyl-(3')]-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Suspension von 1, 85 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ca absolutem Tetrahydrofuran wird bei
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ter Rückfluss. Dann kühlt man ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein gut filtrierbarer Niederschlag absetzt. Dieser wird sodann abfiltriert und zweimal mit Tetrahydrofuran aus- ! gekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne verdampft, und der Rückstand wird aus Äthanolumkristallisiert.5-Hydroxy-5-[1'-methyl-pytrolidyl-(3')]-dibenzo a,e cycloheptatrien schmilzt bei 147 - 1480.
Das Hydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 266 - 2680 (Zers.). c) 5- [l'-Methyl-pyrrolidyliden- (3*)]-dibenzo [a, e ]cycloheptatrien.
Die Lösung von 7 g 5-Hydroxy-5- [l'-methyl-pyrrolidyl- (3')]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien in
30 cm* Eisessig wird unter Kühlen mit Chlorwasserstoff gesättigt. Man versetzt darauf mit 6,8 cm3 Acet- anhydrid und erwärmt 4 h auf 90-1000. Die Lösung wird sodann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung unter Kühlen mit Kalilauge alkalisch gestellt und mit Benzol extra- hiert. Nach Trocknen des Extraktes über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert, wobei das 5-[1'-Methyl-pyrrolidyliden-(3')]-dibenzo[a,e]cyclo- heptatrien vom Fp 102-104 erhalten wird.
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- 1760Beispiel 3 : a) {5-Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäuremorpholid,
Die Suspension von 4 g Natriumamid in 20 ems Acetylmorpholin wird bei 5 - 100 portionenweise mit
10,3 g Dibenzo[a, e]cycloheptatrien-5-on (Fp 89 - 900) versetzt. Nach Zusatz von 20 cm absolutem
Tetrahydrofuran rührt man noch 30 min bei Raumtemperatur. Die Lösung wird darauf in 500 cm* Wasser . gegossen und noch einige Zeit weitergerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton um kristallisiert ; Fp 169-1700. b) 5-Hydroxy-5- (2'-morpholinoäthyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Lösung von 2, 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cn absolutem Tetrahydrofuran wird bei 5-100 portionenweise mit 12,6 g {5-Hydroxy-dibenzo [a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäuremorpholid versetzt.
Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 30 min unter Rückfluss. Dann kühlt man ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert ; Fp 154 - 1560. c) 5- (2'-Morpholino-äthyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Lösung von 9 g 5-Hydroxy-5-(2'-morpholinoäthyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien in 90 cm3 konz.
Salzsäure wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man dampft die Lösung anschliessend im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Aceton auf, behandelt die Lösung mit aktivierter Tierkohle und engt ein, woraufdas 5-(2'-Morpholino-äthyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien-hydrochlorid kristallisiert. Es wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 202-204 unter Zersetzung.
Beispiel 4 : a) 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-2'-oxo-hexahydroazepinyl-(3')]-dibenzo[a,e]cyclo- heptatrien.
2,3 g Natrium werden in 100 cm8 flüssigem Ammoniak unter Zusatz einer Spatelspitze Eisennitrat ge- löst. Zu dieser Natriumamidlösung lässt man eine Lösung von 7 g N-Methyl-c-caprolactam in 5 cm'Te- trahydrofuran, und nach 10 min die Lösung von 10, 3 gDibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-on in 25 cd Te- trahydrofuran zutropfen. Die Reaktionslösung wird sodann 1 h bei der Siedetemperatur des Ammoniaks gerührt und darauf in eine Lösung von 5, & g Ammoniumchlorid in 100 cm flüssigem Ammoniak gegossen.
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b) 5-Hydroxy-5-[1'-methyl-hexahydroazepinyl-(3')]dibenzo[a,e]cycoheptatrien.
Die Lösung von 2,3 g Lithiumaluminiumhydridin 10. 0 cm3 absolutem Tetrahydrofuran wird bei 5-100 protionenweise mit 13, 1 g 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-2'-oxo-hexahydroazepinyl-(3')]-dibenzo[a,e]cycloheptatrien versetzt. Manrührtdas Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur und erhitzt darauf noch 1 h unter Rückfluss. Dann lässt man unter guter Kühlung langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden dann im Vakuum eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff, dann aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 154-155 .
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(kuum ein, löst den Rückstand in Wasser und extrahiert die wässerige Lösung nach Alkalischmachen mit Äther. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherextrakt wird eingedampft, das zurückbleibende Öl in Methanol gelöst, die Lösung mit wässeriger Bromwasserstoffsäure auf ein PH von 5,5 gestellt und eingedampft. Das 5- [1'-Methyl-bexahydroazepinyliden-(3')]-dibenzo[a,e]cycloheptatrien-hydrobromid wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert ; Fp 208 - 2100 (Zers. ).
Beispiel5 :a){5-Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäurepyrrolidid.
25 cu Acetylpyrrolidin werden vorsichtig mit 4 g pulverisiertem Natriumamid versetzt, wobei Ammoniak entweicht. Dann werden bei 0-5 unter gutem Rühren 10,3 g Dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-on eingetragen. Nach Zusatz von 20 cm3 Tetrahydrofuran rührt man bei einer Temperatur von 100, wobei nach 15 - 20 min die zuerst schwach rot gefärbte Reaktionslösung stark violett wird. Man giesst die Lö-
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b) 5-Hydroxy-5- (2'-pyrrolidinoäthyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Lösung von 1, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 cm3Tetrahydrofuran wird bei 5-100 portionenweise mit 8,5 g {5'-Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-essigsäurepyrrolidid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 1 h unter Rückfluss. Zu der abgekühlten Lösung lässt man langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird
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c) 5- (2'-pyrrolidino-äthyliden)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
3,5 g 5-Hydroxy-5-(2'-pyrrolidino[a,e]cycloheptatrien werden mit 35 cm3 Eisessig, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man dampft die Lösung anschliessend im Vakuum zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird in Aceton, das 10% Wasser enthält, gelöst und mit feuchtem Äther versetzt, worauf das 5- (2'-Pyrrolidino-'lthyliden)-dibenzo [a, e] cycloheptatrien- - hydrochlorid mit 1 Mol Kristallwasser kristallisiert. Die Verbindung wird umkristallisiert, indem man sie in Aceton, das 10% Wasser enthält, löst und mit feuchtem Äther versetzt ; Fp 108 - 1200 unter Angabe von Kristallwasser.
Beispiel 6 : a) α{5-Hydroxy-5-dibenzo[a,e]cycloheptatreienyl-(5)}-porpionsäure-dimethylamid.
2,3 g Natrium werden in 100 cm3 flüssigem Ammoniak unter Zusatz einer Spatelspitze Eisennitratge-
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gniaks gerührt und darauf mit 5,5 g Ammoniumchlorid versetzt. Nach Verdampten des Ammoniaks verrührt man den Rückstand mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert die Verbindung aus Aceton; Fp 198-200 (Zers.). b) 5-Hydroxy-5- (1'-dimethylamino-isopropyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien.
Die Lösung von 1,95 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 cm Tetrahydrofuran wird bei etwa 5 portionenweise mit 10, 5g α-{Hydroxy-dibenzo[a,e]cycloheptatrienyl-(5)}-porpionsäure-dimethylamid versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 1 h unter Rückfluss. Zu der abgekühlten Lösung lässt man langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der langsam kristallisierende Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 95 - 960,
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5- (Dimethylamino-isopropyllden) -dibenzo ra, el cyc1oheptatrien :konz. Salzsäure 1 h unter Rückfluss erhitzt.
Man dampft die Lösung im Vakuum ein und löst den Rückstand in Wasser. Die alkalisch gestellte Lösung wird darauf mit Äther extrahiert. Nach Trocknen uber Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Die äthanolische Lösung wird darauf mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt, und die Verbindung durch kurzes Erwärmen in Lösung gebracht. Beim Erkalten kristallisiert das saure Fumarat des 5- (Dimethylamino-isopropyliden)- -dibenzo[a,e]cycloheptatriens sofort aus. Das saure Fumarat schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 186 - 1880 (Zers. ).
Beispiel 7 : a) {5-Hydroxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4]dienyl - (5)}-essigsäuredimethylamid.
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rührt anschliessend 1 h bei der Siedetemperatur des Ammoniaks, giesstdas Reaktionsgemisch darauf in eine Lösung von 5, 5 g Ammoniumchlorid in 100 cm ! flüssigem Ammoniak und lässt das Ammoniak verdampfen. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm3 Wasser gegossen und die nach einiger Zeit kristallisierende Substanz filtriert. Die gewünschte Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 103-104 .
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Man rührt das Reaktionsgemisch anschliessend 1 h bei Raumtemperatur und darauf 1 hunter Rückfluss.
Dar- auf lässt man unter guter Kühlung gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen, bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 30 cm Äthanol gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei das Hydrochlorid des 5-Hydroxy-5-(2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo- -[a,d]cyclohepta[1,4]diens sofort kristallisiert. Das Salz schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 231 - 232 (Zers. ). c) 5- (2'-Dimethylaminoäthyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
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Lösung von 6g 5-Hydroxy-5- (2'-dimethylaminoäthyl)-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien-hydro-Beispiel 8 : a) {5-Hydroxy-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dienyl-(5)}-essigsäuremorpholid,
In der gleichen Weise wie im Beispiel 7 a) beschrieben, erhält man aus Dibenzo[a,d]cyclohepta- -[1,4]dien-5-on und Acetylmorpholin die gewünschte Verbindung ; Fp 151-152 aus Aceton. b) 5-Hydroxy-5- (2'-morpholinoäthyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Analog wie im Beispiel 7 b) beschrieben, erhält man die Verbindung durch Reduktion von {5-Hydroxy- -dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dienyl-(5)}-essigsäuremorpholid mit Lithiumaluminiumbydrid; Fp 157 bis 1580 aus Aceton. c) 5- (2'-Morpholinoäthyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4] dien.
Man verfährt in der gleichen Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5- -(2'-morpholinoäthyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 211-213 (Zers. ) nach Umkristallisieren aus Aceton.
Beispiel 9 : a) {5-Hydroxy-dibenzo[a, [a,d]cyclohepta[1,4]dienyl-(5)}-essigsäurepyrrolidid.
Zu einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumamid in 20 cm3 Acetylpyrrolidin lässt man bei 50 die Lösung von 10, 4 g dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on (Fp 34-35 ) in 10 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Man rührt 20 min bei 100, giesst das Reaktionsgemisch anschliessend in 200 cm3 Wasser und nimmt die ausgefallene Substanz in Äther auf. Die ätherische Lösung wird nach dreimaligem Ausschütteln mit Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird sodann mit Hexan verrieben, wobei die Verbindung kristallisiert ; Fp 97 - 980 aus Isopropanol. b) 5-HydrQxy-5- (2'-pyrrolidinoäthyl)-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien.
Analog wie im Beispiel 7 b)beschrieben,erhält man die Verbindung durch Reduktion von {5-Hydroxy-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dienyl-(5)}-essigsäurepyrrolidid mit Lithiumaluminiumhydrid; Fp 147 bis 148 aus Aceton. c) 5- (2*-Pyrrolidinoäthyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien.
Man verfährt in gleicher Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5-(2'-pyrrolidinoäthyl)-dibenzo[a,d]cyclohepat[1,4]dien mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 193-195 (Zers. ).
Beispiel 10 : a) 5-Hydroxy-5-[1'-methyl-pyrrolidyl-(3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Zu einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumamid in 20 cm3 N-Methyl-pyrrolidon-(2) lässt man bei 5'die Lösung von 10.4g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on in 10 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen.
Man rührt 20 min bei 10 und giesst dann das Reaktionsgemisch in 200 cm Wasser. Die nach längerem Rühren kristallisierende Substanz wird filtriert und aus Äthanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Man erhält eine Molekülverbindung, die aus 2 Mol 5-Hydroxy-5[1'-methyl-2'-oxo-pyrrolidyl-(3')]- -dibenzo [a,d]cyclohepta[1,4]dienund1MolDibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-onbestehtundbei 113 - 114 schmilzt.
6, 3 g dieser Verbindung werden bei 5 in eine Suspension von l, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 Tetrahydrofuran eingetragen. Man rührt dann 1 h bei Raumtemperatur, erhitzt darauf 1 h unter Rückfluss, kühlt ab und lässt langsam gesättigte Natriumsulfatlösung zutropfen bis sich ein gut filtrierbarer
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Niederschlag absetzt. Dieser wird filtriert und dreimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert ; Fp 148-1490. b) 5- [1'-Methyl-pyrrolidyliden- (3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Man verfährt in der gleichen Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5 - [l'-methyl-pyrrolidyl- (3')]-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dien mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 274-276 (Zers. ) nach Umkristallisieren aus Äthanol.
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Beispiel 2 c)) in 25 cm3 Äthanol wird mit 200 mg Palladium-Kohle-Katalysator (100/cig) und Wasserstoff geschüttelt, wobei langsam 1 Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Man filtriert sodann vom Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Aceton auf und säuert mit ätherischem Chlorwasserstoff an, wobei das Hydrochlorid sofort kristallisiert. Es wird zweimal aus Äthanol umkristal- lisiert. Fp 274 - 2760 (Zers. ).
Beispiel 12 : a) 5-Hydroxy-5- (1'-dimethylamino-isopropyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Die siedende Lösung von 5 g 5-Hydroxy-5-(1'-dimethylamino-isopropyl)-dibenzo[a,e]cycloheptatrien (hergestellt nach Beispiel 6 a) b)) in 150 cm Methyl-isobutyl-carbinol wird langsam mit 5 g Natrium versetzt. Wenn das Natrium gelöst ist, schüttelt man das kalte Reaktionsgemisch so lange mit Wasser aus, bis das Wasser neutral reagiert. Nach Verdampfen des Methyl-isobutyl-carbinols im Vakuum wird der Rückstand in Aceton gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das in kristalliner Form erhaltene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert ; Fp 2420 (Zers. ). b) 5- (1'-Dimethylamino-isopropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Man verfährt in gleicher Weise wie im Beispiel 7 c) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5- (l'-dimethylamino-isopropyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-hydrochlorid mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 213-214 nach Umkristallisieren aus Isopropanol.
Beispiel13 :a)5-Hydroxy-5-[1'methyl-hexahydroazepinyl-(3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta- - [1, 4] dien.
Man verfährt in gleicher Weise wie im Beispiel 12a) beschrieben, indem man 5-Hydroxy-5- [l'-methyl-hexahydroazepinyl- (3')]-dibenzo [a, e] cycloheptatrien (hergestellt nach Beispiel 4 a) b)) mit Na- trium und Methylisobutylcarbinol reduziert. Hydrochlorid : Fp 234-2370 (Zers. ) aus Äthanol. Es ist hygroskopisch. b) 5- [1'-Methyl-hexahydroazepinyliden-(3')]-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien.
Analog wie im Beispiel 7 c) beschrieben, erhält man die Verbindung, indem man 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-hexahydroazepinyl-(3')]dibenzo[a,d] cyclohepta [1, 4] dien-hydrochlorid mit konz. Salzsäure erhitzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 196-197 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Isopropanol/ Äther.
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Process for the preparation of new basic compounds and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new basic compounds of the general formula
EMI1.1
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or salts.
According to the invention, the new basic compounds of the formula I are obtained by adding a dibenzocycloheptan-5-one of the general formula
EMI1.3
wherein Z has the above meaning, with acid amides or lactams of the general formula
EMI1.4
in which Rl, R and R, have the above meaning, converts the compounds of the general formula obtained
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wherein R., IL, Rs and Z have the above meanings, to compounds of the general formula
EMI2.2
in which RI'1 \, Rs and Z have the above meaning, reduced, then water is split off from these, i where the double bond in the 10, 11-position is hydrogenated before or after the water split off,
and the resulting compounds of the formula I are optionally converted into their salts in a manner known per se.
Dialkylamides, pyrrolidides and morpholides of lower aliphatic carboxylic acids come into consideration as starting products of the formula III. Such compounds are e.g. B. diethylamide, diethylamide, pyrrolidide or morpholide of acetic acid or propionic acid.
Furthermore, N-alkylated lactams, such as, for example, N-methyl-pyrrolidone- (2), N-ethyl-pyrrolidone- (2), N-isopropyl-pyrrolidone- (2) or N-methyl-e, can also be used as starting substances of the formula III -caprolactam can be used.
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The method is carried out, for example, as follows: Tetrahydrofuran, dissolved compound of the formula III, for example N, N-dimethylacetamide, at a
Temperature of 0 to 15 C with a dibenzocycloheptan-5-one derivative of the formula II. To complete the reaction, the mixture is kept at room temperature for about 1 to 2 hours. The reaction product is then poured into water, the compound of the formula IV separating out.
One can also proceed in such a way that the suspension of an alkali amide, e.g. B. sodium or potassium amide in liquid ammonia with a compound of the formula III dissolved in a suitable solvent, for example with a solution of acetylmorpholine, acetylpyrrolidine, N-methylpyrrolidone- (2) or N-methyl-e-caprolactam in tetrahydrofuran, and then mixed with the dibenzocycloheptan-5-one derivative of the formula II dissolved in the same solvent. To complete the reaction, the mixture is kept at the boiling point of ammonia for about 1 to 2 hours and is then poured into the solution of ammonium chloride in liquid ammonia. The compound of the formula IV is then isolated and purified by known methods.
The reduction of the carbonyl group is advantageously carried out with lithium aluminum hydride in an inert organic solvent, for example tetrahydrofuran. The reaction complex is then decomposed with saturated sodium sulfate solution, the inorganic compounds are filtered off and the reduction product of the formula V is isolated from the filtrate by known methods. It can be purified by crystallization and, if necessary, converted into salts.
The subsequent conversion of the 5-hydroxy-dibenzo [a, e] -cycloheptatriene - into 5-hydroxy-dibenzo [a, d] cycloheptal [1,4] diene derivatives takes place in such a way that compounds of the For - mel V, in which Z is the grouping -CH = CH-, reduced to compounds of the formula V in which Z is the grouping -CH-CH-. The double bond is reduced, for example, with sodium in an alcohol, e.g. B. butanol or methyl isobutyl carbinol.
The elimination of water takes place, for example, by heating the compound, optionally dissolved in glacial acetic acid, with strong acids, such as. B. conc. Hydrochloric acid or with acetic anhydride. The end product
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of the formula I is isolated and purified by known methods.
Compounds of the formula I in which Z denotes the —CH — CH— group can also be obtained from compounds of the formula I in which Z denotes the —CH =CH— group by catalytic hydrogenation with a palladium-carbon catalyst , whereby only the double bond in the 10, lI-position is saturated.
The new compounds prepared according to the process are crystalline or oily at room temperature.
They are basic compounds which, with inorganic or organic acids, form stable salts that crystallize at room temperature. Such salts are e.g. B. those with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or with organic acids such as
Oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid.
The new compounds have valuable pharmacodynamic properties. They are characterized in particular by a strong histamine-inhibiting effect, whereby it should be noted that with
Application of these new compounds no undesirable side effects, such as. B. Drought in
Mouth or tiredness. The new compounds should therefore be used in therapy as antihistamines. Some of them also have a strong anti-coughing and broncodilator effect. They are therefore also used as antitussives and broncholytic agents for coughs of various origins and for bronchial asthma.
The process products also serve as intermediate products in the manufacture of drugs.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are not corrected.
Example I: a) {5-Hydroxydibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)} - acetic acid dimethylamide.
The suspension of 4 g of sodium amide in 20 cm N. N-dimethylacetamide is admixed with 10.3 g of dibenzo [a, e] cyeloheptatrien-5-one (mp 89-900) in portions at 100. After stirring for two hours at room temperature, the reaction mixture is poured into 100 cm of water and stirred for some time, during which the precipitated substance becomes solid. It is filtered off, the filter residue is washed with water and recrystallized from ethanol. {5-Hydroxydibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)} - acetic acid dimethylamide melts at 156-1580. b) 5-Hydroxy-5 - (2'-dimethylaminoethyl) -dibenzo [a, e] -cycloheptatriene.
The solution of 12.2 g of {5-hydroxydibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)} - acetic acid dimethylamidin 50 cm3 of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 50 cm3 over 30 minutes to a solution of 2.14 g of lithium aluminum hydride in 40 cm of tetrahydrofuran . The mixture is stirred for 1 h at room temperature and then heated under reflux for 2 h. It is then cooled and saturated sodium sulfate solution is slowly added dropwise until a precipitate settles out. This is filtered and boiled twice with tetrahydrofuran. The combined filtrates are evaporated in vacuo, the remaining oil is dissolved in ethanol and the solution is acidified to the Congo with ethereal hydrogen chloride.
The precipitated 5-hydroxy-5- (2'-dimethylaminoethyl) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene hydrochloride is filtered off and, for purification, dissolved in methanol and precipitated with ether. It melts at 2450 with foaming. C) 5- (2'-Dimethylaminoethylidene) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene.
The solution of 9.9 g of 5-hydroxy-5- (2'-dimethylaminoethyl) dibenzo [a.e] cycloheptatriene hydrochloride in 100 cm S of glacial acetic acid and 40 cd of conc. Hydrochloric acid is refluxed for 1 h. The solution is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, the solution is made alkaline and extracted with ether. After drying over potassium carbonate and evaporation of the ether, the remaining oil is dissolved in methanol and the calculated amount of hydrochloric acid is added. After evaporating the solution in vacuo, the residue is dissolved in acetone, from which 5- (2'-dimethylaminoethylidene) -dibenzo- - [a, e] cycloheptatriene hydrochloride crystallizes.
It is recrystallized from isopropanol; Mp 209-2110 (dec.).
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and the solution is slowly mixed with 8.24 g of dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-one (melting point 89'-90) at 0-10. After stirring for two hours at room temperature, the reaction mixture is poured into 500 cams
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b) 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-pytrolidyl- (3 ')] -dibenzo [a, e] cycloheptatriene.
The suspension of 1.85 g of lithium aluminum hydride in 50 ca absolute tetrahydrofuran is at
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ter reflux. The mixture is then cooled and saturated sodium sulfate solution is slowly added dropwise until a precipitate that can be filtered off easily settles out. This is then filtered off and twice with tetrahydrofuran! cooked. The combined filtrates are evaporated to dryness in vacuo, and the residue is recrystallized from ethanol. 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-pytrolidyl- (3 ')] - dibenzo a, e cycloheptatriene melts at 147-1480.
The hydrochloride melts after crystallization from ethanol at 266-2680 (decomp.). c) 5- [l'-methyl-pyrrolidylidene- (3 *)] -dibenzo [a, e] cycloheptatriene.
The solution of 7 g of 5-hydroxy-5- [l'-methyl-pyrrolidyl- (3 ')] - dibenzo [a, e] cycloheptatriene in
30 cm * glacial acetic acid is saturated with hydrogen chloride while cooling. 6.8 cm3 of acetic anhydride are then added and the mixture is heated to 90-1000 for 4 hours. The solution is then evaporated in vacuo, the residue is taken up in water, the solution is made alkaline with potassium hydroxide while cooling and extracted with benzene. After the extract has been dried over potassium carbonate, the solvent is removed in vacuo and the residue is crystallized from hexane, the 5- [1'-methyl-pyrrolidylidene- (3 ')] -dibenzo [a, e] cycloheptatriene of mp 102- 104 is obtained.
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- 1760Example 3: a) {5-Hydroxydibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)} - acetic acid morpholide,
The suspension of 4 g of sodium amide in 20 ems of acetylmorpholine is added in portions at 5-100
10.3 g of dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-one (melting point 89-900) were added. After adding 20 cm absolute
Tetrahydrofuran is stirred for a further 30 minutes at room temperature. The solution is then placed in 500 cm * of water. poured and stirred for a while. The deposited precipitate is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from acetone; Mp 169-1700. b) 5-hydroxy-5- (2'-morpholinoethyl) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene.
The solution of 2.1 g of lithium aluminum hydride in 100 cn of absolute tetrahydrofuran is mixed with 12.6 g of {5-hydroxydibenzo [a, e] cycloheptatrienyl (5)} - acetic acid morpholide in portions at 5-100 times.
After stirring for one hour at room temperature, the mixture is refluxed for a further 30 minutes. It is then cooled and saturated sodium sulfate solution is slowly added dropwise until a precipitate settles out. This is filtered and boiled twice with tetrahydrofuran. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from acetone; Mp 154-1560. c) 5- (2'-Morpholino-ethylidene) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene.
The solution of 9 g of 5-hydroxy-5- (2'-morpholinoethyl) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene in 90 cm3 of conc.
Hydrochloric acid is refluxed for 1 h. The solution is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in acetone, the solution is treated with activated charcoal and concentrated, whereupon the 5- (2'-morpholino-ethylidene) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene hydrochloride crystallizes . It is recrystallized from acetone and then melts at 202-204 with decomposition.
Example 4: a) 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-2'-oxo-hexahydroazepinyl- (3 ')] -dibenzo [a, e] cycloheptatriene.
2.3 g of sodium are dissolved in 100 cm8 of liquid ammonia with the addition of a spatula tip of iron nitrate. A solution of 7 g of N-methyl-c-caprolactam in 5 cm of tetrahydrofuran is added to this sodium amide solution, and after 10 min the solution of 10.3 g of dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-one in 25 cd of Te - add trahydrofuran. The reaction solution is then stirred for 1 hour at the boiling point of ammonia and then poured into a solution of 5.5 g of ammonium chloride in 100 cm of liquid ammonia.
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b) 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-hexahydroazepinyl- (3 ')] dibenzo [a, e] cycoheptatriene.
The solution of 2.3 g of lithium aluminum hydride in 10.0 cm3 of absolute tetrahydrofuran is at 5-100 in portions with 13.1 g of 5-hydroxy-5- [1'-methyl-2'-oxo-hexahydroazepinyl- (3 ')] - dibenzo [a, e] cycloheptatriene added. The reaction mixture is stirred for 2 h at room temperature and then heated under reflux for a further 1 h. Then saturated sodium sulfate solution is slowly added dropwise with good cooling until a precipitate settles out. This is filtered and boiled twice with tetrahydrofuran. The combined filtrates are then evaporated in vacuo, and the residue obtained is recrystallized from carbon tetrachloride and then from ethyl acetate.
The compound melts at 154-155.
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(vacuum, dissolve the residue in water and extract the aqueous solution after making it alkaline with ether. The ether extract, dried over potassium carbonate, is evaporated, the remaining oil is dissolved in methanol, the solution is adjusted to a pH of 5.5 with aqueous hydrobromic acid and evaporated. The 5- [1'-methyl-bexahydroazepinylidene- (3 ')] - dibenzo [a, e] cycloheptatriene hydrobromide is recrystallized twice from ethanol; mp 208-2100 (decomp.).
Example 5: a) {5-Hydroxydibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)} - acetic acid pyrrolidide.
25 cu of acetylpyrrolidine are carefully mixed with 4 g of powdered sodium amide, with ammonia escaping. Then 10.3 g of dibenzo [a, e] cycloheptatrien-5-one are introduced at 0-5 with thorough stirring. After adding 20 cm3 of tetrahydrofuran, the mixture is stirred at a temperature of 100, and after 15-20 min the reaction solution, which is initially slightly red, becomes very violet. One pours the
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b) 5-Hydroxy-5- (2'-pyrrolidinoethyl) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene.
The solution of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 60 cm3 of tetrahydrofuran is mixed with 8.5 g of {5'-hydroxydibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)} - acetic acid pyrrolidide in portions of 5-100. After stirring for one hour at room temperature, the mixture is refluxed for a further hour. Saturated sodium sulfate solution is slowly added dropwise to the cooled solution until a precipitate settles out. This one will
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c) 5- (2'-pyrrolidino-ethylidene) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene.
3.5 g of 5-hydroxy-5- (2'-pyrrolidino [a, e] cycloheptatriene are refluxed with 35 cm3 of glacial acetic acid, which is saturated with hydrogen chloride, for 1 hour. The solution is then evaporated to dryness in vacuo. The residue obtained is dissolved in acetone, which contains 10% water, and moist ether is added, whereupon the 5- (2'-pyrrolidino-'lthylidene) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene- hydrochloride crystallizes with 1 mol of water of crystallization. The compound is recrystallized by dissolving it in acetone, which contains 10% water, and adding moist ether; mp 108-1200, indicating water of crystallization.
Example 6: a) α {5-Hydroxy-5-dibenzo [a, e] cycloheptatreihenyl- (5)} - porpionic acid dimethylamide.
2.3 g of sodium are dissolved in 100 cm3 of liquid ammonia with the addition of a spatula tip of iron nitrate
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Stirred gniaks and then mixed with 5.5 g of ammonium chloride. After the ammonia has evaporated, the residue is stirred with water, the precipitate is filtered off and the compound is crystallized from acetone; M.p. 198-200 (dec.). b) 5-Hydroxy-5- (1'-dimethylamino-isopropyl) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene.
The solution of 1.95 g of lithium aluminum hydride in 10 cm of tetrahydrofuran is added at about 5 portions with 10.5 g of α - {hydroxy-dibenzo [a, e] cycloheptatrienyl- (5)} - porpionic acid dimethylamide. After stirring for two hours at room temperature, the mixture is refluxed for a further hour. Saturated sodium sulfate solution is slowly added dropwise to the cooled solution until a precipitate settles out. This is filtered and boiled twice with tetrahydrofuran. The combined filtrates are evaporated. The slowly crystallizing residue is recrystallized from hexane. The compound melts at 95-960,
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5- (Dimethylamino-isopropyldene) -dibenzo ra, el cycloheptatriene: conc. Hydrochloric acid heated under reflux for 1 h.
The solution is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in water. The alkaline solution is then extracted with ether. After drying over potassium carbonate, the solvent is evaporated and the residue is dissolved in ethanol. The ethanolic solution is then mixed with the calculated amount of fumaric acid, and the compound is brought into solution by briefly heating. On cooling, the acidic fumarate of 5- (dimethylamino-isopropylidene) - -dibenzo [a, e] cycloheptatriene crystallizes out immediately. The acidic fumarate melts after recrystallization from ethanol at 186-1880 (decomp.).
Example 7: a) {5-Hydroxydibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] dienyl - (5)} - acetic acid dimethylamide.
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then stirs for 1 h at the boiling point of ammonia, then pours the reaction mixture into a solution of 5.5 g of ammonium chloride in 100 cm! liquid ammonia and allows the ammonia to evaporate. The residue obtained is poured into 200 cm3 of water and the substance that crystallizes after a while is filtered. The desired compound melts at 103-104 after recrystallization from ethanol.
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The reaction mixture is then stirred for 1 hour at room temperature and then for 1 hour under reflux.
Saturated sodium sulfate solution is then added dropwise with good cooling until a precipitate settles out. This is filtered and boiled twice with tetrahydrofuran. The combined filtrates are evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 30 cm of ethanol and the solution is acidified with ethereal hydrogen chloride, the hydrochloride of 5-hydroxy-5- (2'-dimethylaminoethyl) -dibenzo- - [a, d] cyclohepta [1,4] diens crystallized immediately. The salt melts after recrystallization from ethanol at 231-232 (decomp.). c) 5- (2'-Dimethylaminoethylidene) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene.
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Solution of 6g of 5-hydroxy-5- (2'-dimethylaminoethyl) -dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] diene-hydro-Example 8: a) {5-hydroxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [ 1,4] dienyl- (5)} - acetic acid morpholide,
In the same manner as described in Example 7 a), the desired compound is obtained from dibenzo [a, d] cyclohepta- - [1,4] dien-5-one and acetylmorpholine; Mp 151-152 from acetone. b) 5-Hydroxy-5- (2'-morpholinoethyl) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene.
Analogously to that described in Example 7 b), the compound is obtained by reducing {5-hydroxy- dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] dienyl (5)} acetic acid morpholide with lithium aluminum hydride; M.p. 157-1580 from acetone. c) 5- (2'-Morpholinoethylidene) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene.
The procedure described in Example 7 c) is followed by adding 5-hydroxy-5- (2'-morpholinoethyl) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene with conc. Hydrochloric acid heated. The hydrochloride melts at 211-213 (decomp.) After recrystallization from acetone.
Example 9: a) {5-Hydroxydibenzo [a, [a, d] cyclohepta [1,4] dienyl- (5)} - acetic acid pyrrolidide.
The solution of 10.4 g of dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] dien-5-one (melting point 34-35) in 10 cm3 of tetrahydrofuran is added at 50 to a suspension of 4 g of powdered sodium amide in 20 cm3 of acetylpyrrolidine drop. The mixture is stirred for 20 min at 100, the reaction mixture is then poured into 200 cm3 of water and the precipitated substance is taken up in ether. After shaking out three times with water, the ethereal solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is then triturated with hexane, the compound crystallizing; Mp 97-980 from isopropanol. b) 5-Hydroxy-5- (2'-pyrrolidinoethyl) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene.
Analogously as described in Example 7 b), the compound is obtained by reducing {5-hydroxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] dienyl- (5)} -acetic acid pyrrolidide with lithium aluminum hydride; Mp 147 to 148 from acetone. c) 5- (2 * -Pyrrolidinoäthyliden) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene.
The procedure is the same as described in Example 7 c) by adding 5-hydroxy-5- (2'-pyrrolidinoethyl) dibenzo [a, d] cyclohepat [1,4] diene with conc. Hydrochloric acid heated. After recrystallization from acetone, the hydrochloride melts at 193-195 (decomp.).
Example 10: a) 5-Hydroxy-5- [1'-methyl-pyrrolidyl- (3 ')] -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene.
The solution of 10.4 g of dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] dien-5-one in 10 cm3 is added at 5 'to a suspension of 4 g of powdered sodium amide in 20 cm3 of N-methyl-pyrrolidone- (2) Add tetrahydrofuran dropwise.
The mixture is stirred for 20 min at 10 and then the reaction mixture is poured into 200 cm of water. The substance which crystallizes after prolonged stirring is filtered and recrystallized from ethanol and ethyl acetate.
A molecular compound is obtained which is derived from 2 mol of 5-hydroxy-5 [1'-methyl-2'-oxo-pyrrolidyl- (3 ')] - -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene and 1 mol of dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] dien-5-one exists and melts at 113-114.
6.3 g of this compound are added at 5 to a suspension of 1.2 g of lithium aluminum hydride in 50 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, then heated under reflux for 1 hour, cooled and saturated sodium sulphate solution is slowly added dropwise until it is easily filterable
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Precipitation settles. This is filtered and boiled three times with tetrahydrofuran. The combined filtrates are evaporated and the residue is recrystallized from acetone; M.p. 148-1490. b) 5- [1'-methyl-pyrrolidylidene- (3 ')] -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene.
The procedure is the same as that described in Example 7 c), adding 5-hydroxy-5 - [l'-methyl-pyrrolidyl- (3 ')] - dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene with conc. Hydrochloric acid heated. The hydrochloride melts at 274-276 (decomp.) After recrystallization from ethanol.
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Example 2 c)) in 25 cm 3 of ethanol is shaken with 200 mg of palladium-carbon catalyst (100 / cig) and hydrogen, 1 mol of hydrogen being slowly taken up. The catalyst is then filtered off, the solution is evaporated in vacuo, the residue is taken up in acetone and acidified with ethereal hydrogen chloride, the hydrochloride immediately crystallizing. It is recrystallized twice from ethanol. Mp 274-2760 (dec.).
Example 12: a) 5-Hydroxy-5- (1'-dimethylamino-isopropyl) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene.
The boiling solution of 5-hydroxy-5- (1'-dimethylamino-isopropyl) -dibenzo [a, e] cycloheptatriene (prepared according to Example 6 a) b)) in 150 cm methyl-isobutyl-carbinol is slowly mixed with 5 g sodium added. When the sodium has dissolved, the cold reaction mixture is shaken out with water until the water reacts neutrally. After evaporating the methyl isobutyl carbinol in vacuo, the residue is dissolved in acetone and the solution is acidified with ethereal hydrogen chloride. The hydrochloride obtained in crystalline form is filtered off and recrystallized from ethanol / ether; M.p. 2420 (dec.). b) 5- (1'-Dimethylamino-isopropylidene) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene.
The procedure is the same as described in Example 7 c) by adding 5-hydroxy-5- (l'-dimethylamino-isopropyl) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene hydrochloride with conc. Hydrochloric acid heated. The hydrochloride melts at 213-214 after recrystallization from isopropanol.
Example 13: a) 5-Hydroxy-5- [1'methyl-hexahydroazepinyl- (3 ')] - dibenzo [a, d] cyclohepta- [1, 4] diene.
The procedure is the same as described in Example 12a) by adding 5-hydroxy-5- [l'-methyl-hexahydroazepinyl- (3 ')] - dibenzo [a, e] cycloheptatriene (prepared according to Example 4 a) b) ) reduced with sodium and methyl isobutylcarbinol. Hydrochloride: mp 234-2370 (decomp.) From ethanol. It's hygroscopic. b) 5- [1'-methyl-hexahydroazepinylidene- (3 ')] -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene.
The compound is obtained analogously to that described in Example 7 c) by adding 5-hydroxy-5- [1'-methyl-hexahydroazepinyl- (3 ')] dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4] diene hydrochloride with conc. Hydrochloric acid heated. The hydrochloride melts at 196-197 (decomp.) After recrystallization from isopropanol / ether.