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Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion
Es wurde gefunden, dass man zu neuen, in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituierten Phenothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) :
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worin R. eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2 für einen l-Alkyl-pyrrolidyl- (2)-, 1-Alkyl-pyrrolidyl- (3)-oder einen l-Alkyl-piperidyl- (2)-Rest steht und Alkyl jeweils eine Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoff-
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Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass ein in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituiertes Phenothiazin-Derivat der Formel (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriummetall, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, d. h. Alkalimetallen, oder Verbindungen derselben wie Hydroxyden, Amiden, Hydriden oder Alkanolaten mit einer Verbindung der Formel (III) bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt werden, wobei, allerdings unter Herabsetzung der Ausbeute, auch auf die Anwesenheit eines Kondensationsmittels verzichtet werden kann.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft ; die neuen Substanzen können aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch verdünnte Mineral- oder organische Säuren extrahiert und aus der wässerigen Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden werden. Die Basen können abfiltriert werden, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden oder, wenn diese ölig ausfallen, in Benzol oder einem andern mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit werden. Die Basen können durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren, sowie mit 8-Chlortheophyllin übergeführt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen PhenothiazinDerivate sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren, sowie mit 8-Chlor-theophyllin bei Zimmertemperatur beständige, kristalline Salze.
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Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, wie z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka und eignen sich deshalb zur Narkosevorbereitung. Sie zeichnen sich weiterhin durch ausgesprochene sedative Eigenschaften aus und eignen sich als Neuroplegica und Psychosedativa. Ferner besitzen sie histamin- und adrenalinhemmende Wirkungen. Sie können deshalb bei allergischen Erkrankungen verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1 : 3-Methylmercapto-10- [ (N-methyl-pyrrolidyl-2')-methyl]-phenothiazin.
22, 05 g 3-Methylmercapto-phenothiazin, 4, 2 g fein pulverisiertes Natriumamid und 100cm3 abs.
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12, 0 g N-Methyl-pyrrolidyl-2-chlormethan (Siedepunkt 50-51 /13 mmHg) in 15, 6 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von
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mit 290 cm3 15% iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 120 cm3 Benzol und macht ihn mit 90 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 255 cm3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 140 cm3 Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum
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06 mm208-2100 bei 0, 06 mm Hg.
Zur Herstellung des Fumarates versetzt man die warme Lösung von 19, 8 g der freien Base in 106 cm3 Isopropanol mit der warmen Lösung von 6, 72 g Fumarsäure in 159 cm3 Isopropanol. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Fumarat aus, welches zweimal aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Fumarat des 3-Methylmercapto-1O-[ (N-methy1-pyrrolidyl-2') -methyl]-phenothiazins schmilzt bei 154 bis 155 o.
B eis piel 2 : 3-Methylmercapto-10-[ (N-methyl-pyrrolidyl-3') -methyl]-phenothiazin.
22, 05 g 3-Methylmercapto-phenothiazin, 4, 2 g fein pulverisiertes Natriumamid und 100 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während 3 Stunden am Rückflusskühler bei einer Badtemperatur von 180 zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 1 Stunden eine Lösung von 12, 0 g N-Methyl-pyrrolidyl-3-chlormethan (Siedepunkt 75-76 /35 mm Hg) in 15, 6 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 4, 5 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 294 cm3 15% iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 120 cm3 Benzol und macht ihn mit 90 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch.
Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 255 cm3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 140 cm3 Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum
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aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Fumarat des 3-Methylmercapto-10- [ (N-methyl- pyrrolidyl-3')-methyl]-phenothiazins schmilzt bei 171-172 o.
Beispiel 3 : 3-Methylmercapto-10- [ (N-methyl-piperidyl-2')-, methyl]-phenothiazin.
19, 6 g 3-Methylmercapto-phenothiazin, 3, 75 g fein pulverisiertes Natriumamid und 100 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer Badtemperatur von 180 zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 1i Stunden eine Lösung von 11, 8 g 1-Methyl-2-chlormethyl-piperidin (Siedepunkt 67-68 /12 mm Hg) in 12 cm3 abs. Xylol zutropfen.
Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 5 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 140 cm3 15% iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 75 cm3 Benzol und macht ihn mit 35 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 200 cm3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 75 cm3 Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter 0, 01 mm Hg bis 2140 übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 214-2170 destillierende Hauptfraktion auf. Die analysenreine Base, das 3-Methylmercapto- 10- [ (N-methyl-piperidyl-2')-methyl]-phenothiazin, hat den Siedepunkt 215 /0, 01 mm Hg.
Zur Herstellung des Fumarates wird eine heisse Lösung von 17, 0 g der freien Base in 85 cm3 abs.
Äthanol mit einer Lösung von 5, 8 g Fumarsäure in 130 cm3 abs. Äthanol versetzt und gut gekühlt. Nach dem Umkristallisieren des kristallin ausgeschiedenen Salzes aus 1800 cm3 abs. Äthanol erhält man das analysenreine Fumarat des 3-Methylmercapto-10- [ (N-methyl-piperidyl-2')-methyl]-phenothiazins vom Schmelzpunkt 212-214 0 (Zers.). \
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Das Tartrat wird hergestellt, indem eine auf 0'abgekühlte Lösung von 3, 65 g Weinsäure in 530 cm3 Essigsäureäthylester mit einer eisgekühlten Lösung von 8, 65 g der freien Base in 85 cm3 Essigsäureäthyl- ester versetzt wird.
Das dabei ausgefallene Tartrat des 3-Methylmercapto-10- [ (N-methyl-piperidyl-2')- methyl]-phenothiazins, das Mol Kristallwasser enthält, schmilzt bei 127-130 ; Sintern ab 85 .
Beispiel 4 : 3-Athylmercapto-10- [ (N-melhyl-pyrrolidyl-2')-methyl]-phenothiazin.
30, 3 g 3-Äthylmercapto-phenothiazin, 5, 46 g fein pulverisiertes Natriumamid und 135 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während 3 Stunden am Rückflusskühler bei einer Badtemperatur von 180 zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 1 Stunden eine Lösung von 15, 6 g N-Methyl-pyrrolidyl-2-chlormethan (Siedepunkt 50-51'/13 mm Hg) in 20, 4 cm3 abs. Xylol zutropfen.
Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 5, 8 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 70 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 372 cm3 15%iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 140 cm3 Benzol und macht ihn mit 117 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 360 cm3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 180 cm3 Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0, 02 mm Hg bei 188-191'übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 3-Äthylmercapto-10- [ (N-methyI-pyrrolidyI-2')-methyl]-phenothiazin hat den Siedepunkt 188-191'bei 0, 02 mm Hg.
Zur Herstellung des Fumarates werden 16, 0 g freie Base und 5, 22 g Fumarsäure in 40 cm3 abs. Äthanol
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werden unter Rühren während 3 Stunden am Rückflusskühler bei einer Badtemperatur von 1800 zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 1 Stunden eine Lösung von 12, 0 g N-Methyl-pyrrolidyl-3-chlormethan (Siedepunkt 75-760/35 mm Hg) in 15, 6 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 4, 20 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösnug
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ihn mit 90 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch.
Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 255 cm3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 140 cm3 Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0, 07 mm Hg bei 199-201 0 übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 3-Äthylmercapto-10- [ (N-methyl-pyrroIidyl-3')-methyl]-phenothiazin hat den Siedepunkt 199-201 bei 0, 07 mm Hg.
Zur Herstellung des Fumarates werden 11, 12 g freie Base und 3, 63 g Fumarsäure in 60 cm3 abs. Äthanol warm gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Fumarat aus, welches zweimal aus abs. Äthanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Fumarat des 3-Äthylmercapto-10- [ (N-methyl-pyrrolidyl-3')-methyl]-
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werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer Badtemperatur von 180 zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb li Stunden eine Lösung von 15, 5 g I-Methyl-2-chlormethyl-piperidin (Siedepunkt 67-68 /12 mm Hg) in 15 cm3 abs. Xylol zutropfen.
Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 75 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 170 cm3 15% iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 100 cm3 Benzol und macht ihn mit 45 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 200 cm3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 100 cm3 Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, nach Abtrennen eines unter 0, 02 mm Hg bis 217O übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 217-219 destillierende Hauptfraktion auf.
Die analysenreine Base, das 3-ÄthyImercapto-10- [ (N-methyl-piperidyl-2')-methyl]-phenothiazin, hat den Siedepunkt 218 / 0, 02 mm Hg.
Zur Herstellung des Fumarates wird eine heisse Lösung von 19, 3 g der freien Base in 100 cm3 abs.
Äthanol mit einer Lösung von 6, 40 g Fumarsäure in 140 cm3 abs. Äthanol versetzt und gut gekühlt. Nach dem Umkristallisieren des kristallin ausgeschiedenen Salzes aus 80 cm3 abs. Äthanol erhält man das analysenreine Fumarat des 3-Äthylmercapto-10-[(N-methyl-piperidyl-2')-methyl]-phenothiazins vom Schmelzpunkt 178-180 (Zers. ). Sintern ab 160 . Das Tartrat wird hergestellt, indem eine auf 0'abgekühlte Lösung von 2, 25 g Weinsäure in 320 cm3 Essigsäureäthylester mit einer eisgekühlten Lösung von 5, 75 g der freien Base in 50 cm3 Essigsäureäthylester versetzt wird. Das dabei ausgefallene Tartrat des 3-Äthyl- mercapto-1O-[ (N-methyl-piperidyl-2') -methyl]-phenothiazins, das i Mol Kristallwasser enthält, schmilzt bei 110-113 (Zers. ). Sintern ab 60 .