AT243802B

AT243802B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinen

Info

Publication number: AT243802B
Application number: AT578363A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1962-07-19
Filing date: 1963-07-19
Publication date: 1965-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinen Es wurde gefunden, dass man zu neuen Phenothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R. und R2 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, gelangen kann, indem man ein DiphenylsulfidDerivat der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin Rs, obige Bedeutung besitzt, Hal für Chlor, Brom oder Jod und ein X für Wasserstoff, das andere für eine niedere Alkylsulfonylgruppe steht, cyclisiert.

Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass ein Diphenylsulfid-Derivat der allgemeinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlorbenzol, Dekalin, Dimethylformamid u. a. m. nach Zusatz eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxyden und gegebenenfalls einer kleinen Menge Kupferpulver längere Zeit erhitzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird filtriert und das Filtrat, wenn es sich um ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel handelt, direkt mit einer verdünnten Mineral- oder organischen Säure extrahiert. Handelt es sich um ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wird dieses zuerst durch Einengen im Vakuum entfernt, der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst und dann erst mit Säure extrahiert.

Aus dem Säureauszug werden die neuen Substanzen durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak wieder ausgeschieden und, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden, abfiltriert, andernfalls in Benzol oder einem andern, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann durch Eindampfen wieder vom Lösungsmittel befreit. Die Basen können durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren, sowie mit 8-Chlortheophyllin übergeführt werden.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten basischen Phenothiazin-Derivate sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren, sowie mit 8-Chlor-theophyllin kristalline beständige Salze. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften wie z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka. Sie wirken infolgedessen

bei psychischen Erkrankungen neuroplegisch und sedativ und können auch zur Narkosevorbereitung verwendet werden. Weiters verfügen die Verbindungen der allgemeinen Formel I über kataleptische Eigenschaften, auf Grund derer sie in der Psychiatrie als stark dämpfende Präparate zur Behandlung motorischer Erregungszustände verwendet werden können.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, die ebenfalls neu sind, können durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel III :
EMI2.1
worin R3 Wasserstoff oder eine niedere Acylgruppe, Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und ein X für Wasserstoff, das andere für eine niedere Alkylsulfongruppe steht, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel IV :
EMI2.2
worin R2 die auf Seite 1 angegebene Bedeutung hat und Y für Chlor oder Brom steht, dargestellt werden.
EMI2.3
wart eines alkalischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Lösung mit verdünnten Mineral- oder organischen Säuren extrahiert. Aus der wässerigen Phase wird die Base durch Versetzen mit Alkalilaugen oder Ammoniak abgeschieden.

Nach Aufnahme der abgeschiedenen Base in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z. B. Benzol und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird die Base durch Kristallisation oder durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und gegebenenfalls mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in Salze übergeführt. Wurde eine Substanz der Formel III eingesetzt, bei welcher R3 eine niedere Acylgruppe ist, so muss, wenn nicht schon bei der Kondensation eine Entacylierung stattgefunden hat, das Kondensationsprodukt vor der weiteren Umsetzung entacyliert werden, was durch Kochen mit einer wässerigen Mineralsäure oder mit einem Alkalihydroxyd in einem höheren Alkohol durchgeführt werden kann.

Die Diphenylsulfide der allgemeinen Formel II verfügen übrigens auch über eine gute spasmolytische Wirkung ; einzelne Verbindungen wirken am isolierten Meerschweinchendarm um ein Vielfaches stärker spasmolytisch als Papaverin.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
EMI2.4

Nach weiteren 5 h Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit 25 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 450 cm3 15%iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 150 cm3 Benzol und macht ihn mit 110 cm3 konz.

Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 300 cm3 Benzol aufge-
EMI2.5
lauge bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt und die ausgeschiedene Base mit 300 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 100 cm3 Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aceton erhält man

das reine 2-Brom-2'- [2"- (l'"-methyl-piperidyl-2'')-äthyl-l"]-amino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid vom konstanten Smp. 123-125 o. b) 3-Methylsulfonyl-10- [2'- (l"-methyl-piperidyl-2")-äthyl-l']-phenothiazin.

Ein Gemisch von 20, 0 g 2-Brom-2'-[2"-(1'"-methyl-piperidyl-2'")-äthyl-1"]-amino-4'-methylsulfonyldiphenylsulfid (Smp. 123-125 ), 11, 4 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 0, 75 g Kupferpulver und 200 cm3 Dimethylformamid wird unter Rühren bei 2100 Ölbadtemperatur während 48 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
EMI3.1
siertes Kaliumhydroxyd portionenweise eingetragen. Nach weiteren 5 h Kochen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 750 cm3 Wasser gewaschen und die basischen Substanzen daraus mit 1400 cm3 15%iger wässeriger Weinsäure extrahiert. Nach dem Auswaschen des Weinsäureextraktes mit 500 cm3 Benzol wird dieser mit zirka 350 cm3 konz.

Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in 1500 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 500 cm3 Wasser gewaschen und eingeengt
EMI3.2
und Salzsäure zu 2-Chlor-2'-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid reduziert. b) 3-#thylsulfonyl-10-[2'-(1"-methyl-piperidyl-2")-#thyl-1'-]phenothiazin.

Ein Gemisch von 100 g 2-Chlor-2'-[2"-(1'"-methyl-piperidyl-2'")-äthyl-1"]-amino-4'-äthylsulfonyldiphenylsulfid (Smp. 110-112 ), 30, 5g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 4g Kupferpulver und 1000cm : Dimethylformamid wird unter Rühren bei 2100 Ölbadtemperatur während 15 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird in 400 cm3 Benzol gelöst und mit 400 cm3 15%iger wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt. Nach dem Waschen des Weinsäureextraktes mit 200 cm3 Benzol wird dieser mit 100 cm3 konz.

Natronlauge bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt, die ausgeschiedene Base in 500 cm3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 200 cm3 Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach dreimaligem Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aceton erhält man das reine 3-#thylsulfonyl-10-[2'-(1"-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin vom Smp. 105-107 .

Benzolsulfonat : 14, 0 g Base und 5, 85 g Benzolsulfonsäure werden kochend in 60 cm3 abs. Äthanol gelöst und die Lösung anschliessend abgekühlt. Das auskristallisierte Salz wird aus 60 cm3 abs. Äthanol kristallisiert, wobei das reine 3-#thylsulfonyl-10-[2'-(1"-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin- benzolsulfonat vom Smp. 147-1490 erhalten wird.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinen der allgemeinen Formel I : EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> in der Ri und R2 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II : EMI4.1 worin R2 obige Bedeutung hat, Hal für Chlor, Brom oder Jod und ein X für Wasserstoff, das andere für eine niedere Alkylsulfonylgruppe steht, cyclisiert. EMI4.2

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, sowie gegebenenfalls in Anwesenheit einer kleinen Menge Kupferpulvers erfolgt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als alkalische Kondensationsmittel Alkalicarbonate oder Alkalihydroxyde verwendet werden.