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Verfahren zur Herstellung von neuen 1H-Thieno- [3, 2-e]-1, 4-diazepin- 2-onen sowie ihren N-Oxyden und Salzen
Die Erfindung beziehtsich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin eines von R und R2 Wasserstoff. Alkyl, Trifluormethyl oder Aryl und das andere Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl, Aryl, Nq, NH, N-Alkyl-Acyl, NH-Alkyl, N (Alkyl) , NH-Acyl, Cl, Broder
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gemäss hergestellt werden, indem man ein 3-a-Aminoacylamino-2-benzoylthiophen der allgemeinen Formel
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in der eines von R1' und R2' Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl oder Aryl und das andere Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl, Aryl, NO, Cl, Br oder 0-Alkyl bedeutet und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt,
in Lösung mit siedenden niederen Alkoholen erhitzt, gegebenenfalls in erhaltene Ver-
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Rin denen R3 H bedeutet, über die Alkalisalze und deren Umsetzung mit Alkylhalogeniden in Verbindungen mit der Bedeutung Ra = niederes Alkyl verwandelt oder Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Persäuren in N-Oxyde bzw. mittels Säuren oder Basen in Salze überführt.
Als Ausgangsstoffe dienen 2-Methyl-4H-thieno-[3,2-d]-oxazin-4-one der allgemeinen Formel
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worin 'und R 'obgenannte Bedeutung haben. (vgL Liebigs Ann. Chem. 716, [1968] S. 219 bis 221).
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über 3-Acetylamino-2-benzoyl-thio-worin R1' und R2' obgenannte Bedeutung haben, übergeführt, Mit α-Halogenalkancarbonsäurehalogeniden werden α-Halogenalkancarbonsäureamide der allgemeinen Formel
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worin R'undR'obgenannte Bedeutung haben und Hal Halogen bedeutet, erhalten, in denen andere
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- thiophene der allgemeinen Formel
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worin R R2' und R4 obgenannte Bedeutung haben, verwandelt, deren Ringschluss durch Erhitzen in siedenden niederen Alkoholen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I führt.
Für den Fall, dass in den erhaltenen Verbindungen der Formel I die Reste R und R die eingeschränkte Bedeutung von H, Alkyl, Trifluormethyl und Aryl haben und mindestens einer H bedeutet, kann dieser jetzt durch elektrophile Substitution durch Cl, Br oder NO ersetzt werden. Im Falle der Substitution durch die Nitrogruppe kann diese anschliessend reduziert und die Aminogruppe nach an sich bekannten Verfahren alkyliert und/oder acyliert werden. Endlich kann NH über die Diazotierung in 0-Alkyl, Cl oder Br verwandelt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen infolge ihrer Herstellung Rg H bedeutet, kön- nenin Dimethylformamid als Lösungsmittel in ihr Natriumsalz verwandelt werden, das mit äquivalenten
Mengender Halogenide, insbesondere der Jodide niederer Alkyle in Verbindungen der allgemeinen For- mel I übergeführt wird, in denen R eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Endlich können Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Einwirkung von Persäuren in entsprechende N-Oxyde überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre N-Oxyde können als Heilmittel verwendet werden und weisen wertvolle psychopharmakodynamische, insbesondere sedative Eigenschaften auf. Sie können sowohl durch Protonsäuren in Salze verwandelt werden, bei denen der Wirkstoff als Kation vor- liegt oder, für die Bedeutung R, = H, in Alkalisalze bei denen er das Anion bildet.
Ohne dadurch eine Einschränkung des erfindungsgemässen Verfahrens oder der allgemeinen Formeln
I bis V auszudrücken, sei die Erfindung durch folgende Ausführungsbeispiele erläutert.
Beispiel 1 : Herstellung von 3-Amino-2-benzoyl-thiophen
Zu einer Lösung von 49, 5 g 2-Methyl-4H-thieno- [3, 2-d] -oxazin-4-on in 610 ml ab. Benzol und
305 ml abs. Äther wird während 3 h bei 5 bis 70C eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid, die aus
47, 1 g Brombenzol und 7, 3 g Magnesiumspänen in 50 ml abs. Äther hergestellt wird, zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird 1 h bei 50C und 15 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf 00C abgekühlt und 305 ml zon-cl so zugetropft, dass die Temperatur nicht über +3 C steigt. Nach
20 min Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert, die Phasen getrennt, die organische Phase mit 2n- - NaOH mehrmals ausgeschüttelt und eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird mit 550 ml Cyclo- hexan aufgekocht und heiss filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 600 ml Äthanol und 600 ml halbkonz. Salzsäure 4 h rückflussgekocht. Dann wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, die organische Phase mehrmals mit2n-HClausgeschüttelt ; durch Eindampfen des Äthers erhält man 15, 0 g Rohprodukt. Die gelben Kri- stalle schmelzen nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 1030C.
Herstellung von 2-Benzoyl-3-chloracetylamino-thiophen
13, 2 g 3 -Amino-2-benzoyl-thiophen werden in 120 ml abs. Dioxan gelöst, 13, 0 g Caliumcarbo- nat zugefügt und unter Rühren 18 ml Chloracetylehlorid zugetropft. Die Lösung erwärmt sich leicht und wird noch 3 h gerührt. Dann wird in überschüssige wässerige Caliumcarbonatlösung gegossen, wobei ein kristallines Produkt ausfällt, das abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird.
Es werden 13,0 g farblose Kristalle erhalten, die bei 132 bis 1340C schmelzen.
Herstellung von 2-Benzoyl-3-jodacetylamino-thiophen
11, 0 g 2-Benzoyl-3-chloracetylamino-thiophen und 6,2 g NaJ werden in 90 ml Aceton 50 min rückflussgekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid-Wasser aufgenommen, die Phasen getrennt und die organische Phase eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 13, 0 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 105 bis 107 C.
Herstellung von 3- Aminoacetylamino-2-benzoyl-thiophen
12, 8 g 2-Benzoyl-3-jodacetylamino-thiophen werden in 144 ml Methylenchlorid und 126 ml flüssigem Ammoniak 5 h rückflussgekocht. Dann wird im Vakuum auf 50 ml eingeengt, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen und eingedampft. Rohausbeute 9,0 g ; nach Umfällen aus Methylenchlorid-Petroläther gelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 124 bis 1270C.
Herstellung von 5-Phenyl-2, 3-dihydro-lH-thieno- [3, 2-e] -1, 4-diazepin-2-on
5, 0 g 3 - Aminoacetylamino - 2 -benzoyl-thiophen werden in 150 ml abs. Äthanol 3 h rückflussgekocht. Dann wird im Vakuum stark eingeengt und auskristallisieren gelassen ;. Ausbeute 4,0 g ; Nadeln vom Schmelzpunkt 205 bis 206 C.
Beispiel2 :Herstellungvon8-Nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-thieno-[3,2-e]-1,4-diazepin- - 2-on 2, 42g 5-Phenyl-2, 3-dihydro-lH-thieno- [3, 2-e]-l, 4-diazepin-2-on werden bei 0 Cinl3 ml konz. HSO langsam eingerührt. Dann wird auf-10 C abgekühlt und eine Mischung von 0, 65 ml HNO (D : 1, 42) und 1, 03 ml konz. HzS04 während 15 min zugetropft. Nach weiteren 40 min Rühren bei-5 bis 00C wird in 300 ml Eiswasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die ausfallenden Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol mit Aktivkohle umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 0,80 g ; Schmelzpunkt : bei 1800C Braunwerden und bei 2150C Schmelzen unter Zersetzen.
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3 : Herstellungvon5-Phenyl-2, 3-dihydro-IH-thieno-E3, 2-el-1, 4-diazepin-2-on-4-auf 350C erwärmt und mit 0. 3 g technischer m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 5 h Stehenlassen bei Raumtemperatur wird mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung 10 min geschüttelt und die ausgefallenen Kristalle filtriert. Sie werden mit Wasser und Chloroform gewaschen und mit Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0, 25 g ; Nadeln, die bei 2600C leicht braun werden, bei 266 bis 2700C unter Zersetzen schmelzen.
Beispiel4 :Herstellungvon1-Methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-thieno-[3,2-e]-1,4-diazepin- - 2-on
1,21g5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-thieno- [3,2-e]-1,4-diazepin-2-onwerdenin5,5mlln-methanolischer NaOCH-Lösung gelöst, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 14 ml Dimethylformamid aufgenommen und mit 0, 61 ml Methyljodid versetzt. Nach 2 h Stehenlassen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser-Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, mehrmals mit 0, 5n-Natronlauge ausgeschüttelt und eingedampft. Der kristalline Rückstand wiegt l, 3 g. Nach Umkristallisieren aus Äthanol, Schmelzpunkt : 159, 5 bis 161 C.
Beispiel5 :Herstellungvon1-Methyl-8-nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-thieno-[3,2-e]-1,4- - diazepin-2-on
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genommen und mit 0,15 ml Methyljodid versetzt. Nach 5 h Stehenlassen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt, mit Methylenchlorid-Wasser aufgenommen und die organische Phase mehrmals mit 0, 5n-Natronlauge ausgeschüttelt. Dann wird die organische Phase mehrmals mit 2n-Salzsäure ausge- schüttelt und die vereinigten wässerigen salzsauren Phasen mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die ausfallenden Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol mit Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute 0, 20 g ; Schmelzpunkt 184, 5 bis 186, 5 C.