AT256846B - Verfahren zur Herstellung von neuen in 5-Stellung substituierten 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen in 5-Stellung substituierten 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRÄNKTER HAFTUNG IN BIBERACH
A. D. R. (DEUTSCHLAND)
EMI1.1
Angemeldet am 14. April 1965 (A 3471/65) ; Priorität der Anmeldung in Deutschland vom 21. April 1964 beansprucht.
Beginn der Patentdauer : 15. Jänner 1967.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 5, 6-Dihydro-6- oxo-pyrido[2, 3-b][1, 4]benzoxazepinen der allgemeinen Formel I.
EMI1.2
In dieser Formel bedeuten R einen Alkenyl-, einen Halogenalkenyl-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder durch einen basischen Rest der allgemeinen Formel :
EMI1.3
EMI1.4
ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste substituierten heterocyclischen Ring darstellen, substituiert sein kann, oder einen Aralkylrest, dessen aromatischer Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl-oder Alkoxyreste, freie oder durch niedere Alkylreste substituierte Aminogruppen oder durch Acylaminogruppen substituiert sein kann, und Rl und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, Amino- oder Acylaminogruppen,
Acylreste oder zusammen einen ankondensierten aromatischen Ring, beispielsweise einen Benzolring.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen erhalten, indem zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel II :
EMI1.5
in der Ri und R2 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in ihre Alkalimetallverbindungen überführt und diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel :
RX, in der R die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und X den Rest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäure-oder Sulfonsäureesters bedeutet, umgesetzt werden. Falls Ri und R2 eine freie Aminogruppe bedeuten, so ist es vorteilhaft, diese während der Umsetzung zu schützen, beispielsweise mit einer Acylgruppe, die dann nachher wieder entfernt wird.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Überführung der Verbindungen der Formel II in ihre Alkalimetallverbindungen erfolgt beispielsweise mittels eines Alkalihydroxyds, eines Alkalialkoholats, eines Alkaliamids oder eines Alkalihydrids.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt ; bei Verwendung eines Alkalihydroxyds kann auch ein wässeriges organisches Lösungsmittels eingesetzt werden.
Die Lösung oder Suspension der Alkaliverbindung wird dann direkt mit der Verbindung der Formel RX bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder bei der Siedetemperatur der Verbindung RX umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt auf die übliche Weise.
Verbindungen, in denen R einen basischen Rest darstellt, können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden überführt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind ebenfalls neu, sie können durch Umsetzung eines 2-Halogen-3aminopyridins der allgemeinen Formel III :
EMI2.1
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Salicylsäure der allgemeinen Formel IV :
EMI2.2
insbesondere einem Alkyl- oder Arylester, einem Säurehalogenid oder-anhydrid derselben, erhalten werden. In diesen Formeln besitzen Ri und Rz die angeführten Bedeutungen, Hal bedeutet ein Halogenatom und Ra ein Wasserstoffatom oder eine übliche Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen, insbesondere einen Acyl- oder Tosylrest.
Auf diese Weise wurden die nachfolgenden Ausgangsstoffe erhalten : 5,-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b] [1,4]benzoxazepin, F. 280-282 C (aus Tetrolin) ; 5,6-Dihydro-6-oxo-8-chlor-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin, F. 316-317 C (aus Äthanol) ; 5,6-Dihydro-6-oxo-naphtho[2,3-f]pyrido[2,3-b][1,4-oxazepin, F. 302-304 C (aus Dimethylformamid) ; 5, 6-Dihydro-6-oxo-10-methyl-pyrido [2, 3-b] [l, 4] benzoxazepin, F. 217-219 C (aus Toluol) ; 5,6-Dihydro-6-oxo-8-tert.butyl-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin, F. 197-199 C (aus Isopropanol) ; 5,6-Dihydro-6-oxo-9-methoxy-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin, F. 313 C (aus Dimethylformamid) ; 5,6-Dihydro-6-oxo-8-acetamin-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin, F. 311-312, 50 C (aus 50% wässerigem Methylformamid) ;
5,6-Dihydro-6-oxo-8-acetyl-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin, F. 305 C (aus Petrolin).
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie stark antipyretisch bei geringer Toxizität, darüber hinaus sind sie antikonvulsiv, antiphlogistisch, analgetisch und sedativ wirksam ; Verbindungen, in denen R einen basischen Rest bedeutet, weisen auch eine histaminolytische und eine reserpin-antagonistische Wirksamkeit auf.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1: 5-Methyl-5,6-dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin.
10, 6 g (0, 05 Mol) 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][1,4]-benzoxazepin werden in einer Natriumisopropylat-Lösung hergestellt aus 2, 3 g (0, 1 Grammatom) Natrium und 50 ml Isopropanol] gelöst. Man erhitzt zum Sieden und gibt tropfenweise 14, 2 g (0, 1 Mol) Methyljodid zu. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluss lässt man abkühlen, versetzt mit Sodalösung und äthert aus. Die ätherischen Extrakte werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird aus n-Butanol umkristallisiert. F = 137-139 C.
Analyse : CigHiaN (226, 2) berechnet : C 69, 01%, H 4, 46%, N 12, 38%, gefunden : C 69, 00%, H 4, 51%, N 12, 18%.
Beispiel2 :5-Äthyl-5,6-dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin.
21, 2 g (0, 1 Mol) 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][1,4-benzoxazepin werden in einer äthanolischen Kaliumhydroxyd-Lösung hergestellt aus 11, 2 g (0, 2 Mol) KOH und 100 ml absolutem Äthanol] in der Wärme gelöst. Man erhitzt zum Sieden und gibt tropfenweise 31, 2 g (0, 2 Mol) Äthyljodid, gelöst in 100 ml absolutem Äthanol, zu. Nach sechsstündigem Erhitzen unter Rückfluss wird vom ausgefallenen NaJ abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit KCOg-Lösung versetzt und mit Äther extrahiert. Der Rückstand der Ätherextrakte wird aus Cyclohexan umkristallisiert. F. = 111 bis.
1120 C.
Analyse : CuHMN (240, 2) berechnet : C 69, 99%, H 5, 04%, N 11, 66%, gefunden : C 70, 00%, H 4, 89%, N 11, 65%.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
3 : 5-ss-Dimethylaminoäthyl-5, 6-dihydro-6-oxo-pyrido [2, 3-b] [l, 4] benzoxazepin.0, 3 Mol KOH und 0, 3 Mol ss-Dimethylaminoäthylchlorid werden nach der im Beispiel 2 angegebenen Weise umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan. F. = 91-92 C.
Analyse : CMHi7NgOa (283, 3) berechnet : C 67, 82%, H 6,055, N 14, 83%, gefunden : C 68, 00%, H 6,17%, N 15, 10%.
Hydrochlorid : Dieses wird aus der in absolutem Benzol gelösten Base mit ätherischer HCI hergestellt.
EMI3.2
Cberechnet : C 60, 09%, H 5,67%, N 13,14%, gefunden : C 60, 10%, H 5, 83%, N 12,92%.
Beispiel4 :5-methyl-5,6-dihydro-6-oxo-8-chlor-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin.
4, 9 g (0, 02 Mol) 5, 6-Dihydro-6-oxo-8-chlor-pyrido [2, 3-b] [l, 4] benzoxazepin werden in einer Kalium- äthylat-Lösung [aus 1, 6 g (0, 04 g-Atom) Kalium und 200 ml absolutem Äthanol] gelöst. Man setzt 5, 7 g (0, 04 Mol) Methyljodid zu und erhitzt 7 h unter Rückfluss. Nach Filtration vom ausgefallenen KJ dampft man das Filtrat im Vakuum ein, wäscht den Rückstand mit Wasser aus und kristallisiert aus Äthanol um.
F. = 181-183 C.
Analyse : C13H9CI N202 (260, 7) berechnet : C = 59,89%, H = 3, 48%, N = 10,75%, Cl = 13,60%, gefunden : C = 59,60%, H = 3, 54%, N = 10,64%, Cl = 13, 43%.
Beispiel5 :5-ss-Dimethylaminoäthyl-5,6-dihydro-6-oxo-8-chlor-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin.
8, 7 g (0, 035 Mol) 5,6-Dihydro-6-oxo-8-chlor-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin werden in einer Kaliumisopropylat-Lösung [aus 1, 4 g (0, 036 g-Atom) Kalium und 100 ml Isopropanol] gelöst. Man fügt 200 ml absolutes Toluol zu, destilliert das Isopropanol ab und tropft zu der Suspension der Kaliumverbindung in siedendem Toluol 5, 15 g (0, 05 Mol) ss-Dimethylaminoäthylchlorid, gelöst in 50 ml absolutem Toluol, zu.
Nach 30stündigem Erhitzen unter Rückfluss lässt man abkühlen und schüttelt das Reaktionsgemisch mit 10%iger Salzsäure aus. Die Extrakte werden mit NaOH alkalisch gemacht, das ausgeschiedene Öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über NA, SO, getrocknet, der Äther wird abgedampft, und der Rückstand wird destilliert. Kp0,1 = 194 C.
Analyse : C16H16Cl N3O2 (317,8) berechnet : C = 60,47%, H = 5,07%, N = 13,23%, Cl = 11,16%, gefunden : C = 60, 70%, H = 5, 28%, N = 13, 00%, Cl = 11,23%.
EMI3.3
p-Chlorbenzylchlorid nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellt. Nach Filtration vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid wird das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird beim Verreiben mit Benzin kristallin. Die Verbindung hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol den F. = 185-187 C.
Analyse : C23H21Cl N2O2 (392,9) berechnet: C = 70,31%, H = 5,39%, Cl = 9,02%, N = 7, 13%, gefunden : C = 70,10%, H = 5,58%, Cl = 9, 04%, N = 7, 27%.
Beispiel7 :5-Methyl-5,6-dihydro-6-oxo-naphto[2,3-f]pyro[2,3-b][1,4]oxazepin.
EMI3.4
2, 4 g (0, 06 Grammatom) Kalium werden in der Siedehitze unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff in 40 ml tert. Butanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 100 ml absolutes Dioxan zu und erhitzt 15 min unter Rückfluss. Zu dieser Lösung werden 13, 1 g (0, 05 Mol) 5,6-Dihydro-6-oxo-naphtho[2,3-f]pyrido- [2,3-b][1,4]oxazepin zugesetzt. Man kocht 30 min unter Rückfluss und tropft unter Rühren eine Lösung von 10, 0 g (0, 07 Mol) Methyljodid in 30 ml absolutem Dioxan zu. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluss wird das ausgefallene Kaliumjodid abgetrennt, die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. F = 203-205 C.
Analyse : C17H N202 (276, 3) berechnet : C = 73,90%, H = 4,38%, N = 10,14%, gefunden : C = 73, 60%, H = 4,57%, N = 10,47%.
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EMI4.1
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EMI5.1
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EMI6.1
Claims (1)
- ! c Sifdepunkt < : PATENTANSPRUCH : EMI7.1 6-Dihydro-6-oxo-pyrido [2, 3-b][1, 4]benzoxazepinen der allgemeinen Formel EMI7.2 in der R einen Alkenyl-, einen Halogenalkenyl-, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der gegebenenfalls durch Halogen eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder durch einen basischen Rest der allgemeinen Formel EMI7.3 in der R3 und R4 niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten heterocyclischen Ring darstellen, substituiert ist, oder einen Aralkylrest, dessen aromatischer Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen,freie oder durch niedere Alkylreste substituierte Aminogruppen oder durch Acylaminogruppen substituiert ist, und Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, Amino- oder Acylaminogruppen, Acylreste oder zusammen einen ankondensierten aromatischen Ring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II :EMI7.4 in der R. und R2 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in eine Alkaliverbindung überführt und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : RX, in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, bei erhöhten Temperaturen und vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt wird und, falls eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R einen basischen Rest darstellt, diese gegebenenfalls nach bekannten Methoden in ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure überführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE256846X | 1964-04-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT256846B true AT256846B (de) | 1967-09-11 |
Family
ID=5966387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT347165A AT256846B (de) | 1964-04-21 | 1965-04-14 | Verfahren zur Herstellung von neuen in 5-Stellung substituierten 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT256846B (de) |
-
1965
- 1965-04-14 AT AT347165A patent/AT256846B/de active
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