DE1470367A1

DE1470367A1 - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 5,6-Dihydro-6-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepinen

Info

Publication number: DE1470367A1
Application number: DE1964T0026051
Authority: DE
Inventors: Schmidt Dr Guenther
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1964-04-21
Filing date: 1964-04-21
Publication date: 1969-11-13
Also published as: BE687647A; US3459737A; GB1055221A; CH455810A; FR1518582A; FR4386M

Description

DR. KARL THOM. E GMBH., BIBERACH AN DER RISS

Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 5, ö-Dihydro-ö-rOxo-pyrido/?, 3-b7/T, ^/benzoxazepinen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido/?,3-i7

der Formel

H 0

In dieser Formel bedeuten R eineü geraden oder verzweigten Alkylrest, der gegebenenfalls dtifeß Halogen, eine riMere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder durch einen basischen Rest der Föfffiei

in der H^ und Et; nÜdefö Aik^yifestÖ ödär zusammen mit dem Sticks-fcbffätdiii eiüäri gegebeneäfaiis durch ein weiteres Heteröä-feöiii liiiterferöckeiien üiid/ödir durcn üiedere Alkylrestä

h [Äh.7il,.os.₂ IJr. I CaUS

U70367

substituierten heterocyclischen Ring darstellen, substituiert sein kann, oder einen Aralkylrest, dessen aromatischer Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, freie oder durch niedere Alkylreste substituierte Aminogruppen oder durch Acylaminogruppen substituiert sein kann, und R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein "können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, Amino- oder Acylaminogruppen, Acylreste oder zusammen einen ankondensierten aromatischen Ring, beispielsweise einen Benzolring.

Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen erhalten, indem zunächst Verbindungen der Formel

II

in der R₁ und R₂ die oben erwähnte Bedeutungen besitzen, in ihre Alkalimetallverbindungen überführt tiiid diese alt Verbindungen der Formel

RXi

in der R die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und X den Rest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise έϊή Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäure- Öder Süifonsäureesters bedeutet* ümgesetis-i; wörde'ru

Die Überführung der Verbindungen der Formel Ü ih ihre Alkalimetallverbindungen erfolgt "b^isiiielsWeise mitteiä eiii&s Alkalihydroxyds i eines Alkäiiäiköiiöläis i eiüäs¹ Äikäiiäfiiidi oder eines Alkälihyäridä. Me tJäifctzüng wlrä Tö£aüp¥#iäS erhöhten Temperaturen und iü &§i§ftwart i ii

BAD ORIGINAL

Lösungsmittels durchgeführt; "bei Verwendung eines Alkalihydroxyds kann auch ein wässriges organisches Lösungsmittel eingesetzt werden.

Die Lösung oder Suspension der Alkaliverbindung wird dann direkt mit der Verbindung der Formel RX bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder bei der Siedetemperatur der Verbindung BX umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt auf die übliche Weise.

Verbindungen, in denen R einen basischen Rest darstellt, können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden überführt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind ebenfalls neu, sie können

nach dem Verfahren des Patents (Patentanmeldung

T 25 870 IVd/i2p - Case 5/261) erhalten werden.

Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie stark antipyretisch bei geringer Toxizität, darüberhinaus sind sie antikonvulsiv, antiphlogietisch, anaigetisch und sedativ wirksam; Verbindungen, in denen R einen basischen Rest bedeutet, weisen auch eine hietaminolytische und eine reserpin-antagonistische Wirksamkeit auf.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

5-Methyl-5 ,e-dihydro-e-oxo-pyrido^?, 3-b_7j£r, 4j7benzoxazepin

10,6 g (0,05 Mol) 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido^,3rb7^,47-benzoxazepin werden in einer Natriumisopropylat-Lösung ^Hergestellt aus 2,3 g (0,1 Grammatom) Natrium und 50 ml Isopropanol7 gelöst. Man erhitzt zum Sieden und gibt tropfen weise 14,2 g'(O, 1 Mol) Methyljödid zu. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluß läßt man abkühlen, versetzt mit Soda

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lösung und äthert aus. Die ätherischen Extrakte werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird aus n-Butanol umkristal- \lisiert. F. = 137 - 139⁰C.
Analyse: ^c-].3^H-jo^N2°2 (²²⁶·²)

Berechnet: C 69,01 # H 4,46 $ N 12, 38 % Gefunden: 69,Oo 4,51 12,18

Beispiel 2

5-Äthyl-5,ö-dihydro-ö-oxo-pyrido/?,3-b_7/T,4/benzoxazepin

21,2 g (0,1 Mol) 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido/?,3-t7/T,47-benzoxazepin werden in einer äthanolischen Kaliumhydroxyd-Lösung /Hergestellt aus 11,2 g (0,2 Mol) KOH und 100 ml absolutem Äthanol/ in der Wärme gelöst. Man erhitzt zum Sieden und gibt tropfenweise 31,2 g (0,2 Mol) Äthyljodid, gelöst in 100 ml absolutem Äthanol, zu. Nach sechsstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird vom ausgefallenen NaJ abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rttckstand wird mit K₂CO,-Lösung versetzt und mit Xther extrahiert. Der Rückstand der Ätherextrakte wird aus Cyclohexan umkristallisiert. F. = 111 - 112⁰C.

Analyse: C₁	4^H12^N2	O₂ (240	.2)	5	,04	N 1	1	,66
Berechnet:	C 69	,99 *	H	4	,89	1	1	,65
Gefunden:	70	,00 %
Beispiel 3

5-ß-Dimethylaminoäthyl-5,6-dihydro-6-oxo-pyrido/2,5-benzoxazepin

0,1 Mol 5,6

0,5 Mol KOH und 0,3 Mol ß-Dime thylaminoäthyl chlorid' werden naeh der im Beispiel 2 angegebenen Weise umgesetzt. Nach dem

Umkristallisieren aus Cyclohexan F. =91 - 92⁰C. Analyse: C₁₆H₁^N₅O₂ (283/3)

Berechnet: C 67,82 ji H 6,05 ^ ' .⁴^ 14,83 £ befunden: 68,00 # 6,17 f ™ ^ "15,10 Ji

9 0 9 8 A 6 / 1 2 2 6 - ■ Ö I^- υ J^₀ 0RJGir4AL

U70367

Hydrochlorid; Dieses wird aus der in absolutem Benzol gelösten Base mit ätherischer HOl hergestellt. F. = 256°C
(Zersetzung) aus leopropanol.
Analyse:' G₁₆H₁₈Cl N₅O₂ (319,8)

Berechnet: G €0*09 % H 5,61 f> Έ 13, H $>
Gefunden: 60*10 % 5 »63 % 12,92 56

Beispiel 4 5-Methyl-5, e-

4,9 g (0,02 Hol) S^ö

"benzoxazepin werden in einer Kaliumäthylat-Lösung (aus 1,6 g (0,04 g-Äfcöfr) Kalitüa xiöd 2^00 al afcsoiutem Äthanol) gelöst.

Man setzt 5,ft g ^l(O^^:04 Mol) Methyl^odia zu und erhitzt sieben

Stunden dämpft ffiäa Wstsse* #äs Analyse':

^{G

JFaöh Filtration vom ausgefallenen KJ Hm Vatoaum fein, wäscht den Rückstand mit

um. F-. = 181 - 183⁰G.

% ft

K 10,75 % 10^64 %

13,60 13,43

_0RIGlNAL

macht, das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert" Τ*®/ Äther-Extrakte werden über Na₂SO. getrocknet, der Äther wir. abgedampft und der Rückstand wird destilliert. Kp_{Q 1} ° Al CHCl NO (3178)

C₁₆H₁₆Cl

(317,8)

Analyse:

Berechnet: G 60,47 $> H 5,07 Gefunden: 60,70 f> 5,28

N 13,23
13,00

Gl 11,16 11,23

Beispiel 6

5~p-Chlorbenzyl-5,6-dihydr©-6-0xo-S-tert .butyl—pyrido^T, 3-]j>7

/T,j|7benzoxazepin

Aus 5,6-Dihydro-6-oxo-8-tertΛ
oxazepin und p-Chlorbenzylchlorid nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise. Nach Filtration vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid wird das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird beim Vertreiben mit Benzin kristallin. Die Verbindung hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol den F. = 185 - 187⁰C
Analyse: C₂₃H₂₁ClN₂O₂ (392.9)

Berechnet: G 70,31 # H 5,59 # GX 9,02 j> if ^„13 96 Gefunden: 70,10 & 5,58 ^ 9,04 ^ 7,27 ^

5-Methyl-5,6-di

2,4 g (0,06 Gramma-toia) £aliuai werden in der Si*öehiiTte« unrtaw: Rühren und Durohleiten von Stäiöfeetotff in 40 »I *er«t. nO. gelöst. Zu dieser lösung *Ug* -ϊαοη 100 φ. abat^tctefl IDtiaeran »ti

H703.67

und erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß. Zu dieser 13,1 g (0,05 Mol) 5,6-Mhydro-6-oxo-naphtho/?,3-f7pyr-as,J?,; /T,^7oxazepin zugesetzt". Man kocht 30 Minuten unter Rückflu; tropft unter Rühren eine.Lösung von 10,0 g (0,07 Mol) Metny in 30 ml absolutem Dioxan zu. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluß wird fdas ausgefallene Kaliumiodid abgetrennt, die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. F. = 203 - 205°C Analyse: C₁₇H₁₂N₂O₂ (276.3)

Berechnet: C 73,90 % H 4,38 ?t N 10,H % Gefunden: 73,60 % 4,57 t 10,47 #

Es wurden ferner folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:

BAD ORIGINAL 909846/122 6 _ ....

Bei spiel	R	^R1	R₂	Siedepunkt Schmelzpunkt	Summen— formel	Mol. Gew.	Anal berechn.	.yse' gefunden	herg·. gem. Bei spiel	-J
8	-CH₂-CH₂-IfN	H	H	F=113-115°O (aus Cyclohexan)	C₁₉H₂₁N₃O₂	323,4	C=7O,57% H= 6,55% N=12,99%	0=70,80% H= 6,69% N=12,91%	2	ω 2 CD
co 9 ο co	-CH₂-CH₂-N 0	H	H	Hydrochlorid: Zers. 150⁰C	C₁₉H₂₂ClN₃O₂	359,9	C=63,42% H= 6,16% Cl=9,85% N=11.68%	0=63,70% H= 6,29% C1=9,9O% N=11,97%
CD cr> 10	-CH₂-CH₂-CH₂-li~N-CI:	₃ H	H	F=123-125°C (aus Isopropanol/ Methylcyclohexan)	^C18^H19^N3°3	325,4	C=66,45% H= 5,89% N=12,92%	0=66,40% H= 5,93% N=13,O5%	2 I
ro ίο _η cn	-CH₂-CH₂-CH₂Cl	H	H	F = 83-85°0 (aus Benzin)	^C20^H24^N4°2	352,4	C=68,15% H= 6,87% N=15,9O%	0=87,60% H= 7,01% N=15,6O%	CX) 2 1
12	-CH₂-CH₂-O-CH₃	H	H	F = 94,5-95,5⁰C (aus Cyclohexan)	C₁₅H₁₃ClN₂O₂	288,7	0=62,39% H= 4,54% N= 9,71% 01=12,28%	C-62,30% H= 4,74% N= 9,89% 01=12,075	2 i
13	-CH₃	10 ■CH,	H	^ΚΡθ,Ο5 165-17O°C F = 75-77°C (aus Ather-Petrol äther)	C₁₅H₁₄N₂O₃	270,3	0=66,65% H= 5,22% N=1O,37%	0=66,65% H= 5,22% N=1O,45%	2
14	-C₂H₅ I	10 -CH₃	H	P ■ 149 - 150⁰C (aus Isopropanol)	C₁₄H₁₂N₂O₂	240,3	0=69,99% H= 5,03% N=11,66%	0=69,80% H= 5,10% N=11,56%
*^K0,02 ¹⁶°-¹⁶²°C F = 74 - 76⁰C**	C₁₅H₁₄N₂O₂	254,3	C=70,85% H= 5,55% N=11,01%	0=70,85% H= 5,70% N=10,93%

Bei
spiel

co

R

^R1

10
!H₃ ^CH

R₂

Siedepunkt
Schmelzpunkt

Summen
formel

Mol.
Gew.

Ana]
"berechn.

.yse
gefunden

herg.
gem.
Bei-
spiel

Ca)

15

σ> 18

CH,
-CHp-CHp-N ⁵

10
-CH₃

8
C(CH

H

Kp_{0 04} 203°C
F ='i10-113^OC
(aus Cyclohexan)

C₁₇H₁₉N₃O₂

297,4

C=68,67*
H= 6,44*
N=H,13*

0=68,80*
H= 6,59*
N=H, 38*

2

16

ro
*° 1Q

"^CH3 ΝΗ(

8
OCH₃

8
!Η,
C(CH

H

F = 245-246⁰C
(aus Acetonitril)

C₁₅H₁₃N₃O₃

283,3

C=63,60*
H= 4,65*
N=H, 83*

C=63,50*
H= 4,60*
N=H,97*

2

20

CH,
-CHg-CH *

H

9
OCH₃

H

F= 137-138°C
(aus Acetonitril/
H₂O)

^C16^H16^N2°2

268,3

0=71,63*
H= 6,01*
N=.10,44*

0=71,50*
H= 5,99*
N=10,47*

7
I

21

CH
-CH₉-CH₉-CH₉-N ³ H
CH₃

H

F = 93 - 95⁰C
(aus Benzin)

C₁₇H₁₉N₃O₃

297,4

H= 6^44*
N=H,13*

C=68,70*
H= 6,66*
N=H, 38*

¹ vo
7 '

22

-CHg -CH₂ -CHg-lTji-C

H
3

C₂₁H₂₆N₄O₂

366,5

C=68,83*
H= 7,15*

0=69,00*
H==7,27*
N=15,O4*

7

-CH₃

H
J>3

F = H1-H3°C
(aus Benzin)

C₁₇H₁₈N₂O₂

282,3

0=72,32*
H= 6,43*
N= 9,92*

C=72,3O*
H= 6,56*
N=10,27*

7

-CH₂-CHg-CHg-N N-C

H
lh
H

Kp_{0 03} 23O-235°C

C₂₄H₃₂N₄O₂

408,5

H= 7!90*
N=13,72*

C=69,9O*
H= 8,08*
N=13,65*

7

-CH₃

F = 15O-151°C
(aus Wasser)

C₁₄H₁₂N₂O₃

256,3

H= 4I72$

C=65,2O*
H= 4,80*
N=10,82*

Beispiel

Siedepunkt
Schmelzpunkt

Summenformel

Mol.
Gew.

berechn.

Analyse

gefunden

herg". gem. Beisp.

CH,

F = 113-115 C
(aus Methanol)

^C20^H16^N2°3

332,3

C=72,279* H= 4,8656

N= 8,4396

C=72,4O?6 H=5,OO96 N= 8,623t

-CH₂-CH₂-CH₂-N N-CH₃

386,9

8-Cl C=62,O9?6 H= 5,9996 01=9,175^ N=14,47#

C=61,7? H= 6,1596 Cl=9,4596 N=14,27*

N-CH

CD O CC GO

-CH₂-CH₂-CH₂-N

■1

OCH,

Base Kp_0>05Zörs.

Pikrat:F = 152-154⁰C (aus wässr.Dimethylformamid)

840,7

C*47,1596 H= 3,8596

C=47,1O96 H= 3,94*

NJ 26

O)

CH,

8-

m₂

F = 162,5-163,5^C
(aus Iropropanol)

_{H N 0} 11 3^U2

241,3

C=64,72% H= 4,6096 N=17,42/o

C=64,4O96 H= 4,60% N=17,6896

CH,

OCH,

F = 186-188⁰C
(aus Aceton)

C₁₅H₁₂N₂O₃

268,3

C=67,1696 H= 4,5196 N=10,4456

C=66,9O96 H= 4,7596 N=10,4696

Claims

Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 51 e-Dihydro-ö-oxo-pyrido/?, 3-b7^T,47beazoxazepinen, der Formel

in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, eine njslere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder durch einen basischen Rest der Formel

^R4

in der R, und R. niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten heterocyclischen Ring darstellen, substituiert ist, oder einen Aralkylrest, dessen aromatischer Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, freie oder durch niedere Alkylreste substituierte Aminogruppen oder durch Acylaminogruppen substituiert ist, und R₁ und R₂, die gleich oder versch aden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Ai.:.. _- oder Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, Amino- oder Acylaminogruppen, Acylreste oder zusammen einen ankon-ensierten aromatischen Ring bedeuten, und deren Salze dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

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Neue Unierlagan (Art 7 δ ι Aba.; Nr. ι satz 3 des Xnderunfleflt·.y. V:

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in der Π. und Π~ die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in eine Allcaliverbindung überführt und diese mit einer Verbindung der Formel

RX,

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, bei erhöhten Temperaturen und vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt wird und, falls eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R einen basischen Rest darstellt, diese gegebenenfalls nach bekannten Methoden in ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure überführt wird.

2.) In 5-Stellung substituierte 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido/?,3-b7 ^T,47benzoxazepine der allgemeinen Formel

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U70367

in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der gegebenenfalls durch Halogen,eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder durch einen basischen Best der Formel

in der R, und R₄ niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten heterocyclischen Ring darstellen, substituiert ist, oder einen Aralkylrest, dessen " aromatischer Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, freie oder durch niedere Alkylreste substituierte Aminogruppen oder durch'Acylaminogruppen substituiert ist, und R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, Amino- oder Acylaminogruppen, Acylreste oder zusammen einen ankondensierten aromatischen Ring bedeuten und deren Salze.

3.) 5-Methyl-5, ö-dihydro-e-oxo-pyrido/?, 3-b_7^T_t4Α^{βηζοχ&ζβ}Ρ^{Αη und} dessen Salze.

ι 4.) 5-Äthyl-5,6-dihydro-6-oxo-pyrido^,3-b7/T,47benzoxazepin und dessen Salze.

5.) 5»1O-Dimethyl-5, e-dihydro-ö-oxo-pyrido-^?, •und dessen Salze.

6.) 5-Methyl-5»e-dihydro-ö-oxo-e-chlor-pyrido/?, und dessen Salze.

7.) 5-Methyl-5»ö-dihydro-e-oxo-e-amino-pyrido/?, 3-zepin und dessen Salze.

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