DE2858259C2 - 9,10-Dimathoxy-2,3,6,7-tetrahydro-4-H-pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

9,10-Dimathoxy-2,3,6,7-tetrahydro-4-H-pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2858259C2 DE19782858259 DE2858259A DE2858259C2 DE 2858259 C2 DE2858259 C2 DE 2858259C2 DE 19782858259 DE19782858259 DE 19782858259 DE 2858259 A DE2858259 A DE 2858259A DE 2858259 C2 DE2858259 C2 DE 2858259C2
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R x und R y die angegebenen Bedeutungen haben, nach an sich bekannten Methoden umgesetzt wird (Shaw & Wooley, J. Biol. Chem. 181, 89 [1949], A. Dornow & D. Wille, Chem. Ber. 98, 1505 [1965]). Als Alkylhaloformiat eignet sich beispielsweise Äthylchloroformiat und als Dialkylcarbonat Diäthylcarbonat. Als Base kann ein Alkalialkoxid, z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, ein Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, oder eine organische Base, z. B. ein Alkylamin, wie z. B. Träthylamin verwendet werden. Die Reaktion kann in einem unpolaren oder polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol oder Äthanol, einem Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid durchgeführt werden. Durch Hitzeanwendung, z. B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, kann man die Reaktion beschleunigen oder vervollständigen.
Die für obiges Verfahren benötigten Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III werden nach bekannten Verfahren hergestellt (C. A., 64, 6627 [1966], Hoffman La Roche & Co. AG, Niederländ. Patentanmeldung 64 01 827, 27. August 1965).
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III können ferner nach folgendem Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
wird mit einer geeigneten Säure, z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Polyphosphorsäure, behandelt. Durch Hitzeanwendung, z. B. durch Erhitzen auf 80-150°C, kann die Reaktion beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (C. A., 64, 6627 [1969], Hoffman La Roche & Co. AG; Niederländ. Patentanmeldung 60 41 827, 27. August 1965; K. Harsanyi, Takaes, E. Bendeh & Nesmelyi, Liebigs Ann. Chem., 1606 [1973]).
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit X=S ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit X=O mit einem anorganischen Sulfid nach bekannten Methoden behandelt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen Verbindung 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2- mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido-(6,1-a)- isochinolin-4-on der Formel
Sie zeichnet sich aus durch blutdrucksenkende, bronchodilatierende, antiallergische, entzündungshemmende und lokal anästhetische Wirkung und kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X ein Schwefelatom darstellt, mit 2,4,6-Trimethylanilin in Gegenwart einer Base.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido-(6,1-a) isochinolin-2,4-dion
Eine Mischung von 9,10-Dimethoxy-2,3,6,7-tetrahydro-2H-pyri­ mido-(6,1-a)isochinolin-2,4-dion (4,11 g), ölfreiem Natriumhydrid (0,75 g) und Dimethylformamid (100 ml) wird 15 Minuten auf 100°C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Methyljodid (10 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit kaltem Wasser behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Äthylacetat/ Methylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute 4,0 g, Schmelzpunkt 260-262°C.
Beispiel 2 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-thio-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido- (6,1-a)isochinolin-4-on
Phosphorpentasulfid (1,0 g) wird zu einer Lösung von 9,10- Dimethoxy-3-methyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)- isochinolin-2,4-dion (0,5 g) in Pyridin (10 ml) gegeben und die Mischung 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird chromatografiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Ausbeute 0,25 g, Schmelzpunkt 230-231°C.

Claims (2)

1. 9,10-Dimethoxy-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido-(6,1-a)- isochinolin-4-on der allgemeinen Formel II wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel III worin R³ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R x und R y gleich sind und Amino, Chlor oder C₁-C₄-alkoxy oder R x C₁-C₄-alkoxy und R y Chlor bedeuten, umsetzt, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X ein Sauerstoffatom und R₃ ein Wasserstoffatom bedeuten, in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R³ die Methylgruppe bedeutet, und gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X ein Schwefelatom bedeutet, überführt.
DE19782858259 1977-05-05 1978-01-13 9,10-Dimathoxy-2,3,6,7-tetrahydro-4-H-pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired - Lifetime DE2858259C2 (de)

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