CH637961A5 - Tricyclische chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft tricyclische Chinazoline der allgemeinen Formel:
30
umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls, durch Behandlung mit einer Säure, in das entsprechende Salz überführt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Azid Natriumazid, Lithiumazid oder 35 Diphenylphosphorylazid verwendet.
13. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Chinazo-linen der allgemeinen Formel:
40
R,
Rh
R,
(I)
(Ie)
50
in welcher Ri, R2, R3 und R4' die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 haben, sowie von deren Salzen mit Säuren,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazinochinazolin 55 der allgemeinen Formel:
in der Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffoder Halogenatome, Ci-4-Alkylreste, Ci-4-Alkoxyreste oder Nitrogruppen oder Ri und R2 zusammen eine Methylendio-45 xygruppe bedeuten,
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Ci-4-Alkylrest und A eine der eine Doppelbindung enthaltenden Gruppierungen C=C, C=N oder N=N bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom gegebenenfalls einen Ci-4-Alkylrest tragen kann, sowie deren Salze mit Säuren.
Unter dem Ausdruck «Alkylreste» sind geradkettige oder verzweigte, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste zu verstehen. Beispiele für C1-4-Alkylreste sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe. Beispiele für Ci-4-Alkoxyreste sind die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxygruppe. Unter dem Ausdruck «Halogenatome» sind Fluor-, Chlor-, Brom- ode Jodatome zu verstehen.
Unter den Salzen der Verbindungen der allgemeinen 60 Formel I sind pharmakologisch verträgliche Salze besonders bevorzugt. Diese Salze leiten sich von organischen oder anorganischen Säuren ab, beispielsweise von Essigsäure, Pro-pionsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumar-V V11 ) säure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glucon-65 säure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphor-
5
637961
säure. Die tricyclischen Chinazoline der allgemeinen Formel I weisen hervorragende pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine entzündungshemmende und analgetische Wirkung. Beispielsweise weist 7-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-phenyltriazolo[l,5-a]chinazolin bei oraler Verabfolgung in Dosen von nur 100 mg/kg an Ratten eine beträchtliche Hemmwirkung gegen durch Carrageenin induzierte Ödeme auf, während sich keine toxischen Symptome beobachten lassen.
Die Verbindungen der Erfindung können enterai oder parenteral je nach den speziellen Bedürfnissen in entsprechenden Verabreichungsformen und Dosierungen verabfolgt werden. Es kommen feste oder flüssige Verabreichungsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Dragées, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Elixiere.
Erfindungsgemäss werden die tricyclischen Chinazolinde-rivate der allgemeinen Formel I wie folgt hergestellt.
Ein Verfahren besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(II)
in der Ri, R2, R3 und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(Ia)
logenide, wie Alkylchloride, Alkylbromide und Alkyljodide, Alkylsulfonate, wie Alkyl-p-toluolsulfonate, Alkylbenzolsul-fonate oder Alkylmethansulfonate, und Alkylsulfate, wie Dimnethylsulfat oder Diethylsulfat. Beispiele für entspre-s chende Kondensationsmittel sind Natriumhydrid, Natriu-mamid, Natriummethylat, Natriumhydroxid und Kalium-carbonat. Natriumhydroxid wird besonders bevorzugt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydro-10 furan, Dioxan, Aceton und Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch. Beispielsweise kann die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit von 1 bis etwa 10 Stunden variieren. 15 Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel:
(Ib)
30 in der Ri, R2, R3 und A die vorstehende Bedeutung haben und R4' einen Ci-4-Alkylrest bedeutet, besteht in der Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
35
40
45
(III)
in der Ri, R2, Rj und A die vorstehende Bedeutung haben, wobei gemäss einem zweiten Verfahren die erhaltene Verbindung mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt wird.
Beispiele für entsprechende Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhy-drid, Natriumaluminiumdiethylhydrid und Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid sowie Wasserstoff zusmmen mit Metallkatalysatoren, wie Nickel, Palladium, Platinoxid, Kupfer und Kobalt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Tetrahydro-furan, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann beispielsweise im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C liegen.
Die Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines basischen Kondensationsmittels mit einem Alkylierungsmittel mit einem Ci-4-Alkylrest durchgeführt. Beispiele für entsprechende Alkylierungsmittel sind Alkylha-
in der Ri, R2, R3 und R4' die vorstehende Bedeutung haben und X einen 2,2-Di-Ci-4-alkoxyethylamino-, Ci-s-Acylhydra-zino- oder Azidorest bedeutet, unter Erhitzen.
Das vorstehend erwähnte Verfahren wird im folgenden für 50 die Herstellung von speziellen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, je nach Art der drei verschiedenen Bedeutungen des Rests A, näher erläutert.
Verbindungen der allgemeinen Formel:
55
60 Fies
R-,
■ R,
(Ic)
r6 R5
637961
6
in der Ri, R2, R3 und R4' die vorstehende Bedeutung haben und Rs und Rô jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest bedeutet, wobei die beiden Reste nicht gleichzeitig einen Ci-4-Alkylrest bedeuten können, können hergestellt werden, indem man ein Chinazolin der allgemeinen Formel: s in der Ri, R2, R3 und Ri' die vorstehende Bedeutung haben und Rs einen Ci-4-Àlkylrest bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R,
v
(IV)
15
(Illb )
NHNHCO-R
8
R1
in der Ri, R2, R3 und R4' die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel: 20
H2N-CH-C(OR7> (V)
I I
Rs Rö
in der Ri, R2, Rj, R4' und Rs die vorstehenden Bedeutungen haben, unter Erhitzen cyclisiert. Das Ausgangsprodukt (Illb) kann hergestellt werden, indem man entweder eine Verbindung der vorgenannten allgemeinen Formel IV mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel:
(Id)
R8-CONHNH2
(vi)
in der Rs und Rô die vorstehende Bedeutung haben und R7 einen Ci-4-Alkylrest bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:
25 in der Rs die vorstehende Bedeutung hat, oder ein Hydrazino-chinazolin der allgemeinen Formel:
40
30
■ v
N (lila) 35
NH-CH-C(0R7)0
1 1 7 2
r5 R6
in der Ri, R2, R3, R4', Rs, Ró und R7 die vorstehende Bedeutung haben, anschliessend in Gegenwart einer Säure unter Erhitzen cyclisiert.
Beispiele für entsprechende Säuren, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure und Essigsäure. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines entsprechenden, inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht erforderlich, da sowohl das Amin als auch die Säure zu diesem Zweck in der entsprechenden Reaktionsstufe im Überschuss verwendet werden können.
Verbindungen der allgemeinen Formel:
■ R,
(VII)
A/
N NHNH-
in der Ri, R2, R3 und R4' die vorstehende Bedeutung haben, 45 mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel:
Rs-COOH
(VIII)
in der Rs die vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem 50 reaktiven Derivat dieser Verbindung umsetzt.
Beispiele für reaktive Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII sind Säureanhydride, Säurehalogenide, Säureester und Orthoester der allgemeinen Formel
55 R8-C(OR9)3,
in der R9 einen Ci-4-Alkylrest bedeutet. Die Cyclisierung kann bei erhöhten Temperaturen bis etwa 250°C in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und 60 eines Kondensätionsmittels durchgeführt werden. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Ethanol, Propanol, Butanol, Methoxyethanol, Ethoxyethanol, Dimethoxyethan, Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Beispiele für ent-65 sprechende Kondensationsmittel sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure.
Verbindungen der allgemeinen Formel:
7
637 961
(le)
in der Ri, R2, Ra und R4' die vorstehende Bedeutung haben, werden hergestellt, indem man zuerst entweder eine Verbindung der vorgenannten allgemeinen Formel IV mit einem Azid in einem inerten Lösungsmittel oder ein Hydrazinochi-nazolinderivat der vorgenannten allgemeinen Formel VII mit Natriumnitrit in einer wässrigen Säurelösung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:
iy (nie)
in der Ri, R2, R3 und R4' die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel, in dem die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Azid durchgeführt werden kann, sind Dimethyl-sulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Als Azide werden Natriumazid, Lithiumazid und Diphenylphos-phorylazid bevorzugt. Die anschliessende Cyclisierung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel IIIc wird bei erhöhten Temperaturen bis 200°C durchgeführt werden.
Nachstehend sind Beispiele für erfindungsgemässe tricy-clische Chinazoline aufgeführt:
7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenylimidazo[l,2-a]-chinazolin,
7-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-phenylimidazo[l,2-a]china-
zolin,
7-Chlor-4,5-dihydro-1 -methyl-5-phenylimidazo[l ,2-a]china-zolin,
4,5-Dihydro-4-ethyl-7-methoxy-5-phenylimidazo[l,2-a]chinazolin,
4,5-Dihydro-7,8-methylendioxy-5-phenylimidazo[l,2-ajchinazolin,
7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]chinazolin, 7-Chlor-4,5-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-s-triazolo[4,3-ajchinazolin,
4,5-Dihydro-4,8-dimethyl-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]china-zolin,
4,5-Dihydro-4-methyl-7-nitro-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]chinazolin,
7-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-phenyl-s-triazolo[4,3-ajchinazolin,
4,5-Dihydro-5-phenyltetrazolo[l,5-a]chinazolin,
8-ChIor-4,5-dihydro-5-phenyltetrazoIo[l,5-a]chinazolin, 7-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-phenyltetrazolo[l,5-a]china-zolin,
7,8-Dichlor-4,5-dihydro-5-phenyltetrazolo[l,5-a]chinazolin,
7-Chlor-4,5-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-tetrazolo[ 1,5-a]china-zolin,
7-Chlor-4,5-dihydro-5-(p-chlorphenyI)-tetrazolo[l,5-a]china-zolin und s 4-n-Butyl-7-chlor-4,5-dihydro-5-phenyltetrazolo[l,5-a]china-zolin.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
10 Beispiel 1
Eine Suspension von 1,3 g 7-Chlor-5-phenyltetrazolo[l,5-ajchinazolin in 100 ml Ethanol wird mit 0,2 g Natriumborhy-drid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 200 ml Wasser gegossen. Der 15 erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,98 g 7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenyltetrazolo[l,5-a]chinazolin als farblose Nadeln vom F. 260 bis 261°C (Zers.).
Die Ausgangsverbindung lässt sich folgendermassen herstellen: Eine Lösung von 1,92 g 2,6-Dichlor-4-phenylchina-zolin in 30 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,91 g Natriumazid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf 100°C erwärmt und sodann in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 25 getrocknet. Man erhält 1,9 g7-Chlor-5-phenyltetrazolo[l,5-a]chinazolin. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Ethanol erhält man blassgelbe Nadeln vom F. 209°C (Zers.).
2«
30
35
Beispiel 2
Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende Produkte:
4,5-Dihydro-7-methoxy-5-phenyltetrazolo[l,5-a]chinazolin, F. 241 °C (Zers.),
4,5-Dihydro-5-phenyltetrazolo[l,5-a]chinazolin, F. 247°C (Zers.),
8-Chlor-4,5-dihydro-5-phenyltetrazolo[l ,5-a]chinazolin, F. 212°C (Zers.),
40 4,5-Dihydro-7,8-methylendioxy-5-phenyltetrazolo[l,5-a]chinazolin, F. 250°C (Zers.), 7-Chlor-4,5-dihydro-5-(o-methylphenyl)-tetrazolo[l,5-ajchinazolin, F. 300°C (Zers.), 7-Chlor-4,5-dihydro-5-(m-chlorphenyl)-tetrazolo[l,5-4S a]chinazolin, F. 269,5°C (Zers.) und 4,5-Dihydro-8-nitro-5-phenyltetrazolo[l,5-a]chinazolin, F. 252°C (Zers.).
Beispiel 3
s0 Eine Suspension von 0,4 g 7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenyl-tetrazolo[l,5-a]chinazolin in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,07 g 50%igem Natriumhydrid versetzt. Nach 1-stün-digem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur werden 0,4 g Methyljodid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 ss Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf Eiswasser gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit einer geringen Menge Isopropylether gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Isopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,26 g 607-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-phenyltetrazolo[l,5-a]china-zolin in Form von blassgelben Kristallen. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man farblose Schuppen vom F. 282 bis 283°C.
65
Beispiel 4
Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte:
637961
8
7-Chlor-4,5-dihydro-4-ethyl-5-phenyltetrazolo[l,5-a]china-zolin, F. 117°C und
7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenyl-4-(n-propyl)-tetrazolo[l,5-a]chinazolin, F. 157 bis 157,5°C.
Beispiel 5
Eine Suspension von 2,6 g 7-Chlor-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]chinazolin in 100 ml Dimethylformamid wird mit 1 g Natri-umborhydrid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch aus 30 ml Methanol in 30 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wird 40 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält l,2g7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]chinazolin in Form von farblosen Prismen vom F. 241,5 bis 243,5°C.
Die Ausgangsverbindung lässt sich gemäss US-PS 4 002 755 herstellen.
Beispiel 6
Eine Suspension von 1,3 g 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]chinazolin in 70 ml Dimethylformamid wird mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 75 bis 80°C erwärmt und anschliessend in Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wird 2 Stünden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit wässrigem Ammoniak wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Dimethylformamid und Ethanol umkristallisiert. Man erhält 0,75 g 7-Chlor-4,5-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]chinazolin in Form von farblosen Nadeln vom F. 262 bis 265°C.
Beispiel 7
Gemäss Beispiel 6 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindung 7-Chlor-4,5-dihydro-l-ethyl-5-phenyl-s-triazolo[4,3-a]chinazolin vom F. 231,5 bis 232,5°C.
Beispiel 8
Eine Suspension von 0,28 g 7-Chlor-5-phenylimidazo[l,2-a]chinazolin in 20 ml Ethanol wird mit 0,2 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in Chloroform gelöst und an einer mit aktiviertem Aluminiumoxid gepackten Säule absorbiert. Nach Elution mit Chloroform und Umkristallisation aus Ethanol erhält man 7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenylimidazo[l,2-a]chinazolin vom F. 239 bis 241 °C und 7-Chlor-l,2,4,5-tetrahydro-5-phenylimidazo[l,2-a]chinazolin vom F. 210 bis 213°C.
Die Ausgangsverbindung lässt sich folgendermassen herstellen: Eine Suspension von 5,5 g 2,6-Dichlor-4-phenylchi-nazolin in 70 ml Dimethylsulfoxid wird mit 4,2 g 2,2-Dimeth-oxymethylamin versetzt. Das Gemisch wird V/2 Stunden unter Rühren auf 90 bis 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 400 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit einer geringen Menge an n-Hexan gerührt. Der gebildete Niedeschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,9 g 6-Chlor-2-(2,2-dimethoxyethylamino)-4-phenylchinazolin. N ach Umkristallisation aus Ethanol erhält man gelbe Nadeln vom F. 122,5 bis 123°C.
Ein Gemisch aus 1,72 g des erhaltenen Chinazolins und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 25 Minuten auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf Eis gegossen und sodann mit einer 30%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Anschliessend wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,5 g 7-Chlor-5-phenylimidazo[l,2-a]chinazolin. Nach Umkristallisation aus dimethylformamid erhält man hellgelbe Nadeln vom F. 270,5 bis 271,5°C.
Beispiel 9
Eine Suspension aus 1,38 g 7-Methoxy-5-phenylimi-dazo[l ,2-a]chinazolin in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung tropfenweise mit 1 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Iso-propylester umkristallisiert. Man erhält 1,1 g 4,5-Dihydro-7-methoxy-5-phenylimidazo[l,2-a]chinazolin vom F. 178 bis 179°C (Zers.).
Beispiel 10
Gemäss Beispiel 9 wird unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindung 4,5-Dihydro-7,8-methylen-dioxy-5-phenylimidazo[l,2-a]chinazolin vom F. 216 bis 217°C (Zers.) hergestellt.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 3,5 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-(2,2-dimet-hoxyethylamino)-3-methyl-4-phenylchinazolin und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden auf 50 bis 60°C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und sodann mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert. Die nach Extraktion mit Chloroform erhaltene Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet-und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,1g 7-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-phenylimidazo[l,2-a]china-zolin als zähflüssiges Öl.
Die Ausgangsverbindung lässt sich folgendermassen herstellen: Ein Gemisch aus 3,0 g 2,6-Dichlor-3,4-dihydro-3-methyl-4-phenylchinazolin und 15 ml 2,2-Dimethoxyethy-lamin wird 1 Stunde auf 100 bis 110°C erwärmt. Sodann wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und anschliessend mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbliebene Öl wird aus einer Mischung von Isopropylether und Hexan kristallisiert. Man erhält 2,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-(2,2-dimethoxyethyla-mino)-3-methyl-4-phenylchinazolin als farblose Nadeln vom F. 104,5 bis 105°C.
Beispiel 12
Eine Lösung von 2,33 g 2,6-Dichlor-3,4-dihydro-3-methyl-4-phenylchinazolin in 30 ml dimethylsulfoxid wird mit 1,0 g Natriumazid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf s
10
15
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25
30
35
40
45
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55
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65
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100°C erwärmt und sodann in Eiswasser gegossen. Der gebil- getrocknet. Man erhält 2,3 g 7-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-dete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und phenyltetrazolo[l,5-a]chinazolin vom F. 280°C.
B
Claims (10)
- 6379612PATENTANSPRÜCHE 1. Tricyclische Chinazoline der allgemeinen Formel:(I)10(la)in der Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffoder Halogenatome, Ci-4-Alkylreste, Ci-4-Alkoxyreste oder Nitrogruppen oder Ri und R2 zusammen eine Methylendioxy-gruppe bedeuten,R4 ein Wasserstoffatom oder einen Ci-4-Alkylrest und A eine der eine Doppelbindung enthaltenden Gruppierungen C=C, C=N oder N=N bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom gegebenenfalls einen Ci-4-Alkylrest tragen kann, sowie deren Salze mit Säuren.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:(Id)NR8in der Ri, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben und R4' und Rs je einen Ci-4-Alkylrest bedeuten.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:in welcher Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasser-15 stoff- oder Halogenatome, Ci-4-Alkylreste, Ci-4-Alkoxyreste oder Nitrogruppen oder Ri und R2 zusammen eine Methylen-dioxygruppe bedeuten undA eine der eine Doppelbindung enthaltenden Gruppierungen C=C, C=N oder N=N bedeutet, wobei das Kohlenstoff-20 atom gegebenenfalls einen Ci-4-Alkylrest tragen kann, sowie von deren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:253035(II)in der Ri, R2, R3 und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls, durch Behandlung mit einer Säure, in das entsprechende Salz überführt.40 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminium-. hydrid, Natriumaluminiumdiethylhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid oder Wasserstoff 45 zusammen mit einem der Metallkatalysatoren Nickel, Palladium, Platinoxid, Kupfer oder Kobalt verwendet.
- 6. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Chinazo-linen der allgemeinen Formel:(Ie)(Ib)in der Ri, R2, R3 und R4' die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 2 haben.
- 4. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Chinazo-linen der allgemeinen Formel:65 in welcher Ri, R2, R3 und A die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 4 haben und R4' einen Ci-4-Alkylrest bedeutet, sowie von deren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 4 Verbin-3637961düngen der Formel Ia herstellt, diese mit einem Alkylierungs-mittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls, durch Behandlung mit einer Säure, in die entsprechenden Salze überführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel ein Ci-4-Alkylhalogenid, Ci-4-Alkylsulfonat oder Ci-4-Alkylsulfat verwendet.
- 8. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Chinazo-linen der allgemeinen Formel:10(Ib)RRXV(III)in der Ri, R2, R3 und R4' die vorstehende Bedeutung haben und X einen 2,2-Di-Ci-4-alkoxyethylamino-, Ci-s-Acylhydra-zino- oder Azidorest bedeutet, unter Erhitzen cyclisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls, durch Behandlung mit einer Säure, in das entsprechende Salz überführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:(Id)( IHb )NHNHCO-R'Sin der Ri, R2, R3, R4' die vorstehenden Bedeutungen haben, unter Erhitzen cyclisiert.15 10. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:20in welcher Ri, R2, R3, R4' und A die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 haben, sowie von deren Salzen mit Säuren, 25 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:(le)in der Ri, R2, R3 und R4' die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:3540(IIIc)in der Ri, R2, R3 und R4' die vorstehende Bedeutung haben, unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel cyclisiert. 50 11. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Chinazo-linen der allgemeinen Formel:5560(Ie)in der Ri, R2, R3 und R4' die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 haben und Rs einen Ci-4-Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:65 in welcher Ri, R2, R3 und R4' die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 6 haben, sowie von deren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:6379614
- R.<y in der Ri, R2, R3 und R4' die vorstehenden Bedeutungen haben, mit Natriumnitrit in einer wässrigen Säurelösung umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:V(IV)
- N .N Y-in der Ri, R2, R3 und R4' die vorstehenden Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhten Tem- 15 peraturen bis zu 200°C mit einem Azid über eine Verbindung anschliessend bei erhöhten Temperaturen bis zu 200°C cycli-(IIIc)der allgemeinen Formel:siert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls, durch Behandlung mit einer Säure, in das entsprechende Salz überführt.20 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, Dimethylfor-mamid oder Dimethylacetamid verwendet.(IIIc)25
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