DE2805124A1 - Tricyclische chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von entzuendungen und schmerzzustaenden - Google Patents

Tricyclische chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von entzuendungen und schmerzzustaenden

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DE2805124A1
DE2805124A1 DE19782805124 DE2805124A DE2805124A1 DE 2805124 A1 DE2805124 A1 DE 2805124A1 DE 19782805124 DE19782805124 DE 19782805124 DE 2805124 A DE2805124 A DE 2805124A DE 2805124 A1 DE2805124 A1 DE 2805124A1
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acid
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Masao Koshiba
Hisao Yamamoto
Michihiro Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Description

VOSSIUS · VOSSIUS - HILTL · TAUCHNER ■ HEUNEMANN
PATENTANWÄLTE
SIEBERTSTRASSE A- ■ 8OOO MDNCHEN 86 · PHONE: (O89) 4-7 4.O7S1 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-39453 VOPAT D
u.Z.: M 572
Case: A 2808-04-
SUMITOMO CHEMICAL COMPANI, LIMITED
Osaka, Japan
"Tricyclische Chinazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzzuständen"
Die Erfindung betrifft tricyclische Chinazoline der allgemeinen Eomel I
(D
in der E^, R^ und E^ unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatonie, C^^-Alkylreste, C1_Z)_-Alkoxyreste oder Nitrogruppen oder E^ und Έ^ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten,
E^ ein Wasser stoff atom oder einen C^_^-Alkylrest und A eine der eine Doppelbindung enthaltenden Gruppierungen C=C, C=N oder N=N bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom gegebenenfalls einen C^_^-Alkylrest tragen kann, sowie deren Salze mit Säuren.
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Unter dem Ausdruck "Alkylreste" sind geradkettige oder verzweigte, gesättigte, aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste zu • verstehen. Beispiele für C1 ^-Alkylreste sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe. Beispiele für C,,^-Alkoxyreste sind die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxygruppe. Unter dem Ausdruck "Halogenatome" sind Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatome zu verstehen.
Unter den Salzen der Verbindungen der allgemeinen !Formel I sind pharmakologisch verträgliche Salze besonders bevorzugt. Diese Salze leiten sich von organischen oder anorganischen Säuren ab, beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Die tricyclischen Chinazoline der allgemeinen Formel I weisen hervorragende pharmakologxsche Eigenschaften auf, insbesondere eine entzündungshemmende und analgetische Wirkung. Beispielsweise weist 7-Chlor-4-,5-dihydro 4-methyl-5-phenyltriazolo/~1,5-aTchinazolin bei oraler Verabfolgung in Dosen von nur 100 mg/kg an Ratten eine beträchtliche Hemmwirkung gegen durch Carrageenan induzierte Ödeme auf, während sich keine toxischen Symptome beobachten lassen.
Die Verbindungen der Erfindung können enteral oder parenteral je nach den -speziellen Bedürfnissen in entsprechenden Verabreichungsformen und Dosierungen verabfolgt werden. Es kommen feste oder flüssige Verabreichungsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Elixiere.
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Die erfindungsgemässen tricyclischen Chinazοlinderivate der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen.
Ein Verfahren .besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der IL, R^, R* und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
in der R^, Ro, R* und A die vorstehende Bedeutung haben, wobei gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt wird.
Beispiele für entsprechende Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Di i sobu ty !aluminiumhydrid, Natriumaluminium-
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diethylhydrid und Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid sowie Wasserstoff zusammen mit Metallkatalysatoren, wie Nickel, Palladium, Platinoxid, Kupfer und Kobalt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann beispielsweise im Bereich von etwa O bis etwa 10O0C liegen.
Die Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines basischen Kondensationsmittels mit einem Alkylierungsmittel mit einem Cxi_z.-Alkylrest durchgeführt. Beispiele für entsprechende Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide, wie Alkylchloride, Alkylbromide und Alkyljodide, Alkylsulfonate, wie Alkyl-p-toluolsulfonate, Alkylbenzolsulfonate oder Alkylmethansulfonate, und Alkylsulfate, wie Dimethylsulfat oder Diethylsulfat. Beispiele für entsprechende Kondensationsmittel sind Watriumhydrid, Natriumamid, Hatriummethylat, Natriumhydroxid und Kaliumcarbonat. Natriumhydroxid wird besonders bevorzugt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton und Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch. Beispielsweise kann die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit von 1 bis etwa 10 Stunden variieren.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel Ib
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Ah
(Ib)
in der R^, R~, R5- und A die vorstehende Bedeutung haben und R^1 einen C^_^-Alkylrest bedeutet, besteht in der Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
in der R^, R£, R* und R^1 die vorstehende Bedeutung haben und X einen 2,2-Di-C^_^-alkoxyethylamino-, C^_,---Acylhydrazino- oder Azidorest bedeutet, unter Erhitzen.
Das vorstehend erwähnte Verfahren wird im folgenden für die Herstellung von speziellen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, je nach Art der drei verschiedenen Bedeutungen des Rests A, näher erläutert.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
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28Q5124
(Ic)
in der Rx,, R
die vorstehende Bedeutung haben und
Rc und Rp- jeweils ein Wasserstoff atom oder einen C, ^- rest bedeutet, wobei die beiden Reste nicht gleichzeitig einen Cv, ^,-Alkylrest bedeuten können, v/erden hergestellt, indem man ein Chinazolin der allgemeinen Formel IV
. R
R.
N Y
(IV)
in der R1, R2, R5 und R4 1 die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
H„N - CH
2 I
(V)
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in der R1- und Eg die vorstellende Bedeutung haben und B7 einen G^_^-Alkylrest bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IHa
N (Ilia)
N^NH-CH-C(OR7).
II72
R5R6
in der B^, E2, B^, E^1, R,-, Eg und Er7 die vorstehende Bedeutung haben, anschliessend in Gegenwart einer Säure unter Erhitzen cyclisiert.
Beispiele für entsprechende Säuren, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Polyphosphorsäure und Essigsäure. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines entsprechenden, inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht erforderlich, da sowohl das Amin als auch die Säure zu diesem Zweck in der entsprechenden Reaktionsstufe im Überschuss verwendet werden können.
Verbindungen der allgemeinen Formel Id
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R.
(Id)
in der R^, R2, R* und R^1 die vorstehende Bedeutung haben und Ro einen C1 ,,-Alkylrest bedeutet, werden hergestellt, indem man entweder eine Verbindung der vorgenannten allgemeinen Formel IV mit einem Acylhydrazin der allgemeinen !Formel VI
R8 -
(VI)
in der Rg die vorstehende Bedeutung hat, oder ein Hydrazinochinazolin der allgemeinen Formel VII
R.
(VII)
in der Rx., R2, R, und R^,1 die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VIII
R8 - GOOH
(VIII)
in der Rp die vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem
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_ Sir-
reaktiven Derivat dieser Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel HIb
N NHNHCO-R
(HIb)
in der R>,
>, Rp, R,, R^' und Rq die vorstehende Bedeutung haben, anschliessend unter Erhitzen cyclisiert.
Beispiele für reaktive Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII sind Säureanhydride, Säurehalogenide, Säureester und Orthoester der allgemeinen Formel
R8 -
in der Rq einen C,, ^-Alkylrest bedeutet. Die Cyclisierung kann bei erhöhten Temperaturen bis etwa 2500C in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Beispiele für ent sprechende Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Ethanol, Propanol, Butanol, Methoxyethanol, Ethoxyethanol, Dimethoxyethan, Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Beispiele für entsprechende Kondensationsmittel sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, PoIy phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Methansulf onsäure und Toluolsulfonsäure.
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Verbindungen der allgemeinen Formel Ie
(Ie)
in der R,,, Rg, R-, und R^,1 die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich herstellen, indem man entweder eine Verbindung der vorgenannten allgemeinen Formel IV mit einem Azid in einem inerten Lösungsmittel oder ein Hydrazinochinazolinderivat der vorgenannten allgemeinen Formel VII mit Natriumnitrit in einer wässrigen Säurelösung über eine Verbindung der allgemeinen Formel IHc
(IHc)
in der R^,, R2, R^ und R^1 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel, in dem die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Azid durchgeführt werden kann, sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Als Azide werden Natriumazid, Lithiumazid und Diphenylphosphorylazid bevorzugt. Die Cyclisierung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel IHc
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kann bei erhöhten Temperaturen bis etwa 2000C durchgeführt werden.
Nachstehend sind Beispiele für erfindungsgemässe tricyclische Chinazoline aufgeführt:
7-Chlor-4, 5-dihydro-5-phenylimidazo/~1,2-a7-chinazolin, 7-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-ph.enylimidazo/~1,2-a7chinazolin, 7-Chlor-4, 5-dihydro-1 -methyl-5-phenylimidazo/"vl,2-a7chinazolin, 4·, 5-Dihydro-4~ethyl-7-methoxy-5-phenylimidazo/7"i ,2-a7chinazolin,
4,5-Mhydro-7,8-ine thylendioxy-5-phenylimidazo/~1,2-a7chinazolin,
7-Chlor-4,5-dihydro~5-ph.enyl-s-triazolo/~4,3-a7chinazolin, 7-Chlor-4,5-dihydro-1-methyl-^-phenyl-s-triazolo/"^,3-a7-chinazolin, 4,5-Dihydro-zt-, 8-dimethyl-5-phenyl-s-triazolo/~4,3-a7chinazolin, 4,5-Dihydro—4-methyl-7-nitro-5-phenyl-s-triazolo/~4,3-a7-chinazolin, 7-ChIOr-^i-, 5-dihydro-4-methyl-5-phenyl-s-triazolo/~4,3-a7-chinazolin, 4,5-Dihydro-5-phenyltetrazolo/~1,5-a7chinazolin, 8-Chlor-4,5-dihydro-5-phenyltetrazolo/~1,5-aTchinazolin, 7-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-phenyltetrazolo/~1,5-a_7-chinazolin, 7,8-Dichlor—4,5-dihydro-5-phenyltetrazolo/~/l, 5-a7cliinazolin, 7-Chlor-4,5-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-tetrazolo/~1,5-a7-chinazolin, 7-Chlor-4,5-dihydro-5-(p-chlorphenyl)-tetrazolo/"1,5-^7-chinazolin und 4-n-Butyl-7-chlor-4,5-dihydro-5-phenyltetrazolo/~1,5-a7-chinazolin.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
Eine Suspension von 1,3 g 7-Chlor~5-phenyltetrazolo/~1, 5-a7-chinazolin in 100 ml Ethanol wird mit 0,2 g Natriumborhydrid ' versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 200 ml Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,98 g 7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenyltetrazolo/f"1,5-a7chinazolin als farblose Nadeln vom F. 260 bis 261°C (Zers.).
Die Ausgangsverbindung lässt sich folgendermassen herstellen: Eine Lösung von 1,92 g 2,6-Dichlor—4-phenylchinazolin in 30 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,91 S Natriumazid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf 1000C erxtfärmt und sodann in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,9 g 7-Chlor-5-phenyltetrazolo/~"1,5-a7chinazolin. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Ethanol erhält man blassgelbe Nadeln vom F. 2090C (Zers.).
Beispiel 2
Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende Produkte: 4,5-Dihydro-7-methoxy-5-phenyltetrazolo/~1,5-a7chinazolin, F. 2410C (Zers.),
4,5-Dih.ydro-5-phenyltetrazolo/~1,5-a7chinazolin, Έ. 247°C (Zers.),
8-Chlor-4-, 5-dihydro-5-phenyltetrazolo/~1,5-a7chinazolin, E. 2120C (Zers.),
4,5-Dihydro-7,8-methylendioxy-5-phenyltetrazoloA~i ? 5-a7-chinazolin, F. 2500C (Zers.),
809832/093S
7-Chlor-4,5-dihydro-5-(o-methy!phenyl )-tetrazolo/~"1,5-a7-chinazolin, I. 3000C (Zers.),
7-Chlor-4, 5-dihydro-5-(m-chlorphenyl)-tetrazolo/"~'1,5-a7~ chinazolin, F. 269,50C (Zers.) und
4,5-Dihydro-8-nitro-5-phenyltetrazolo/^~1,5-a7chinazolin,
F. 2520C (Zers.).
Beispiel 3
Eine Suspension von 0,4 g 7-Clilor-4,5-dihydro-5-phenyltetrazolo-/~1,5-a7chinazolin in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,07 g 50prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach 1-stündigem Rühren des Gemisches "bei Raumtemperatur werden 0,4 g Methyljodid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf Eiswasser gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit einer geringen Menge Isopropylether gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird at>filtriert, nacheinander mit V/asser und Isopropylether gewaschen und getrocknet. Nan erhält 0,26 g 7-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-phenyltetrazolo/~1,5-a7chinazolin in Form von "blassgelben Kristallen. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man farblose Schuppen vom F. 282 bis 283°C.
Beispiel 4
Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte:
7-Chlor-4,5-dihydro-4-ethyl-5-phenyltetrazolo/~1,5-a7chinazolin, F. 117°C und
7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenyl-4-(n-propyl)-tetrazolo/"~1,5-a7-chinazolin, F. I57 bis 157,50C.
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as*
Beispiel 5
Eine Suspension von 2,6 g 7-Cklor-5-pnenyl-s-triazolo/~4,3-a7 chinazolin in 100 ml Dimethylformamid wird mit 1 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 30 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wird 40 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert. Der gebildete niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,2 g 7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenyl-striazolo/~4-,3-a7chinazolin in Form von farblosen Prismen vom P. 241,5 bis 243,5°C.
Die Ausgangsverbindung lässt sich gemäss US-PS 4 002 755 herstellen.
Beispiel 6
Eine Suspension von 1,3 S 7-Chlor-1-methyl-5~phenyl-s-triazolo/~4,3-a7chinazolin in 70 ml Dimethylformamid wird mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 75 bis 800C erwärmt und anschliessend in Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene !Feststoff wird in einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Nach Neutralisation mit wässrigem Ammoniak wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natrium-
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sulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Dimethylformamid und Ethanol umkristallisiert. Man erhält Oi75 g y-Chlor-^^-dihydro-i-methyl^-phenyl-s-triazolo-/f~4,3-a7chinazolin in Form von farblosen Nadeln vom F. 262 bis 265°C.
Beispiel 7
Gemäss Beispiel 6 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindung 7-Cnlor-4,5-dihydro-1-ethyl-5-phenyl-s-triazolo/"4,5-a7chinazolin vom F. 231,5 bis 232,5°C.
Beispiel 8
Eine Suspension von 0,28 g 7-Chlor-5-phenylimidazo/^~1,2-a7-chinazolin in 20 ml Ethanol wird mit 0,2 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in Chloroform gelöst und an einer mit aktiviertem Aluminiumoxid gepackten Säule absorbiert. Nach Elution mit Chloroform und Umkristallisation aus Ethanol erhält man 7-Chlor-4,5-dihydro-5-phenylimidazo/f"1,2-a7chinazolin vom F. 239 his 2410C und 7-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-5-phenylimidazo/f~1,2-a_7chinazolin vom F. 210 bis 2130C.
Die Ausgangsverbindung lässt sich folgendermassen herstellen: Eine Suspension von 5,5 g 2,6-Dichlor-4-phenylchinazolin in 70 ml Dimethylsulfoxid wird mit 4,2 g 2,2-Dimethoxymethylamin versetzt. Das Gemisch wird 11/2 Stunden unter Rühren auf 90 bis 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 400 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit einer geringen Menge an η-Hexan gerührt. Der gebildete
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Niederschlag wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,9 S 6-Chlor-2-(2,2-dimethoxyethylamino)-^--phenylchinazolin. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man gelbe Nadeln vom E. 122,5 "bis 1230G.
Ein Gemisch aus 1,72 g des erhaltenen Ghinazolins und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 25 Minuten auf 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf Eis gegossen und sodann mit einer 30prozentigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Anschliessend wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,5 S 7-Chlor-5-phenylimidazo/~~1,2-aTchinazolin. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man hellgelbe Nadeln vom E. 270,5 "bis 271,50C
Beispiel 9
Eine Suspension aus 1,38 g 7-Methoxy-5-phenylimidazo/~1,2-a7-chinazolin in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung tropfenweise mit 1 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Eiltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Essigsaureethylester und Isopropylether umkristallisiert. Man erhält 1,1 g 4,5-Dihydro-7-methoxy-5-phenylimidazo/~1,2-a7chinazolin vom E. 178 bis 1790C (Zers.).
Beispiel 10
Gemäss Beispiel 9 wird unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindung 4-,5-Dihydro-7,8-methylendioxy-5-phenylimidazo/~1,2-a7chinazolin vom E. 216 bis 2170C (Zers.) hergestellt.
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a*
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 3,5 g G-Chlor-3,4- dihydro-2-(2,2-dimethoxyethylajnino)-3-methyl-4-phenylchinazolin und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden auf 50 bis 6O0C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und sodann mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert. Die nach Extraktion mit Chloroform erhaltene Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,1 g 7~Chlor-4, 5~ dihydro-4-methyl-5-phenylimidazo/~1,2-a7chinazolin als zähflüssiges Öl.
Die Ausgangsverbindung lässt sich folgendermassen herstellen: Ein Gemisch aus 3,0 g 2,6-Dichlor-3,4-dihydro-3-methyl-4-phenylchinazolin und 15 ml 2,2-Dimethoxyethylamin wird 1 Stunde auf 100 bis 11O0C erwärmt. Sodann wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und anschliessend mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbliebene Öl wird aus einer Mischung von Isopropylether und Hexan kristallisiert. Man erhält 2,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2-(2,2-dimethoxyethylamino)-3-methyl-4-phenylchinazolin als farblose Fädeln vom F. 104,5 bis 1050C.
Beispiel 12
Eine Lösung von 2,33 g 2,6-Dichlor-3,4--dihydro-3-methyl-4-phenylchinazolin in 30 ml Dirnethylsulfoxid wird mit 1,0 g Natriumazid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 1000C erwärmt und sodann in Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,3 g 7-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-phenyltetrazolo/~1,5-a7chinazolin vom F. 2800C.
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Claims (1)

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    u.Z.: M 572
    Case: A 2808-04
    SUMITOMO GHiMICAL COMPAIiY, LIMITED Osaka, Japan
    "Tricyclisclie Chinazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzzuständen"
    Priqrität: 9. Februar 1977, Japan, Nr. 13818/77
    Patentansprüche ■l 1y Tricyclische Chinazoline der allgemeinen Formel I
    (D
    in der B,,, R~ und R_ unabhängig voneinander Wasserstoffoder Halogenatome, C^^-Alkylreste, C^^-Alkoxyreste oder
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    Nitrogruppen oder R,, und R~ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten
    R. ein Wasser stoff atom oder einen C^_Zu-Alkylrest und A eine der eine Doppelbindung enthaltenden Gruppierungen C=C, C=N oder N=IT bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom gegebenenfalls einen C/,_^-Alkylrest tragen kann, sowie deren Salze mit Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ib
    (Ib)
    in der R,,, R~, R- und A die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben ,und R4 1 einen C1 _^-Alkylrest bedeute
    t.
    3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel Ic
    (Ic)
    in der R7,, Ep, R^ und R^1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und R1- und Rg jeweils ein Wasserstoff atom
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    260&124
    oder einen C1 .-Alleylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass nicht beide Reste gleichzeitig einen C-_.-Alkylrest bedeuten können.
    Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel Id
    (Id)
    in der R^ , R2» R7, ^^ä- ^%l ^e gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Rg einen CL^-Alkylrest bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel Ie
    (Ie)
    in der R,,, R2, R^ und R.1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 2 haben.
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    6. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Chinazolinen der allgemeinen Formel I
    (D
    in der R^, R~ un(i R* unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, C,- ^.-Alkylreste, C,, ^-Alkoxyreste oder Nitrogruppen oder R^ und R2 zusammen eine Methyl endioxygruppe bedeuten,
    R^ ein Wasserstoffatom oder einen G^^-Alkylrest "bedeutet und
    A eine der eine Doppelbindung enthaltenden Gruppierungen C=G, G=N oder N=IT bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom gegebenenfalls einen C1 ^,-Alkylrest tragen kann, sowie von deren Salzen mit Säuren, dadurch g e kennz eichnet, dass man
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (ID
    in der E1, Rp, R^ und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia umsetzt
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    (la)
    in der R,,, Ro, R* und A die vorstehende Bedeutung haben und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einem Alkylierungsmittel umsetzt oder
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    (III)
    in der R/., Rp und R^ die vorstehende Bedeutung haben, R^,! einen CL ^,-Alkylrest und X einen 2,2-Di-C,, _^-alkoxyethylamino-, Cx,_c--Acylhydrazino- oder Azidorest bedeutet, unter Erhitzen cyclisiert.
    7. Verfahren nach Anspruch 6 (a), dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Hatriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumaluminiumdiethylhydrid, Hatriumbis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid oder Wasserstoff zusammen mit einem der Metallkatalysatoren Nickel, Palladium, Platinoxid, Kupfer oder Kobalt verwendet.
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    in der R^,
    R*,
    Rc und
    die vorstehende Bedeutung
    haben und Rn einen C^^-Alkylrest bedeutet, in Gegenwart einer Säure cyclisiert.
    10. Verfahren nach Anspruch 6 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen !Formel Id
    (Id)
    in der R^, R2, R, und R^' die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 6 haben und Rq einen CL^-Alkylrest bedeutet, herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IHb
    N NHNHCO-R
    (HIb)
    in der R/i, Ro, R^, R/,1 haben, unter Erhitzen cyclisiert.
    o die vorstehende Bedeutung
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    8. Verfahren nach Anspruch 6 (a), dadurch gekenn zeichnet, dass man als Alkylierungsmittel ein G^_^- Alkylhalogenid, C/j_ij_-Alkylsulfonat oder G^_^-Alkylsulfat verwendet.
    9. Verfahren nach Anspruch 6 (b), dadurch gekenn-ζ eichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic
    (Ic)
    in der I
    L,
    IU
    R7. und
    die gleiche Bedeutung wie in
    Anspruch 6 haben und R,- und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C^^-Alkylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass nicht beide Reste gleichzeitig einen G^_^-Alkylrest bedeuten können, herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IHa
    N
    N NH-CH-C(OR7).
    I ! 7 2
    (Ilia).
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    11. Verfahren nach Anspruch 6 ("b), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ie
    (Ie)
    R7,1 die gleiche Bedeutung wie in
    in der R*, R~, Rz
    Anspruch 6 haben, herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IHc
    (IHc)
    in der R*, Ep, R-, und R7,1 die vorstehende Bedeutung haben, unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel cyclisiert.
    12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Id herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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    (IV)
    in der E,., E^, E, und B^1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 5 haben und Y ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe bedeutet, mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel VI
    - CONHHH2
    (VI)
    in der Eg die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 10 hat, umsetzt und anschliessend die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IHb bei erhöhten Temperaturen bis zu 2500C cyclisiert.
    Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Id herstellt, indem man ein Hydrazinochinazolin der allgemeinen Formel VII
    (VII)
    in der R^, Ep, E, und E^1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 10 haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen
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    2305124
    Formel VIII
    Ro - COOH (VIII)
    in der Ro die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 10 hat,,
    oder einem reaktiven Derivat dieser Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IHb anschliessend bei erhöhten Temperaturen bis zu 25O0C cyclisiert.
    14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Derivat der
    Carbonsäure der allgemeinen Formel VIII ein Säureanhydrid, ein Säurehalogenid, einen Säureester oder Orthoester der allgemeinen Formel
    R8 - C(OR9)3
    in der Rq einen C,, ^-Alkylrest bedeutet, verwendet.
    15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ie herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    in der R^, R~, R^ und R^1 die gleiche Bedeutung wie in
    Anspruch 11 haben und Y ein Halogenatom oder eine Methyl-
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    thiogruppe "bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen bis zu 20O0G über eine Verbindung der allgemeinen Formel IHc mit einem Azid umsetzt.
    16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ie herstellt, indem man ein Hydrazinochinazolin der allgemeinen Formel VII
    N (VII)
    N NHNH2
    in der E^, R2* Rx und- 1V die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 11 haben, mit Natriumnitrit in einer -wässrigen Säurelösung umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IHc anschliessend bei erhöhten Temperaturen bis zu 2000C cyclisiert.
    17· Verfahren nach Anspruch 15 ,dadurch gekennzeichnet, dass man als Azid Natriumazid, Lithiumazid oder Diphenylphosphorylazid verwendet.
    18. Verfahren nach Anspruch 15> dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwendet .
    19· Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzzuständen.
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DE19782805124 1977-02-09 1978-02-07 Tricyclische chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von entzuendungen und schmerzzustaenden Withdrawn DE2805124A1 (de)

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