DE2348149A1 - Polycyclische verbindungen - Google Patents

Description

2 4. Sep. 1973 JwJ. von der Werft ■

RAN 4060/53

F. HoflFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Polycyclisch^ Verbindungen

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel

"5

worin R und R„ zusammen ein Sauerstoffatom

darstellen, Rp und R, Wasserstoff, niederes Alkyl,' niederes Alkenyl oder einen Rest

TJ

der Formel an^v' ^ oder der Formel -A-O-B

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darstellen, worin A eine geradkettige niedere Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist, welche mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein kann, IL- und R„ Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl .oder Halogen-niederes Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit höchstens einem weiteren Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff bilden und B Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet, wobei wenigstens einer der Sub-

stituenten Rp und R. ein Rest der Formel _a w oder der Formel -A-O-B ist; worin ferner ^7 R-, und Rf- Wasserstoff, Trifluormethyl oder den Rest Rq, nämlich Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Cyan oder Nitro bedeuten; oder, worin R und R₂ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R-, Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, nieder Alkyl, Amino, Mono- oder Di-nieder-alkyl-

amino, nieder Alkoxy, nieder Alkoxyamino

R R

oder einen Rest der Formel (8 JL- oder

-N-A-N^ ^ö -N-A-O-B

bedeutet, worin.R_Q Wasserstoff oder nieder Alkyl ist und A, B, Rg und R₇ die obige Bedeutung haben, Rp- den Rest Rq darstellt und R,, R. und Rq obige Bedeutung haben, wobei wenigstens eines der Symbole Rp und R. eine basische Aminoseitenkette oder einen Rest der Formel -A-O-B bedeuten,

sowie ui-N-Oxide dieser Verbindungen und Säureadditionssalze dieser Verbindungen .

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. 2348U9

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich aui" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl, und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoff gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Propenyl, Isopropenyl, Allyl, Butenyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Alkyläthergruppen, in welchen die Alkylgruppe die obige Bedeutung hat, beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy und dgl. Unter "Halogen" sind alle Halogene, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod zu verstehen, wobei Chlor bevorzugt ist. Der Ausdruck "niederes Alkylen" bezieht sich auf geradkettige Alkylengruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich eine oder mehrere Alkylgruppen tragen können, beispielsweise Aethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, a-Methyl-methylen, a-Methyl-äthylen, a-Methylpropylen, a-Methyl-butylen und dgl. Eine bevorzugte niedere Alkylengruppe ist Aethylen. Der Ausdruck "basische Aminoseitenkette" bedeutet eine Aminogruppe,'eine nieder-Alkoxyaminogruppe, Mono- oder Di-nieder-alkylamino oder einen Rest der Formel __A__N/^R6 , _f!_A__N/^R6 oder _|._A_₀__B ,

^R7 ^R7

worin A, Rg, R„ und Rq die obige Bedeutung haben. Der Ausdruck " 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring" bezieht sich auf heterocyclische Ringe mit 5 oder 6 G-liedern, welche höchstens ein weiteres Heteroatom zusätzlich zu dein Stickstoff, der Aminogruppe aufweisen, wobei dieses weitere Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein kann und wobei diese heterocyclischen Ringe substituiert oder unsubstituiert sein können. Beispiele hierfür sind,. Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Imidazolin, 4-nieder-Alkyl-piperazin, Methyl-piperidin und dgl. Der Ausdruck "nieder Alkanoyl" bezieht sich auf Reste von ali-

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phatischen Carbonsäuren mit 1-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl und dgl.

Die Gruppe der Verbindungen der Formel I umfasst Verbindungen der Formel

Ia

und der Formel

Ib

worin R-, , R₂, R,, R., R₁. und R₀. die obige Bedeutung haben.

Beispiele für Verbindungen der Formel Ia sind:

5-(2-Dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-

A098U/1

5-(2-Diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on;

2-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on;

2-Ghlor-5-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on;

5-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-methyl-7H-indolo[2,3-c] chinolin-6(5H)-on;

5-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methyl-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on;

ll-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6 (5H)-on;

7-(2-Diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on;

5,7-bis-(2-Diäthylaminoäthyl·)-indolo[2,3-c]chinolin-

• 6(5H)-on;

lO-Chlqr-5-(2-hydroxyäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on;

7-(2-Dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on;

2-Chlor-5,7-bis-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinoiin-6(5H)-on-dihydrochlorid-hemihydrat;

10-Brom-2-chlor-5-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on-hydrobromid; lO-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-

• chinolin-6(5H)-on;

5-(2-Dimethylaminoäthyl)-lO-methoxy-TH-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on;

10-Chlor-5-(2-methylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on;

, 5-(2-Aminoäthyl)-10-chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on;

10-Chlor-5-(2-morpholinoäthy1)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on;

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2348U9

10-Chlor-5-( 3-dimeth.ylaminopropyl)-7H-indolo[ 2,3-c]-chinolin-6(5H)-on;

5-(3-Aminopropyl)-10-chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on;

_φ lO-Chlor-5- (3-morpholinopropyl)-7H-indolo[ 2,3-c] -

chinolin-6(5H)-on;

5-(2-Diraethylaminoäthyl)-10-äthyl-7H-indolo[2,3-cjchinolin-6(5H)-on;

5-(2-Dimethylaminoäthyl)-10-fluor-7H-indolo[2,3-c]-• chinolin-6(5H)-on;

5-(2-Dimethylaminoäthyl)-10-nitro-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on:

8-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on;

10-Ghlor-7-(2-dimethylsuninoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on und

7-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-methyl-7H-indolo[2₁3-c]-chinolin-6(5H)-on.

Beispiele für Verbindungen der Formel Ib sind:

2,6-Dichlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-indolo[2,3-c]-chinolin;

2-Chlor-6-hydrazino-7H-indolo[2,3-c]chinolin;

6- (2-Diäthylaminoäthylainino) -7-methyl-7H-indolo[ 2,3-c ] chinolin;

6,lO-Dichlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin;

lO-Chlor-6-(2-diäthylaminoäthylamino)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin;

10-Chlor-6-hydrazino-7-(2-diäthylaminoäthyl)-TH-indoloij [2,3-c] chinolin;

10-Chlor-6-amino-7-(2-diäthylaminoäthyl)-TH-indolo-[2,3-c]chinolin;

f;i A098U/1236

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10-Chlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-6-methoxyamino-7H-indolo[2,3-c]chinolin.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind solche der Formel

I'a

worin R' und R¹ . Wasserstoff, niederes

R'

Alkyl oder die ,Gruppe __A_

R'

darstellen,

worin A die obige Bedeutung hat und RV und R'-₇ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit höchstens einem weiteren Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff darstellen, und R' Nitro, Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Trifluormethyl bedeutet, wobei eines der beiden Symbole

/ 6 bedeutet, RV

R'₂ und R' den Rest

-a-n:

sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I'a sind:

40 9 8 U/ 1 236

lO-Chlor-5-(2-Dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on;

10-Chlor-5-(2-methylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6 (5H.)-on;

10-Chlor-5-(2-aminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ib sind solche der Formel

I'b

worin R'-_ Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes

R¹ Alkoxyamino oder den Rest _w . „/ 6 bedeutet,

—JN- A—JN \ ρ ,

R" Wasserstoff oder den Rest

.'g darstellt,

worin A, R_Q, R'g und R'„ die obig'e Bedeutung haben und R'^ Nitro, Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Trifluormethyl bedeutet,wobei eines der beiden Symbole R' oder R¹' eine basische Aminoseitenkette darstellt,
sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I'b sind:

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6,10~Dichlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)indolo[2,3-c]-chinolin;

lO-Ohlor-6-(2-diäthylaminoäthylamino)indolo[2,3-c]-chinolin.

Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel

'^Y CONHR,

worin Ϊ eine austretende G-ruppe ist und R,, R₂, R. und R₁- die obige Bedeutung haben,

mit einer starken Base umsetzt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel

Ib-I

4098U/1236

worin X ein Halogenatom darstellt und R.., R. und Rq die obige Bedeutung haben, eine so erhaltene Verbindung der Formel

worin R", R. und Rq die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einem Phosphor-halogenderivat umsetzt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R,, R. und Rq die oben angegebene Bedeutung haben,
eine erhaltene Verbindung der Formel

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-ii-

Ib-3

worin R' Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder eine Aminogruppe, R"g Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder eine Aminogruppe bedeutet und X und R. die obige Bedeutung haben,

oder eine Verbindung der Formel Ia-I mit einem Reduktionsmittel behandelt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel

Ib-4

worin R" die Hydrazinogruppe, niederes Alkyl, niederes Alkoxy j Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, nieder Alkoxyamino oder einen Rest

18 R ^o

der Formel L . „/ 6 oder der .Formel Λ⁸ _Α ^ -g

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,.!UJT

- 12 -

η*.

R₈, R_g, A und B

bedeutet und R,, R

die obige Bedeutung haben,

ein 7-unsubstituiertes 6-Halogen-7H-indolo[2,3-c]chinolin oder eine erhaltene Verbindung der Formel Ib-I mit einem Hydrazin, einem Alkylierungsmittel oder einem Alkoxylierungsmittel oder mit einem Amin der Formel

H-N

worin Z und Z¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder Z Wasserstoff und Z¹ eine niedere

Alkoxygruppe darstellt oder Z die Bedeutung von

τ? R₀ hat und Z' ein Rest der Formel _{A w}/

oder der Formel A-O-B ist und Rg, Rq, A und B die obige Bedeutung haben,

behandelt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R und R_ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, R^ und/oder R, . nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl oder einen Rest der Formel

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oder der Formel -A-O-B darstellen worin A, B, Rr und R₇ die obige Bedeutung haben, wobei mindestens eines der Symbole R₁₂ und R,. ein Rest der Formel . _w/ 6 oder der Formel -A-O-B

"^A~-^N^R₇

ist; oder worin R und R,_? zusammen·eine zusätzliche Bindung darstellen, R, Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Alkyl, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, niederes Alkoxy, niederes Alkoxyamino oder einen Rest der Formel. X⁸. _w/

R—IM—Ά—JN >. ρ

I 8 Λγ

oder der Formel JLa^q__b bedeuten, worin A, B, R,-, R„, R_fi und R-. die obige Bedeutung haben, wobei wenigstens eines der Symbole R-, und R-, . eine basische Aminoseitenkette oder ein Rest der Formel -A-O-B ist, und worin R-, und R₁- die obige Bedeutung haben, eine erhaltene Verbindung der Formel

Id

worin R und R"' zusammen ein Sauerstoffatom darstellen und worin eines der Symbole R„2 und R^a Wasserstoff und das andere ein Rest der Formel _A ^y 6 oder der Formel -A-O-B

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ist oder worin R und R„„ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R_?. Wasserstoff und R'"_ eine basische Aminoseitenkette bedeutet und R_n, R₁-, A, B, A_c und R„ die obige

1 0 Of

Bedeutung haben,
oder eine Verbindung der Formel

R".

- R¹"

worin R und R¹ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, R"₂, R" Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl bedeuten, wobei wenigstens eines der Symbole R"_? und R" Wasserstoff bedeutet; oder worin R und Λ" ρ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R' Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R"¹ . Wasserstoff bedeutet und R, und R₁- die obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel

X—W

worin X ein Halogenatom und W eine niedere Alky!gruppe, eine niedere Alkeny!gruppe oder

einen Rest der Formel

-A-N.

/^R6 oder der Formel -A-O-B

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. bedeutet, worin A, B, Rg und R„ die obige Bedeutung haben, umsetzt

umsetzt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R, und/oder R,- Halogen oder Nitro bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R-, und/oder R₁- Wasserstoff bedeutet, halogeniert oder nitriert, dass man, gegebenenfalls, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R₁ und/oder R₁- eine Aminogruppe darstellt, diese Gruppe in die Qyangruppe oder in die Nitrogruppe überführt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R~ und/oder R. Aminomethyl bedeutet, in einer Verbindung der Formel

worin R und R¹ zusammen ein Sauerstoffatom, R" und R"¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder die Cyangruppe bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole R" und R"¹ die Cyangruppe darstellt; oder worin R und R" zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R¹ Wasserstoff, Halogen, die Hydrazlngruppe, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R"'die Oyanogruppe bedeuten und R₁ und Rc- die obige Bedeutung haben, die Cyangruppe zur Aminomethy!gruppe reduziert,

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. 2348H9

dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel

,0

- H

Ia-2

worin R₁,
haben,
eine Verbindung der Formel

^{und R}5 ^{die obi}S^e Bedeutung

II"

worin R,, R_? und R,- die obige Bedeutung haben,

cyclisiert,und dass man,gegebenenfalls, eine Verbindung der Formel I in ein u>-N-Oxid oder in ein Säureadditionssalz überfuhrt.

Die Verbindungen der Formel II, worin die austretende Gruppe Ϊ Fluor oder dgl. ist, können in die Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit einer starken Base, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid,

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bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 10O⁰C und etwa 200⁰C übergeführt werden. Diese Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, Diglym, Hexamethylenphosphoramid und dgl.' durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt und können in üblicher Weise hergestellt werden.

Beispiele von Verbindungen der Formel II sind:

5-Chlor-N- (2-dim.e thy laminoäthy 1) -3- (2-f luorphenyl) indol-2-carboxamid;

N-(2-Dime thylaminoäthy1)-3- (2-fluorphenyl)-5-methoxyindol-2-carboxamid;

N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carboxamid;

7-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid.

Die 7H-Indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-one der Formel Ia-I können in die 7H-Indolo[2,3-c]chinoline der Formel Ib-I durch Behandlung mit einem Phosphor-halogenderivat, beispielsweise mit Phosphorpentachlorid, Phosphoroxybromid, Phosphoroxychlorid, und dgl., oder mit einer Kombination dieser 3ubstanz übergeführt werden. Diese Reaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind inerte organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol, und dgl., chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Chlorbenzol, Tetrachloräthylen und dgl. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich zwischen.etwa Raum-" · temperatur und etwa 200⁰C ausgeführt werden, vorzugsweise .. bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 80 und etwa 150⁰C,

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Die Verbindungen der Formel Ib-2 können dadurch erhalten werden, dass man die Verbindungen der Formel Ib-3 mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium-Kohle oder Raney-Nickel oder mit Liiihiumaluminiumhydrid oder dgl. Reduziert. Die Reduktion wird zweckmässig in einem Temperaturbereich zwischen etwa 0° und etwa 80⁰C durchgeführt. Wenn man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid verwendet, so wird die Reduktion zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Aethers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. durchgeführt. Die Reduktion mit Wasserstoff und einem Katalysator wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Essigsäure, eines. Alkanols wie Methanol, Aethanol und dgl. oder eines Aethers, wie Diglym, Dioxan und dgl. ausgeführt.

Eine Verbindung der Formel Ib-2 kann auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel Ia-I mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise einem Hydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, unter den oben angegebenen Bedingungen behandelt.

Wenn eine Verbindung der Formel Ib-4 erhalten werden soll, worin R" die Hydrazingruppe darstellt, so kann die entsprechende Verbindung der Formel Ib-I mit Hydrazin bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 20⁰C und etwa 150⁰C mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels behandelt werden.

Wenn man eine Verbindung der Formel Ib-4 erhalten will, in welcher R"-. eine niedere Alkylgruppe darstellt, kann man die entsprechende Verbindung der Formel Ib-I mit einem nieder-Alkyl-magnesiumhalogenid, beispielsweise mit Methylmagnesiumbromid oder mit nieder-Alkyllithium, beispielsweise Methyllithium, bei einer Temperatur im Bereich

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zwischen etwa -70 und etwa 50⁰C behandelt. Hierbei kann ein geeignetes inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein Aether, wie Dioxan und dgl. oder Tetrahydrofuran verwendet werden.

Wenn man eine Verbindung der Formel Ib-4 erhalten will, worin R"_. eine niedere Alkoxygruppe darstellt, so kann man die entsprechende Verbindung der Formel Ib-I mit einem niederen Alkoxyd, eines Alkalimetalls, beispielsweise Natrium, Kalium oder dgl. bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis etwa 150⁰G behandeln. Hiebei wird zweckmässig das dem niederen Alkoxid des Alkalimetalls entsprechende Alkanol als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion wird zweckmässig bei Atmosphärendruck oder bei höheren Drücken durchgeführt.

Wenn man eine Verbindung der Formel Ib-4 erhalten will, worin R", eine nieder-Alkoxyaminogruppe darstellt, so kann man die entsprechende Verbindung der Formel Ib-I mit einem niederen Alkoxyamin beispielsweise mit Methoxyamin oder dgl. in Gegenwart eines Lösungsmittels ,beispielsweise eines Alkanols, wie Methanol, Aethanol und dgl., Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, N-Methy!pyrrolidon, Pyridin und dgl. bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 20 und etwa 150⁰C behandeln. Die Reaktion kann zweckmässig bei Atmosphärendruck oder bei höheren Drücken ausgeführt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel Ib-4 hergestellt

R R

werden soll, worin R"_ ein Rest der Formel iß. ,_T/ 6

3 -H-A-N_x

oder der Formel -N-A-O-B ist, kann die entsprechende ■□ Verbindung der Formel Ib-I mit einem Diamin der Formel „L . „/ oder mit einem Amin der Formel HN-A-O-B behandelt ^7

werden, worin A, B, Rg, R₇ und Rg die obige Bedeutung haben, und zwar bei erhöhter Temperatur,beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 20⁰C. Diese Reaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungs-

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mittels ausgeführt werden. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind z.B. Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Toluol, Xylol und dgl.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib-4 können anstelle der Verbindungen der Formel Ib-I auch 7-unsubstituierte 6-Halogen-7H-indolo[2,3-c]-chinoline verwendet werden. Dies sind bekannte Verbindungen welche in üblicher Weise hergestellt werden können.

Beispiele für die oben genannten Diamine sind: 2-Dimethylaminoäthylamin, 3-Dimethylaminopropylamin, 2-DimethyI-aminopropylamin, Aethylendiamin, 2-Aethylaminoäthylamin, 2-(Dimethylaminoäthyl)-methylamin, 2-Morpholinoäthylamin und dgl.

Beispiele für die oben genannten Amine sind : Hydroxyäthylamin,. Hydroxypropylamin, Aethoxyäthylamin, Methoxyäthylamin, Methoxypropylamin, Acetoxyäthylamin, Acetoxypropylamin und dgl.

Die Verbindungen der Formel Id oder II' kann man in die Verbindungen der Formel Ic dadurch überführen, dass man sie mit einem Säureakzeptor, beispielsweise mit einem Älkalimetallalkoxid, beispielsweise Natriummethoxid, Ealiumt-butoxid und dgl., einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl., mit einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, mit einem Alkalimetallamid, beispielsweise Natriumamid oder dgl., einem niederen Alkylhalogenid, einem niederen Alkenylhalogenid oder einem Amino-nieder-alkylenhalogenid der

R
Formel _v . _w/ 6 oder der Formel Y-A-O-B, worin Y Halogen

ist und A, B, Rg.und R™ die obige Bedeutung haben, behandelt. »Beispiele für die genannten Alkylhalogenide sind Methyl-

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chlorid, Methyljodid, Aethylbromid, Propylchlorid und dgl. Beispiele für die Amino-nieder-alkylenhalogenide sind . Aminoäthylfluorid, Mono-methylaminoäthylchlorid, Dimethylaminoäthylchlorid, Mono-äthylaminoäthylchlorid, Diäthylaminoäthylchlorid, Aminoäthylbromid, Aminopropylchlorid und dgl.

Die Verbindungen der Formel I, worin R, und/oder R-Halogen oder Nitro bedeutet, können durch Halogenierung oder Nitrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel I worin R₁ und/oder R^ Wasserstoff ist, hergestellt werden. Die Ueberführung der Verbindungen der Formel I, worin R, und/oder R₅ eine Aminogruppe ist, in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R, und/oder R₁- die Gyanogruppe darstellt, kann in üblicher·Weise mittels der Sandmeyer-Reaktion durchgeführt werden, d.h. durch Diazotierung und darauf folgende Behandlung mit Kupfer (I )cyanid.

Die Verbindungen der Formel I, worin R-, und/oder R^ die Aminogruppe darstellt, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R- und/oder Rj- die Nitrogruppe ist, in üblicher Weise durch Oxydation übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II" können in die Verbindungen der Formel I, worin R_? und/oder R. Aminomethyl ist, durch Hydrierung nach bekannten Methoden, beispielsweise in Gegenwart von Raney-Nickel übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II"¹ können zu den Verbindungen der Formel Ia-2 durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen etwa 100 und etwa 200⁰C cyclisiert werden. Diese Reaktion wird zweckmässig bei der Siedetemperatur eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs

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wie Xylol, Toluol, Erdöl und dgl., eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie Dichlorbenzol, Chlorbenzol, Trichlorbenzol und dgl., oder eines Aethers wie Diäthyläther, Diglyin, Dioxan und dgl. durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise, beispielsweise durch Kristallisation, Sublimation oder dgl. isoliert werden.

Die Verbindungen der Formel I können durch Oxidation in die entsprechenden w-N-Oxide übergeführt werden, beispielsweise mittels m-Chlorbenzoesäure.

Die Verbindungen der Formel I, welche eine basische Aminoseitenkette tragen, bilden organische und anorganische Säureadditionssalze, beispielsweise Hydrohalogenide, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Salze mit anderen Mineralsäuren, beispielsweise Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl., Alkyl- und Arylsulfonate wie Aethansulfonat, Toluolsulfonat, Benzolsulfonat und dgl., Salze mit anderen organischen Säuren, beispielsweise Acetate, Tartrate, Maleate, Zitrate, Benzöate, Salicylate, Ascorbate und dgl.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II¹ und II¹" können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II und II" in Analogie zu den entsprechenden Angaben für die Herstellung der Substanzen der Formel I erhalten werden.

Ein Ausgangsmaterial der Formel II', worin sowohl R" als auch R"¹. Wasserstoff bedeutet, kann man durch Cyclisierung der entsprechenden Verbindungen der Formel

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I Ia

worin R₁ und R₁- die obige Bedeutung haben, in Analogie zu der Cyclisierung einer Verbindung der Formel II¹" erhalten.

Die Verbindungen der Formel Ha und II¹¹¹ können wie folgt hergestellt werden:

Die Verbindungen der Formel

COCH₂X

III

worin R₁ und Rf- die obige Bedeutung haben und X eine austretende Gruppe, wie beispielsweise Halogen, Tosyl oder dgl. ist,

welche Verbindungen bekannt sind, oder in für die Herstellung von bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden können, werden in die Verbindungen der Formel Ha dadurch

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. 2348U9

übergeführt, dass man sie mit einem Alkalimetallazid, beispielsweise mit Natriumazid, Kaliumazid oder dgl. in Gegenwart eines inerten polaren Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols, wie Methanol, Aethanol, Propanol oder dgl., von Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dgl. behandelt. Zweckmässig wird diese Reaktion bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 120⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen 60 und 80⁰C durchgeführt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einem quartären Ammoniumhydroxid, beispielsweise mit Benzyltrimethylammoniumhydroxid, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0° und etwa 30⁰C behandelt, und zwar vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Beispiele von Verbindungen -der Formel III sind:

2'-Benzoyl-2-brom-4'-methylacetanilid; 2'-Benzoyl-2-brom-acetanilid; 2 ^f-Benzoyl-4^!-chlor-2-jodacetanilid.

Die Verbindungen der Formel Ha können in üblicher Weise isoliert werden oder es kann das erhaltene Reaktionsgemisch selbst in der nächsten Reaktionsstufe verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel Ha können auch wie folgt hergestellt werden:

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Die Verbindungen der Formel

23Λ8Η9

worin R, und IL· die obige Bedeutung haben, welche Verbindungen bekannt sind, bzw. in an sich bekannter Weise hergestellt werden können, können durch Diazotierung in die Verbindungen der Formel Ha übergeführt werden. Diese Diazotierung kann mit salpetriger Säure unter Verwendung von Schwefelsäure als lösungsmittel und nachfolgende Behandlung des erhaltenen Diazoniumsalzes mit einem Alkalimetallazid, beispielsweise mit Natriumazid, Kaliumazid und dgl., bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa -20 und etwa 20⁰C durchgeführt werden. Hierauf werden die Verbindungen der Formel Ha in üblicher Weise, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder dgl. isoliert.

Die Verbindungen der Formel Ha können in Verbindungen der Formel II¹" übergeführt werden, und zwar durch Behandlung mit einem Säureakzeptor und einem niederen Alkylhalogenid, einem niederen Alkenylhalogenid oder einem

Halogenid der Formel

6 oder Y-A-O-B, worin Y

Halogen ist, und A, B, Rg und R„ die obige Bedeutung haben.

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Die Verbindungen der Formel Ia, worin Rp Wasserstoff bedeutet, kommen in tautomeren Formen vor. Diese tautomeren Formen können durch folgende Formeln dargestellt werden

worin R-, R. und R₁- die obige Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren , können als Antitumor-Wirkstoffe Verwendung finden. Diese Verbindungen verhindern das Wachstums von transplantierbaren Tumoren, beispielsweise Sarcoma 180 ,(S-180) bei Mäsjuen und Ratten. Diese hemmende Wirkung kann an warmblütigen Tieren, beispielsweise wie folgt gezeigt werden. Es werden Muse gewogen und in Gruppen von je 8 Tieren pro zu untersuchender Verbindung und in eine Kontrollgruppe unterteilt. Hierauf werden kleine Stücke von S-180 Tumoren subcutan in die Bauchdecke der Maus implantiert. Die Mäuse werden hierauf intraperitoneal mit 2/5 der maximal verträglichen Dosis der zu prüfenden Substanz behandelt und zwar unmittelbar nach der Implantation und hierauf einmal täglich solange bis 8 Behandlungen erfolgt sind. Hierauf werden die Mäuse gewogen und 8 Tage nach der Im- - plantation getötet. Hierauf werden die Tumore entfernt und

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gewogen. Man stellt den gesamten Körpergewichts verlust oder Körpergewichtszuwachs während der Behandlungsperiode pro Gruppe Versuchstiere fest. Das durchschnittliche Tumorgewicht der unbehandelten Kontrolltiere (C) wird durch das durchschnittliche Tumorgewicht einer jeden behandelten Gruppe (T) dividiert. Die Resultate werden als Verhältnis C/T ausgedruckt. Wenn dieses Verhältnis grosser als 2 ist, dann ist die geprüfte Verbindung aktiv.

Bei Verwendung von 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on, welche Verbindung eine akute I«Dcq ^{von m}e^{iir als} 2000 mg/kg (Maus i.p.) und von mehr als 4000 mg/kg (Maus p.o.) aufweist,als Testsubstanz* erhält man ein Verhältnis G/T" von 3,50 bzw. 3,05 bei täglicher Verabreichung während 8 Tagen von 100 mg/kg i.p. bzw. oral.

Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können in Form der üblichen pharmazeutischen Gebrauchsformen verwendet werden, beispielsweise für die orale oder parenterale Verabreichung . Diese Verbindungen können hierzu mit den üblichen Hilfsstoffen, beispielsweise mit organischen und anorganischen inerten Tragermaterialien wie beispielsweise Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole und dgl. vermischt werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Suppositorien, Kapseln,oder in flüssiger Form, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden. Ferner können zur Herstellung dieser pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.'

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Wenn die Gruppe A in Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt,so werden die entsprechenden Verbindungen im allgemeinen in Form der racemischen Gemische erhalten. Die Aufspaltung solcher Racemate in die optisch aktiven Isomeren kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Einige racemische Gemische können in Form von eutektischen Gemischen ausgefällt werden und hierauf getrennt werden. Die Aufspaltung der racemischen. Gemische auf chemischem Wege ist jedoch bevorzugt. Es werden hiebei aus den racemischen Gemischen mittels optisch aktiver Spaltungsmittel. , beispielsweise mittels einer optisch aktiven Säure, wie d-10-Camphersulfonsäure, welche mit der Aminogruppe reagieren kann, Diastereomere gebildet. Diese Diastereomeren werden durch Kristallisation getrennt und hierauf in die entsprechend optischen Isomeren umgewandelt. Die Erfindung betrifft sowohl die Racemate der Verbindungen der Formel I als auch deren optisch aktive Isomeren.

.Nicht pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen.der Formel I und II können in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden und zwar nach an sich bekannten Methoden durch Ersatz des pharmazeutisch nicht verträglichen Anions durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder durch Ueberführung des pharmazeutisch nicht verträglichen Säureadditionssalzes in die freie Base und Umsetzung der freien Base mit einem ein pharmazeutisch verträgliches Anion liefernden Reagens.

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Beispiel 1

Herstellung von 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Bin Gemisch von 26,2 g 3-Azido-4-phenylcarbostyril, 12 g Hatriumhydrid (5O^ige Dispersion in OeI) und 1 Liter Dimethylformamid wird während einer halben Stunde, gerührt. Hierzu werden 14t4 S 2-Chlor-N,N-dimethyläthylamin-hydrochlorid gegeben und das Gemisch weitere 3 Stunden bei 60⁰C gerührt.

Beim Abkühlen wird das überschüssige Hydrid mit Wasser zersetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid' und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 1 Liter Toluol gelöst und das Gemisch während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt.

Beim Abkühlen erhält man gelbe Nadeln von 5-(2-Dime thylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on welche gesammelt, dann mit Toluol und anschliessend mit Hexan gewaschen werden. Die gelblichen Nadeln werden aus Di- . methylformamid/Methanol umkristallisiert und man erhält 15 g farblose Nadeln von 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-YH-inddlo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 261-263⁰C

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Da3 vorhergehend verwendete 3-A.zido-4-pheny!carbostyril kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer heissen Lösung von 98,5 g 2'-Benzoyl-2-bromacetanilid in 2 Liter Methanol; werden 39 g Natriumazid ge geben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad während 20 Minuten unter leichtem Rückfluss erhitzt. Während das Gemisch langsam auf Raumtemperatur abkühlt, werden 18 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxid (35/^ige, methanolische Lösung) zugesetzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur werden die ausgefallenen orange-gelben Nadeln gesammelt, mit Methanol gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Man erhält 76,6 g 3-Azido-4-pheny!carbostyril mit einem Schmelzpunkt von 120-140⁰C (Zersetzung .zu einem hochschmelzenden Feststoff) .

Beispiel 2

Herstellung von 7-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-methyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Zu einer gerührten Suspension von 37 g 5-Methyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on in 375 ml trockenem Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 223 mMol Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) in Portionen zugesetzt und das Gemisch während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt bis alles Ausgangsmaterial gelöst ist. Hierauf werden 92,5 ml einer 3»2 molaren Lösung von Diäthylarainoäthylchlorid in Toluol zugesetzt und das Gemisch während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird- aus Hexan kristallisiert und man erhält 43,2 g leicht gelbliche Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 102-104⁰C.

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Das vorhergehend verwendete 5-Methyl-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von 3-Azido-l-methyl-4-phenylcarbostyril.

Zu einer gerührten Suspension von 10 g 3-Azido-4-phenylcarbostyril (hergestellt-gemäss Beispiel 1) in 125 al trockenem Dimethylformamid werden 2,2 g einer 57#igen Dispersion von Natriumhydrid in OeI gegeben. Nach dem Rühren des Gemisches während 45 Minuten bei Raumtemperatur wird filtriert um alles unlösliche Material zu entfernen. Zu der klaren lösung werden 5 ml Methyljodid gegeben. Die Lösung schlägt von einer orangen Farbe zur gelben Farbe um und das Produkt fällt aus. Nach einer Stunde wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und die Kristalle gesammelt. Man erhält 10 g mit einem unbestimmbaren Schmelzpunkt in der Grössenordnung von 140-15O⁰C (Zersetzung). Dieses Material ist gemäss Dünnschichtchromatographie rein. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Methanol erhält man gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140-15O⁰C.

b) Herstellung von 5-Methyl-7H-indolo[2_f3-c]chinolin-6(5H)-on. .

Eine Suspension von 67,6 g 3-Azido-l-methyl-4-phenylcarbostyril in 1150 ml Toluol wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Toluol und dann mit Petroläther gewaschen und man erhält 52,1 g des gewünschten Produktes. Eine analytische Probe wird hergestellt durch Umkristallisation aus Dimethylformamid und bestellt aus schwach gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 293-296⁰C.

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Beispiel 3

Herstellung von 5-(2-Diäthylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on. ,

Ein Gemisch von 26,2 g 3-Azido-4-pheny!carbostyril, 7,2 g NaH (5O^ige Dispersion in OeI) und 1 Liter Dimethylformamid wird während einer halben Stunde gerührt. Zu dieser Lösung werden 50 ml 2-Chlor-N,N-diäthyläthylamin (3,2 molar in Toluol) gegeben und das Gemisch während 3 Stunden gerührt.

Ueberschüssiges Hydrid wird mit Wasser zersetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 300 ml Toluol gelöst und das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Beim Abkühlen werden leicht gelbe amorphe Feststoffe erhalten, welche mit Toluol und Hexan gewaschen werden, wo-rauf man 25,5 g 5-(2-Diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 238-240° erhält.

Eine analytische Probe wird hergestellt durch ISnkristallisation aus Dimethylformamid/Methanol und man erhält 15,5 g 5-(2-Diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 235-238⁰C in Form von farblosen Nadeln.

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Beispiel 4

Herstellung von 2-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Ein Gemisch von 5,92 g 3-Azido-6-chlor-4-phenylcarbostyril, 1,20 g NaH (50#ige Dispersion in OeI) und 100 ml Dimethylformamid wird während einer halben Stunde gerührt. Hierzu werden 7",5 ml 2-Chlor-N,N-dimethyläthylamin (3 molar in Benzol) gegeben und das Gemisch über Nacht (15 Stunden) bei 6O⁰C gerührt.

Beim Abkühlen wird das Gemisch mit 1 N HCl angesäuert und dann mit kaltem Wasser verdünnt. Das ausgefallene Azid wird gesammelt und mit Wasser'gewaschen. Die Feststoffe werden in Wasser suspendiert, mit gesättigter wässriger ITaHCO, neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 200 ml Toluol gelöst. Diese Lösung wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen bildet sich ein amorpher Peststoff, welcher gesammelt und mit Toluol gewaschen wird. Nach Umkristallisation aus DimethyIformamid/Methanol erhält man 3,2 g 2-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 277-279⁰C in Form von farblosen Nadeln.

Das vorhergehend verwendete 3-Azido-6-chlor-4-phenylcarbostyril kann wie folgt hergestellt werden:

* Eine "Lösung von 120 g 2'-Benzoyl-4·-chlor-2-iodacetariilid (Schmelzpunkt 125-127⁰C) und 39 g Natriumazid in 3,2 Liter Methanol wird während 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen •gelassen. Zu der noch warmen Lösung wird eine methanolische

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' Benzyltrimethylaiamoniumhydroxidlösung (35$ig, 25 ml) gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht werden 70,5 g 3-Azido-6-chlor-4-phenylcarbostyril in Form von gelben Nadeln gesammelt und mit Methanol gewaschen. Der Schmelzpunkt kann nicht bestimmt werden, da sich die Substanz bei etwa· 120-15O⁰C unter Bildung eines hochschmelzenden Indolchinolins zersetzt. Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus Methanol erhalten.

Alternativ hierzu kann 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-bromacetanilid verwendet werden und man erhält vergleichbare Ausbeuten an 3-Azido-6-chlor-4-pheny!carbostyril.

Beispiel 5

Herstellung von 2-Chlor-5-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolof2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Ein Gemisch von 74 g ^-Azido-S-chlor^-phenylcarbostyril, 15,3 g NaH (50#ige Dispersion in OeI) und 1,25 Liter Dimethylformamid wird während 0,5 Stunden gerührt. Hierzu werden 100 ml Diäthylaminoäthylchlorid (3,2 molar in Toluol) gegeben und das Gemisch während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl neutralisiert. Der leicht gelbe amorphe Peststoff welcher sich bildet wird gesammelt und aus Aethanol/Wasser umkristallisiert und man erhält 100 g eines leicht gelben Stoffes. Dieser Stoff wirdin Wasser suspendiert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 500 ml Toluol gelöst und die Lösung während 2 Stunden am Bückfluss erhitzt.

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Beim Abkühlen fällt das Produkt aus, wird gesammelt und mit Toluol und Hexan gewaschen. Der amorphe Peststoff ■wird aus Dimethylformamid/Methanol umkristallisiert und man erhält 39,2 g 2-Chlor-5-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 281-283⁰C · .

Beispiel 6

Herstellung von 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-methyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Ein Gemisch von 23 g 3-Azido-4-phenyl-6-methylcarbostyril, 14,5 g Natriumhydrid (5C$ige Suspension in OeI) und 1 Liter Dimethylformamid wird während 30 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch werden 21,6 g 2-Chlor-N,N-dimethyläthylamin-hydroChlorid gegeben und das Ganze weitere 3 Stunden bei 60⁰C gerührt. Beim Abkühlen wird überschüssiges Hydrid mit Wasser zersetzt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die Methylenchloridschicht abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wird in 1 Liter Toluol gelöst und das Gemisch während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen erhält man ein kristallines Produkt welches mit Hexan gewaschen wird und man erhält 9,2 g 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-methyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 277-279⁰C.

Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus Dimethylformamid hergestellt und man erhält farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 276-278⁰C.

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: i ' ι J ϊ Ι

Beispiel 7

Herstellung von 5-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methy1-7H-indolo[2,^-c

Ein Gemisch von 5,4 g S-Azido-^phenyl-ö-methylcarbostyril, 1,45 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in Mineralöl) und 200 ml Dimethylformamid wird während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden 10 ml 2-Chlor-N,N-diäthyläthylamin (2,8 molar in Toluol) gegeben und das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Ueberschüssiges Hydrid wird mit Wasser zersetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 1 Liter Toluol gelöst und die Lösung während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen erhält man farblose Nadeln. Diese Nadeln werden gesammelt, mit Toluol und dann mit Hexan gewaschen und man erhält 4,2 g 5-(2-Diäthylaminoäthyl) ^-methyl-TH-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 281-284⁰C Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus DimethyIformamid/Acetonitril hergestellt.

Beispiel 8

Herstellung von ll-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Ein Gemisch von 29,6 g 3-Azido-4-(2-chlorphenyl)-carbostyril, 14,5 g Natriumhydrid (50$ige Suspension in Mineralöl) und 1 Liter Dimethylformamid wird während 30 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch werden 21,6 g 2-Chlor-N,N-dimethyläthylamin-

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hydrochlorid gegeben und das erhaltene Gemisch weitere

2 Stunden bei 60⁰C gerührt.

Beim Abkühlen wird überschüssiges Hydrid mit Wasser zersetzt und das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende OeI wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die Methylenchloridschicht wird getrocknet.und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 500 ml .Toluol gelöst und das Gemisch während

3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen erhält man

3 g ll-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on als farblose Nadeln. Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus Dimethylformamid/Acetonitril hergestellt und hat einen Schmelzpunkt von 276-277⁰C.

Das vorhergehend verwendete 3-Azido-4-(2-chlorphenyl)-carbostyril kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer warmen Lösung von 5 g 2-Brom-2'-(2-chlorbenzoyl)-acetanilid in 100 ml Methanol werden 1,8 g Natriumazid gegeben. Die Lösung wird während 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 0,77 ml einer 35$igen Lösung von Benzyltrime thylammoniumhydr oxyd in Methanol und Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur kristallisieren 1,8 g 3-Azido-4-(2-chlorphenyl)-carbostyril welche gesammelt und mit Methanol gewaschen werden. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Methanol erhält man schwach gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 152-155⁰C (Zers.).

Beispiel 9

In zu Beispiel 3 analoger Weise kann 2-Methyl-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinclin-6(5H)-on hergestellt werden ausgehend von 3-Azido-6-methyl-4-phenylcarbo-■■'Styril,welches wiederum wie folgt hergestellt werden kann:

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Zu einer warmen Lösung von 5 g 2^! -Benzoyl-^-brom-^' methylacetanilid in 75 ml Methanol werden 2 g Natriumazid gegeben. Die Lösung wird während 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen werden 0,84 ml einer 35$igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol zugesetzt. Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur während 2 Stunden erhält man 3»5 g analytisch reines 3-Azido-6-methyl-4-phenylcarbostyril in Form von gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140⁰C (Zers.).

Beispiel 10

Herstellung von 7-(2-Diäthylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on und 5,7-bis-(2-Diäthylaminoäthyl)-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on-dihydrochlorid.

Zu einer Suspension von 30 g 7H-Indolo[2,3-c]chinolin-6 (5H)-on in 1000 ml Dimethylformamid werden 10 g Natriumhydrid (50?&Lge Dispersion in OeI) gegeben. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml einer 43Gew.#igen Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid in Toluol versetzt. Das Gemisch wird während weiterer 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 2000 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aethanol behandelt und alles Aethanolunlösliche abfiltriert. Der zurückbleibende amorphe Peststoff wird aus Dimethylformamid/Aethanol kristallisiert und man erhält 6 g 7-(2-Diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 237-240⁰C.

Die äthanolischen Mutterlaugen werden zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in wenig Aethanol gelöst und dann mit einer 4 molaren Lösung von HCl in Aethanol

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"behandelt. Das farblose kristalline Salz, welches ausfällt wird gesammelt und mit Aethanol gewaschen.· Nach der Umkristallisation aus Aethanol erhält man 30 g 5,7-bis-(2-Diäthylaminoäthyl)-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on-dihydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 280-282⁰C. Durch weitere Umkristallisationen steigt der Schmelzpunkt auf 288-290⁰C.

Das vorhergehend verwendete 7H-Indolo[2,3-c}ehinolin-6(5H)-on kann durch Pyrolyse aus 3-Azido-4-phenylcarbostyril wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 114 g 3-Azido-4-phenylcarbostyril, welche gemäss Beispiel 1 hergestellt werden kann, in 2 Liter Toluol wird solange am Rückfluss erhitzt bis die Stickstoffentwicklung aufhört (5 Stunden). Beim Abkühlen kristallisiert das 7H-Indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on aus. Man erhält 84,7 g mit einem Schmelzpunkt von 314-316⁰C.

Das 7H-Indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on kann auch wie folgt hergestellt werden: ·

a) Herstellung von 2-Chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Eine Suspension von 128 g 3-Azido-6-chlor-4-phenylcarbostyril (welches gemäss Beispiel 4 hergestellt werden kann) in 3 Liter Toluol wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren aus der Lösung 113 g analytisch reines 2-Chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 325-327⁰C (Aenderung der Kristallform bei etwa 270-290⁰C; schmilzt mit Sublimation).

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b) Hydrogenolyse von 2-Chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on. . .

Eine.Lösung von 1 g 2-Chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6 (5H)-on in 400 ml Aethanol, welches 1 g 10?o Palladium/Kohle als Katalysator enthält,wird bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoff auf nähme erfolgt rasch und hört nach etwa 35 Minuten auf. Der Katalysator wird abfiltriert. Nach Abdampfung des Aethanols erhält man einen nahezu farblosen amorphen Peststoff, welcher gesammelt und mit Aethanol gewaschen wird. Man erhält 634 mg 7H-Indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 295-305⁰C. Nach zwei Umkristallisationen aus Pyridin erhält man 237 mg farblose prismatische Nadeln von 7H-Indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 312-314⁰C

Beispiel 11

In zu Beispiel 10 analoger Weise,kann 11-Pluor-2-nitro-7H-indoIo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on in 7-(2-Diäthylaminoäthyl)-11-fluor-2-nitro-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on und in 5,7-bis- (2-Diäthylaminoäthyl) -11-fluor-2-nitro-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on-dihydrochlorid übergeführt werden.

Das verwendete ll-Pluor-2-nitro-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6 (5H)-on kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von 3-Azido-4-(2-fluorphenyl)-6-nitrocarbostyril.

Zu einer lösung von 29,9 g 3-Amino-4-(2-fluorphenyl)-6-nitrocarbostyril in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure werden bei O⁰C portionsweise 8,28 g Natriumnitrit gegeben. Nach dem

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Rühren "bei O C während 15 Minuten wird das Gemisch vorsichtig in ein gerührtes Gemisch von Eis und Wasser ■gegeben, in welchem 15»6 g Natriumazid gelöst sind. Um das Gemisch kalt zu halten, wird laufend Eis zugesetzt Die Suspension wird bei Raumtemperatur stehengelassen bis das Schäumen nachgelassen hat. Der amorphe gelbliche Feststoff wird gesammelt und gut mit Wasser gewaschen und man erhält 35,7 g 3-Azido-4-(2-fluorphenyl)-6-nitrocarbostyril welches sich bei etwa 140⁰C zersetzt. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid-Methanol erhält man gelbe Prismen von 3-Azido-4-(2-fluorphenyl)-6-nitrocarbo styril.

b) Herstellung von ll-Fluor-2-nitro-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on.

Eine Suspension von 37 g 3-Azido-4-(2-fluorphenyl)-6-nitrocarbostyril in 800 ml Toluol wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der kristalline Niederschlag wird . gesammelt (31,7 g). Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 20,2 g gelbe Nadeln von ll-Fluor-2-nitro-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von über 35O⁰O.

Beispiel 12

In zu Beispiel 10 analoger Weise,kann 10-Brom-2-chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on in lO-Brom-2-chlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on und in 10-Brom-2-chlor-5,7-bis-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on-dihydrochlorid übergeführt werden.

Das 10-Brom-2-chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on kann wie folgt hergestellt werden:

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Zu einer Suspension von 26,8 g 2-Chlor-7H-indolo[2,3-c]· chinolin-6(5H)-on (welche gemäss Paragraph a von Beispiel hergestellt werden kann) in 2,5 Liter Essigsäure werden 16 g Brom in Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen erhält man einen leicht gelben,amorphen Peststoff welcher gesammelt und. mit Essigsäure gewaschen wird. Nach Itakristallisation aus Dimethylformamid/Methanol erhält man 27 g lO-Brom-2-chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on in Form von farblosen •Nadeln mit einem Schmelzpunkt von über 35O⁰C.

Beispiel 13

Herstellung von 7-(2-Dimethy lamiiioäthyl)-TH-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Zu einer Suspension von 10 g 7H-Indolo[2,3-c]chinolin— 6(5H)-on (welche wie in Beispiel 10 beschrieben,hergestellt werden kann) und 2,4 g Natriumhydrid (57$ige Dispersion in OeI) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 50 ml einer Lösung von 126 mMol 2-Dimethylaminoäthylchlorid in Toluol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und unter Stickstoff während 15 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 200 ml Wasser verdünnt. Die organische Schicht wird einmal mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und man erhält 2,5 g 7-(2-Dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 259-260⁰C.

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. 2348H9

Beispiel 14

Herstellung von 2-Chlort, 7-bis-( 2-diäthy laminoäthyl)-7H-indolo[ 2,3-c]chinolin-6 (5H) -on-dihydrochlorid-hemihydrat.

Zu einer Suspension von 30 g 2-Chlor-7H-indoio-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on (herstellbar gemäss Paragraph a) von Beispiel 10) in 1500 ml Dimethylformamid werden 12 g Natriumhydrid (50#ige Dispersion in OeI) gegeben. Das Gemisch wird während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 140 ml einer 2,8 molaren Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden gerührt und hierauf wird überschüssiges Hydrid mit Wasser zersetzt (100 ml Wasser). Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Aethanol (400 ml) gelöst und hierzu werden 200 ml einer 4 molaren äthanolischen HCl-Lösung gegeben. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingediampft und der Rückstand aus Isoprbpanol kristallisiert. Man erhält 38,6 g 2-0hlor-5,7-bis-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on-dihydrochlorid-hemihydrat in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 261-264⁰C (Zers.),

Beispiel 15

Herstellung von 10-Brom-2-chlor-5-(2-diäthylaminoäthy1) ■ 7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on-hydrobromid.

Zu einer Lösung von-9,2 g 2-Chlor-5-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]phinolin-6(5H)-on (herstellbar gemäss Beispiel 5) in 100 ml Essigsäure werden tropfenweise 6 g Brom, in 150 ml Essigsäure gegeben. Der gelbliche amorphe Niederschlag, welcher ausfällt, wird gesammelt und mit

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.Essigsäure gewaschen. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 9,2 g rohes 10-Brom-2-chlor-5-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 295-298⁰C.

Nach Reinigung und Kristallisation aus Dimethylformamid/Aether erhält man 6,3 g 10-Brom-2-chlor-5-(2-diäthylaminoäthy1)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on-hydrobromid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 3O4-3O6°C. (Zers.).

Beispiel 16

Herstellung von 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

15 g Natriumhydrid (50$ige Suspension in Mineralöl) werden mit Hexan gewaschen und portionsweise zu einer Lösung von 36 g 5-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid in 400 ml Dimethylformamid gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch auf Rückfluss temperatur erhitzt und während 10 Minuten unter Stickstoff gerührt. Die abgekühlte Lösung wird dann in 2 Liter Eis/Wasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus siedendem Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 29,6 g 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthy l)-7H-indo Io [2, 3-c] chinolin-6 (5H) -on mit einem Schmelzpunkt von 295-298⁰C.

Das vorhergehend verwendete 5-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthy 1)-3-(2-fluorphenyl)indol—2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indolo-2-carboxylat.

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Eine lösung von 60 g Natriumhydroxid in 125 ml •Wasser wird zu einer Lösung von 119 g Aethyl-2-acetyl-3-(2-fluorphenyl)-propionat ih 500 ml Aethanol, welches auf -20⁰C abgekühlt ist, gegeben. Während die Temperatur bei -5⁰C gehalten wird,wird eine Diazoniumsalzlösung,hergestellt aus' 64 g p-Ohloranilin, 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 300 ml Wasser und 35 g Natriumnitrit,unter Rühren zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde ohne Erhitzen gerührt. Das schwere rote OeI, welches sich gebildet hat, wird mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rote OeI wird in 1 liter Aethanol, welches 7,5$ .Chlorwasserstoff enthält, gelöst. Nach Erhitzen am Rückfluss während 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Eis abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 84 g Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 189-191⁰C. Eine analytische Probe wird aus Hethylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 191-193⁰C.

b) Herstellung von 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure.

Ein Gemisch von 32 g Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat, 12,3 g Kaliumhydroxid, 300 ml Aethanol und 30 ml Wasser wird während 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die nach Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoff säure ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 27 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-'indol^-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 245-248⁰C. Eine Probe wird aus Aethanol/Wasser umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 257-259⁰C.

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23A8H9

c) Herstellung von 5-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid..

Ein Gemisch von 29 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure und 250 ml Thionylchlorid wird während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft und anschliessend azeotrop mit Benzol entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gekocht. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das .Filtrat zu einer gerührten Lösung von 50 ml (2-Dimethylamino)äthylamin in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 10-minütigem Rühren wird das Methylenchlorid mit lO^iger wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibenden Kristalle werden mit Aether aufgeschlämmt und gesammelt und man erhält 25 g 5-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 229-231°C. Eine analytische Probe wird aus Benzol/Aethanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 234-236⁰C.

Beispiel 17

In zu Beispiel 10 analoger Weise kann lO-Chlor-5-äthyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on in 10-Chlor-7-(2-dimethylaminoäthyl)-5-äthyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on übergeführt werden.

Das vorhergehend erwähnte 10-Chlor-5-äthyl-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von N-Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid.

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2348H9

Ein Gemisch von 11,6 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-car.bonsäure, welches gemäss Paragraph Id ) von Beispiel 16 hergestellt werden kann, und 75 ml Thionylchlorid wird während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft und anschliessend azeotrop mit Benz'ol destilliert. Der feste Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gekocht. Unlösliches Material wird abfiltriert und das Piltrat zu einer gerührten Lösung von 25 g 705&Lgem Aethylamin in Wasser in 100 ml Aethanol gegeben. Mach 10-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Chloroform erhält man 8,7 g N-Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 243-245⁰G. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethylacetat umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 248-250⁰C.

b) Herstellung von 10-Öhlor-5-äthyl--7H-indolo£2,3-c]-chinolin-6(5H)-on.

Ein Gemisch von 3,2 g N-Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid, 1 g Natriumhydrid (50$ige Suspension in Mineralöl) und 40 ml Dimethylformamid wird während 10 Minuten unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 2,5 g lO-Chlor-5-athyl-TH-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 320-325⁰C.

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Beispiel 18

Herstellung von 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7~ methyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

A) 17 g 10-Chlor-5-(2-dimethylaniinoät]iyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on, (hergestellt gemäss Beispiel 16) werden durch. Erhitzen auf 80⁰C in 21 ml Dimethylformamid gelöst. Eine 5Oj6ige Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl (8 g) wird zugesetzt. Wenn die Temperatur 5O⁰C erreicht hat, werden 4 ml Methyljodid zugesetzt und das Rühren während 15 Minuten forgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, unlösliches Material abgetrennt, das Piltrat konzentriert und das Produkt durch Zugabe von Hexan kristallisiert. Man erhält 12,4 g· Zur Analyse wird eine Probe aus Benzol/Hexan umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 150-152⁰C

B) Ein Gemisch von 37,4 g 5-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-1-methylindol-2-carboxamid, 7,5 g Natriumhydrid (50#ige Suspension in Mineralöl) und 200 ml Dimethylformamid wird während 10 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser ausgefällt, gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol/Hexan erhält man 31 »7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 15O-152°C.

Das vorhergehend verwendete 5-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-1-methylindol-2-carboxamid kann, wie folgt hergestellt werden:

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- 49 - " ■ ■ '

a) Herstellung von Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-l-' methylindol-2-carboxylat.

15 g Kalium-tert. Butoxid werden zu einer Lösung von 32 g Aethyl-5-chaor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat (hergestellt gemäss Paragraph a) von Beispiel 16) in 200 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 5-minütigem Rühren werden 12,5 ml Dimethylsulfat zugegeben und das Rühren während 30 Minuten forgesetzt. Das Gemisch wird mit Eis/Wasser verdünnt und der ausgefallene Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 24 g Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-l-methyl- indol-2-carboxylat mit· einem Schmelzpunkt von 78-81⁰G.

b) Herstellung von 5~Chlor--N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-l-methylindol-2-carboxamid.

Bin Gemisch von 30,3 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-lmethylindol-2-carbonsäure (Schmelzpunkt 232-234⁰C),welche durch Hydrolyse des entsprechenden Aethylesters erhalten werden kann, 100 ml Methylenchlorid und 25 ml Thionylchlorid wird" während 6 Stunden am Rüokfluss erhitzt. Nach Eindampfen wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und zu einer Lösung von 20 ml 2-Dimethylaminoäthylamin in . 100 ml Methylenchlorid gegeben. 100 ml einer lO^igen wässrigen Natriumcarbonatlösung werden dann zugesetzt und das Zweiphasensystem während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Methylenchlorid/Hexan erhält man 29 g Produkt miii einem Schmelzpunkt von 95-10O⁰C. Eine Probe wird zur Analyse aus Aether/Hexan umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 100-101⁰C.

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- 50 - ".'■■.■■

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- ' Beispiel 19

Herstellung von 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7-äthyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

10,2 g 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on werden unter Erhitzen in 1 Liter Dimethylformamid gelöst. Nach dem Abkühlen auf 90⁰C werden 4,5" g Natriumhydrid (50#ige Suspension in Mineralöl) zugesetzt und das Rühren während 5 Minuten fortgesetzt. Wenn die Temperatur 60⁰C erreicht hat, werden 6,6 g Aethyljodid zugegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch wie in Paragraph A) von Beispiel 18 beschrieben, aufgearbeitet und man erhält 7,4 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 115-12O⁰C welches aus Benzol/Hexan kristallisiert wurde. Zur Analyse wird das Produkt aus Benzol/Hexan kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 124-127⁰C. Eine weitere stabilere kristalline Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 142-143⁰C wird in einem weiteren Experiment erhalten.

Beispiel 20

Herstellung von 7-Allyl-10-chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Die Alkylierung von 10,2 g 10-Chlor-5-(2-dimethy 1-aminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on in 1 Liter Dimethylformamid mit 4,5 g Natriumhydridsuspension und 4 ml Allylbromid ergibt unter den in Beispiel 19 beschriebenen Bedingungen 7,6 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 143-145⁰C. Die analytische Probe wurde aus Benzol/Hexan umkristallisiert.

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■ - 51 - .

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Beispiel 21

Herstellung von 10-Chlor-5-(2-dimethylajninoäthyl)-7-methoxymethyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Die Alkylierung von 10,2 g 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on in 1 Liter Dimethylformamid mit 4»5 g Natriumhydridsuspension und 3,6 ml Chlordimethylather ergibt unter den in Beispiel beschriebenen Bedingungen 8 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 127-129⁰G.

Beispiel 22

Herstellung von 10-Chlor-5-(2-hydroxyäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Bin Gemisch von 6,65 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-(2-hydroxyäthyl)-indol-2-carboxamid, 2,9 g Natriumhydrid (50$ige Suspension in Mineralöl) und 100 ml Dimethylformamid wird während 12 Minuten unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das durch Zugabe von Wasser ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und man erhält 3»1 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 314-319°C. Eine analytische Probe wird aus Dimethylformamid/ Aether umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 318-320⁰C.

Das vorhergehend verwendete 5-0hlor-3-(2-fluorphenyl)-N-(2-.hydroxyäthyl)-indolo-2-carboxamid kann wie folgt.hergestellt werden:

Ein Gemisch von 20 g Methyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat (Schmelzpunkt 178-180⁰C), welches analog zur Herstellung des entsprechenden Aethylesters gemäss Paragraph a) von Beispiel 16 hergestellt werden kann, und

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100 ml Aethanolamin wird während 10 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Wasser und Aether verteilt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Benzol umkristallisiert und man erhält 13»6 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 179-181⁰C. Zur Analyse wird eine Probe aus Methylenchlorid umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 181-183⁰C.

Beispiel 23

Herstellung von 7-(2-Aminoäthyl)-10-chlor-5-methyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Die Hydrierung von 5 g 7-Cyanomethyl-10-chlor-5-niethyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit Raney-Nickel in einem Gemisch von 250 ml Dimethylformamid, 250 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Aethanol ergibt nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aethanol 2,7 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 222-224⁰C.

Das vorhergehend verwendete Cyanomethyl substituierte Ohinolin kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-methyliridol-2-carboxamid.

Ein Gemisch von 57,9 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure, 50 g Phosphorpentachlorid und 1 Liter Methylenchlorid wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässrige Lösung von Methylamin wird dann unter Eiskühlung zugegeben bis das Reaktionsgemisch alkalisch ist. Das Produkt wird durch Zugabe von Hexan ausgefällt und gesammelt. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aethanol erhält man 42,3 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 218-221°C.

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b) Herstellung von 10-Chlor-5-methyl-7H-indolo[2,3-c]-•chinolin-6(5H)-on.

Ein Gemisch von 6,05 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-methylindol-2-carboxamid, 2,9 g Natriumhydrid (50?Sige Suspension in Mineralöl) und 30 ml Dimethylformamid wird während 10 Minuten unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird daraufhin in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 4 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von über 36O⁰C.

c) Herstellung .von T-Cyanomethyl-lO-chlor-S-methyl-TH-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

1,4 g Natriumhydridsuspension werden zu einer Suspension von 2,82 g 10-Chlor-5-methyl-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 100⁰C erhitzt bis eine Lösung entsteht und dann nach Zugabe von 3,25 g Chloracetonitril auf 10⁰C abgekühlt. Nach Rühren während 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 2,3 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 305-308⁰C.

Beispiel 24

Herstellung von 7-(2-Aminoäthyl)-10-chlor-5-äthyl-7H-indolo [ 2,3-*c ] chinolin-6 (5H) -on.

5 g 7-Cyanomethyl-10-chlor-5-äthyl-7H-indolo[^!2,3-c]-chinplin-6(5H)-on werden in 200 ml siedendem Dimethylformamid gelöst. Nach dem Abkühlen werden 200 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Aethanol und Raney-Nickel zugesetzt. Das Gemisch wird ' während 2 1/2 Stunden unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat eingedampft..

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Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man 2,9 g Substanz welche nach Umkristallisation aus Aethanol einen Schmelzpunkt von 166-169⁰C hat.

Das vorhergehend verwendete 7-Cyanomethyl-10-chlor-5-äthyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on kann wie folgt hergestellt werden:

In zu Paragraph c) von Beispiel 23 analoger Weise ergibt die Alkylierung von 5,95 g 10-Chlor-5-äthyl-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5.H)-on (hergestellt gemäss Paragraph b) von Beispiel 17) mit 2,9 g Natriumhydrid (5O^ige Suspension in Mineralöl) und 6,5 g Chloracetonitril in 100 ml Dimethylformamid, 6,1 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 263-267⁰C. Zur Analyse wird eine Probe aus Dimethylformamid kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 265-267⁰C.

Beispiel 25

Herstellung von 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-10-methoxy-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

In zu Beispiel 16 analoger Weise ergibt die Umsetzung von 7,1 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-5-methoxyindol-2-carboxamid mit 3 g Natriumhydridsuspension in 70 ml Dimethylformamid 5,5 g 5-(2-Dimethylaminoäthyl) -10-methoxy-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 285-287⁰C

Das vorhergehend verwendete N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-5-methoxyindol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden.

a) Herstellung von Aethyl-3-(2-fluorphenyl)-5-methoxyindol-2-carboxylat.

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2348Η9

Die Reaktion des Diazoniumsalzes ,welches hergestellt wird aus 24,6 g p-Anisidin mit dem Natriumsalz von 47,6 g Aethyl-2-acetyl-3-(2-fluorphenyl)-propionat (beschrieben in Paragraph a) von Beispiel 16) ergibt das gewünschte Hydrazon in Form eines roten Oeles. Dieses wird durch .Erhitzen am Rückfluss während 4 Stunden in 240 ml Aethanol, welches 7,5$ Chlorwasserstoff enthält, in das Indol übergeführt. Das Produkt, welches durch Zugabe von 200 ml Wasser kristallisiert, wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 26,5 g Aethyl-3-(2-fluorphenyl)-5-methoxyindol-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 138-142⁰C. Eine analytische Probe wird hergestellt durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan und hat einen Schmelzpunkt von 142-144⁰C.

b) Herstellung von 3-(2-i¹lurophenyl)-5-methoxyindol-2-carbonsäure. ι

Die Verseifung von 15,6 g Aethyl-3-(2-fluorphenyl)-

5-methoxyindol-2-carboxylat mit'6,2 g Kaliumhydroxid in 150 ml Aethanol und 15 ml Wasser wird wie in Paragraph b) von Beispiel beschrieben, durchgeführt, und man erhält" 13,5 g 3-(2-Fluorphenyl)-5-methoxyindol-2-carbonsäure,welches nach Umkristallisation aus Aether einen Schmelzpunkt von 206-208⁰C hat.

c) Herstellung von N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-5-methoxyindol-2-carboxamid.

In zu Paragraph c) von Beispiel 16 analoger Weise, werden 14,3 S 3-(2-Fluorphenyl)-5-methoxyindol-2-carbonsäure mit 75 ml Thionylchlorid und anschliessend mit 25 ml 2-Dimethylaminoäthylamin in 100 ml Methylenchlorid umgesetzt und man erhält 11 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-. 5-methoxyindol-2-carböxamid welches nach Umkristallisation aus

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Aethanol einen Schmelzpunkt von 184-186⁰C hat.

Beispiel 26

Herstellung von 10-Chlor-5-(2Häethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

9,12 g Natriumhydrid (50fo±ge Suspension in Mineralöl) werden zu 21,8 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyI)-N-(2-methy1-aminoäthyl)-indol-2-carboxamid gelöst in 250 ml trockenem Diglym und 150 ml Dirnethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird langsam während 10 Minuten unter Rühren unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und man erhält 14,9 g lO-Chlor-5-(2-methy1-aminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 263-265⁰C. Zur Analyse wird eine Probe aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 264-266⁰C.

Das vorhergehend verwendete 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-(2-methylaminoäthyl)-indol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden;

Ein Gemisch von 10 g Aethyl-5-chlor-3^(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat>welches wie in Paragraph a) von Beispiel 16 erhalten werden kann, und 15 ml 2-Methyiaminoäthylamin wird während 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Ueberschüssiges Reagens wird abgedampft und der Rückstand aus Aethanol/Wasser kristallisiert. Man erhält 10,4 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 158-163⁰C. Nach Umkristallisation aus Aethanol/Wasser erhält man 6,5 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-(2-methylaminoäthyl)-indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 173-177⁰C. Eine analytische Probe wird noch-

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mais umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 178-180⁰C,

" Beispiel 27

Herstellung von 5-(2-Aminoäthyl)-10-chlor-7H-indolo-[2,3-c]ehinolin-6(5H)-on.

9,12 g Natriumhydrid (50?£ige Suspension in Mineralöl) warden mit Hexan gewaschen und zu einer Lösung von 21 g N- (2-Aminoäthyl)-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid in 100 ml Diglyin und 100 ml Dirnethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten unter Rühren unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur (160⁰C) erhitzt. Nach.dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle gesammelt. Diese werden mit Wasser und Methanol gewaschen und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhält 13,7 g 5- (2-Aminoäthyl)-10-ohlor-7H-indol[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 262-265⁰G.

Das vorhergehend verwendete N-(2-Aminoäthyl)-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden:

10 g Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)indol-2-carboxylat und 50 ml Aethylendiamin werden während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Chloroform/Hexan kristallisiert. Man erhält 9 g N-(2-Aminoäthyl)-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 210-213⁰C. Zur Analyse wird eine Probe aus Methanol/Wasser umkristallisier und hat einen Schmelzpunkt von 214-216⁰C.

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.- 58 -

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Beispiel 28

Herstellung von lO-Chlor-5-(2-morpholinoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

4,1 g Natriumhydrid (5O$ige Suspension in Mineralöl) werden mit Hexan gewaschen und zu einer Lösung von 11,5 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-indol-2-carboxamid in 200 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird während 10 Minuten unter HUhren unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser und Abkühlen wird der Niederschlag gesammelt und mit Wasser, Methanol und Aether gewaschen. Nach Umkristallisation aus siedendem Dimethylformamid erhält man 8,9 g 10-Chlor-5-(2-morpholinoäthyl )-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 334-336⁰C.

Das vorhergehend verwendete 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-indol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 3,17 g Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl )-indol-2-carboxylat und 10 ml N-(2-Aminoäthyl)-morpholin wird während 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Man erhält 2,7 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl )-indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 193-197⁰O. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 200-202°C·

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Beispiel 29

Herstellung von 10-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Unter den in Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen ergibt die Reaktion von 17,7 g 5-Ohlor-N-(3-dimethylaminopropyl)· 3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid mit 6,8 g Natriumhydridsuspension in 250 ml Dimethylformamid nach Umkristallisation aus siedendem Dimethylformamid 13,5 g 10-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 286-288⁰C.

Das vorhergehend verwendete 5-Chlor-N-(3-dimethylaminopropyl)-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 15 g Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat und 75 ml 3-Dimethylaminopropylamin wird während 16 Stunden am Rückfluss gerührt. Ueberschüssiges Amin wird abgedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert. Man erhält 16,4 g 5-öhlor-IT-{ 3-dimethylaminopropyl) -3- (2-fluorphenyl) indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 154-156⁰C. Zur Analyse wird eine Probe aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und hat. einen Schmelzpunkt von 155-157⁰C.

Beispiel 30

Herstellung von 5-(3-Aminopropyl)-10-chlor-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

5,5 g Hatriumhydridsuspension werden zu einer Lösung von 13,2 g N-(3-Aminopropyl)-5-ChIOr^-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid in 175 ml Diglym und 75 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird während 10 Minuten unter Rühren

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unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser ausgefällt, gesammelt und aus

Aethanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 3,7 g 5-(3-Aminopropyl)-10-chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 264-267⁰C.

Das vorhergehend verwendete N-(3-Aminopropyl)-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden:

15 g Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)indol-2-cärboxylat werden in 50 ml 1,3-Diaminopropan während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 13,2 g N- (3-Aminopropyl)-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 172-175⁰C. Zur Analyse wird eine Probe aus demselben Lösungsmittelgemisch umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 173-175⁰C.

Beispiel 31

Herstellung von 10-Chlor-5-(3-morpholinopropyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Ein Gemisch von 15,3 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-(3-morpholinopropyl)-indol-2-carboxamid, 5,2 g Natriumhydridsuspension und 200 ml Dimethylformamid wird während 10 Minuten unter Rühren unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser und Umkristallisation des Niederschlages aus Dimethylformamid erhält man 10,8 g 10-Chlor-5-(3-morpholinopropyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 265-269⁰C. Zur Analyse wird eine Probe aus Tetrahydrofuran umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von

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268-270⁰C.

Das vorhergehend verwendete 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-(3-morpholinopropyl)-indol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 15 g Aethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat und 25 ml N-(3-Aminopropyl)-morpholin wird während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 15,3 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-N-(3-morpholinopropyl)-indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 112-115⁰C.

Beispiel 32

Herstellung von 5-(2-Dimethylaminoäthyl)~10-äthyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Die Umsetzung von 13,2 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-äthyl-3-(2-fluorophenyl)-indol-2-carboxamid mit 5,4 g Natriumhydridsuspension in 200 ml Dimethylformamid,in zu Beispiel analoger Weise, ergibt 10,1 g 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-10-äthyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 266-268⁰C, nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aethanol.

Das vorhergehend verwendete N-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-äthyl-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von Aethyl-5-äthyl-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat.

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Eine Diazoniumsalze sung, hergestellt aus 24,2 g p-Aethylanilin in 80 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 13,8 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser wird bei -10⁰C zu einem Gemisch von 47,6 g Aethyl-2-acetyl-3-(2-fluorphenyl)-propionat, 200 ml Aethanol, 75 ml Wasser und 38 g Natriumhydroxid, hergestellt bei -20 bis -10⁰C, gegeben. Nach der Zugabe wird das Abkühlen gestoppt und das Gemisch bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Hierauf wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden getrocknet und eingedampft. 400 ml Aethanol, enthaltend 7?o Chlorwasserstoff säure, werden zu dem Rückstand gegeben. Die Lösung wird gerührt und während 16 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Produkt kristallisiert durch Zugabe von Wasser aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch. Es wird gesammelt,mit Wasser und Aethanol gewaschen und man erhält 29,3 g Aethyl-5-äthyl-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 140-143⁰C. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aethanol erhält man reines Material mit einem Schmelzpunkt von 147-149⁰C

b) Herstellung von N-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-äthyl-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid.

Ein Gemisch von 15 g Aethyl-5-äthyl-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat und 50 ml 2-Dimethylaminoäthylamin wird während 4 Tagen am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol/Wasser erhält man 13,2 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-äthyl-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 159-161⁰C. Zur Analyse wird eine Probe aus Aethanol/Wasser umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 159-162⁰C.

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Beispiel 53

Herstellung von 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-10-fluor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

18,3 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-fluor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid und 7,7 g Natriumhydridsuspension werden in 200 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Methylchlorid/Methanol erhält man 16,5 g 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-10-fluor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 285-288⁰C.

Das vorhergehend verwendete N-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-fluor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von Aethyl-5-fluor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat.

Eine Diazoniumsalzlösung hergestellt aus 23»3 g p-Fluoranilin, 85 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 14,5 g Natriumnitrit und 125 ml Wasser wird mit einem Gemisch von 50 g Aethyl-2-acetyl-3-(2-fluorophenyl)-propionat, 200 ml Aethanol, 40,5 g Natriumhydroxid und 100 ml Wasser umgesetzt. Das rohe Hydrazon wird mit 500 ml einer 1,5N äthanolischen Chlorwasserstofflösung während 1 Stunde am RUckfluss erhitzt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser kristallisiert, gesammelt und mit Aethanol und Hexan gewaschen. Man erhält 42 g Aethyl-5-fluor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxyalat mit einem Schmelzpunkt von 145-147⁰C. Zur Analyse wird eine Probe aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 145-147⁰C

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b) Herstellung von N-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-fluor-3-(2-fluorpheny1)-indol-2-carboxamid.

Ein Gemisch von 20 g Aethyl-5-fluor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat und 100 ml 2-Dimethylaminoäthylamin wird während 16 Stunden am Rückfluss -erhitzt. Ueberschüssiges Reagens wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert. Man erhält 18,3 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-fluor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 217-220⁰C.

Beispiel 34

Herstellung von 5-(2-Dimethylaminoäthy1)-10-nitro-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

Die Reaktion von 1 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-5-nitro-indol-2-carboxamid mit 0,4 g Hatriumhydridsuspension in 20 ml Diglym und 10 ml Dimethylsulf oxid ergibt 0,7 g 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-10-nitro-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 316-320⁰C. Dieses wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 320-323⁰C.

Das vorhergehend verwendete N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von Aethyl-3-(2-fluorphenyl)-2-oxopropionat-p-nitrophenylhydrazon.

Eine Lösung von 29 g Natriümnitrit in 250 ml Wasser wird langsam zu einer Suspension von 58 g p-Nitroanilin in 170 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei -10⁰C gegeben. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung bei -10⁰C bis O⁰C

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gerührt. Diese Diasoniumsalzlösung wird zu einem Gemisch von 100 g Aethyl-2-acetyl-3-(2-fluorphenyl)propionate AOO ml Aethanol, 81 g Hatriumhydroxid und 500 ml Wasser (-10⁰G) gegeben.

Nach Zugabe der Diazoniumsalzlösungwird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird es mit 500 ml Benzol extrahiert. Das Produkt kristallisiert teilweise aus der Benzollösung und wird gesammelt. Man erhält 15,6 g Aethyl-3-(2-fluorphenyl)-2-oxoprop±onatp-nitrophenylhydrazon mit einem Schmelzpunkt von 147-149⁰C.

Umkristallisation dieses Materials aus Aethanol ergibt reines Aethyl-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-propionat-p-nitrophenylhydrazon (anti-COOCpH,-) in Form von dunkelgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 152-155⁰C.

500 ml Methylenchlorid werden zu dem Piltrat gegeben um alles in Lösung zu halten. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. 250 ml Aethanol, enthaltend 7$ Chlorwasserstoff, werden zu dem Rückstand gegeben und diese Lösung bis zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von Wasser kristallisiert das Produkt beim Abkühlen aus und man erhält 52,4 g Aethyl-3-(2-fluorphenyl)-2-oxopropionat-p-nitrophenyl-hydrazon (syn-COOCgEL) mit einem Schmelzpunkt von 118-121⁰G. Zur Analyse wird eine Probe aus Aethanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 119-122 C.

b) Herstellung -von Aethyl-3-(2-fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carboxylat.

ι 350 g Polyphosphorsäure werden unter Rühren auf 145⁰C erhitzt. 80 g eines Gemisches von Aethy1-3-(2-fluorphenyl)-2-oxopropionat-p-nitrophenyl-hydrazon (anti-COOC^Hc) u²¹*³- Aethyl-3-.( 2-f luorphenyl) -2-oxopropionat-p-nitrophenyl-hydrazon

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(syn-COOCpHj-) werden portionsweise während 15 Minuten zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch während 20 Minuten auf 150-16O⁰C erhitzt . Nach dem Abkühlen auf 80⁰C wird Eiswasser zugesetzt und das ausgefallene Material abfiltriert. Dieses wird in Methylenchlorid gekocht. Nach dem Abtrennen von unlöslichem Material wird das Piltrat eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert. Man erhält 41,5 g Aethyl-3-(2-fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 224-23O⁰C.

Eine analytische Probe wird durch Ueberführung mit Chloroform über Silicagel und Umkristallisation aus Isopropanol hergestellt und hat einen Schmelzpunkt von 232-235⁰C.

c) Herstellung von N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl) -5-nitroindol-2-carboxamid.

Ein Gemisch von 20 g Aethy1-3-(2-fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carboxylat und 50 ml 2-Dimethylaminoäthylamin wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert. Man erhält 17,3 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 203-205⁰C.

Beipsiel 35

Herstellung von 8-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

11,3 g 7-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl )-indol-2-carboxamid werden mit 4,5 g Natriumhydridsuspension in 200 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser erhaltene Produkt wird gesammelt und aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert. .Man erhält 9,5 g 8-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo-

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[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit_; einem Schmelzpunkt von 219-221⁰C.

Das vorhergehend verwendete 7-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid kann wie folgt hergestellt werden:

a) Herstellung von Aethyl-7-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat.

Das Diazoniumsalz, hergestellt aus 25,5 g o-Chloranilin, 80 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 13,8 g Natriumnitrit und 120 ml Wasser wird mit 47,6 g Aethyl-2-acetyl-3-(2-fluorphenyl)-propionat, 200 ml Aethanol, 38,5 g Natriumhydroxid und 75 ml Wasser umgesetzt. Das gebildete rohe Hydrazon wird während 16 Stunden in 500 ml einer 1,5 N äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung am Rückfluss erhitzt. Die Kristallisation durch Zugabe von Wasser ergibt 20,5 g Aethyl-7-chlor-3-(2-fluorphenyl)--indol-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 130-133⁰C.

b) Herstellung von 7-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluprphenyl)-indol-2-carboxamid. ·

15,5 g Aethyl-7-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxylat und 75 ml 2-Dimethylaminoäthylamin werden während 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Cyclohexaü ergibt 11,3 g 7-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(2-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 119-121⁰C. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 119-122⁰C. -

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Beispiel 56

Herstellung von iO-Chlor-7-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

14,4 g Satriumhydridsuspension werden zu einer Lösung von 26,6 g 10-Chlor-7H-indolo[2,3-c]ehinolin-6(5H)-on in 5CK) ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird während 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 17,3 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid zugesetzt. Nachdem die Wasserstoffbildung ausgesetzt hat, wird das Gemisch auf einem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Aether erhält man 12,3 g 10-Chlor-7-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c3chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 280-286⁰C. Zur Analyse wird eine Probe aus Dimethylformamid umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 286-289⁰C.

Das vorhergehend verwendete 10-Chlor«7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on kann wie folgt hergestellt werden:

29 g 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)indol~2-carboxamid werden mit 14,4 g Natriumhydridsuspension in 800 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser kristallisiert, gesammelt, mit Wasser, Methanol und Aether gewaschen und man erhält 26,6 g 10-Chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 334-336⁰C. Eine analytische Probe wird mehreremale aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 348-350⁰C.

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Beispiel 57

Herstellung von.10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-'indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on-w-N-oxid.

2 g 10-0hlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on,welches gemäss Beispiel 16 hergestellt werden kann, werden in 1 Liter Methylenchlorid und 70 ml Aethanol suspendiert. Das Gemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und nach Zugabe von 1,15 g m-Chlorperbenzoesäure vom Dampfbad entfernt. Nach Stehenlassen während 15 Hinuten wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Aether behandelt. Nach dem Kochen auf dem Dampfbad während einiger Minuten wird der Rückstand gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird zwischen 500 ml Methylenchlorid, welches 10$ Aethanol enthält, und lO^iger wässriger Natriumcarbonatlö'sung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und . eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Aethylacetat aufgeschlämmt und gesammelt und man erhält 1,5 g farblose Kristalle. Zur Analyse wird aus Methylenchlorid/ Methanol/Aethylacetat umkristallisiert und das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 280-290⁰C (Zers.).

Beispiel 58

Herstellung von 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7-me thyl-7H-indolo [ 2,3-c ] chinolin-6 (5H) -on- **» -N-oxid.

2 g m-Chlorperbenzoesäure werden zu einer Lösung von 3,5 g 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7-methyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on (welche gemäss Beispiel 18 hergestellt werden kann) in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während 1 Stunde wird das Gemisch mit 100 ml Aether verdünnt. Die Peststoffe werden

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gesammelt und in 100 ml Methanol suspendiert. Zu der warmen Suspension werden'20 ml lO^ige wässrige Natriumcarbonatlösung gegeben. Nach teilweisem Eindampfen unter vermindertem Druck wird.das Gemisch mit Wasser verdünnt. Das kristalline Material wird gesammelt und aus Aceton/Methanol umkristallisiert und man erhält 2,8 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 220-222⁰C.(Zers.).

Beispiel 59

Herstellung von 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)—7— äthyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on- wi-N-oxid.

4,3 g m-Chlorperbenzoesäure werden zu einer Lösung von 7,4 g 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7-äthyl-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on (welche gemäss Beispiel hergestellt werden kann) in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid, welches 10?S Aethanol enthält und 10/Siger wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol/Aethylacetat erhält man 5,5 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 202-204⁰C (Zers.). Zur Analyse wird eine Probe aus Aceton/ Methanol umkristallisiert.

Beispiel 40

Herstellung von 6,10-Dichlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin.

Ein Gemisch von 2,87 g 6,10-Dichlor-7H-indolo[2,3-c]-chinolin, 720 mg Natriumhydrid (50^ige Dispersion in OeI) ■ und, 25 ml Dimethylformamid wird während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung werden

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5 ml einer Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid (3,20 H-Lösung in Toluol) gegeben und das Gemisch, bei Baumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Ueberschüssiges Hydrid wird mit Wasser zersetzt und das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Aether und Wasser verteilt. Die Aetherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Hexan 2 g 6,10-Dichlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin in Form von gelben Prismen mit einem Schmelzpunkt von 83-85⁰C. Bine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus Hexan hergestellt und man erhält hellgelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von 83-85⁰C

Beispiel 41

Herstellung von lO-Ohlor-6- (2*-diäthy1 ami noäthylamino)-TH-indolo[2,3-c]chinolin.

Bin Gemisch von 5 g 6,10-Dichlor-7H-indolo[2,3-c]-chinolin und 5 ml Ν,Ν-Diäthylaminoäthylamin wird während

6 Stunden"unter Stickstoff auf 150⁰C erhitzt. Beim Abkühlen wird das erhaltene braune viskose OeI in wenig siedendem Aethanol gelöst. Der Aethanol unlösliche Rückstand wird abfiltriert. Die äthanolische Lösung wird mit äthanolischer Bromwasserstoff säure behandelt. Das hellgelbe Dihydrobromid, welches sich bildet, wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Dieses Salz wird in Wasser suspendiert und mit 3 H Hatriurnhydroxidlösung behandelt. Die freie Base wird in Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Acetonitril 3,6 g 10-Chlor-6-(2-diäthyiaminoäthylamino)-7H-indolo[2,3-c]chinolin in Form von gelben Prismen mit einem Schmelzpunkt von 217-219⁰C,

•4098U/1236

234SH3

Eine analytische Probe wird hergestellt durch Kristallisation aus Acetonitril und man erhält gelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von 219-220⁰C.

Beispiel 42·

Es werden in an sich bekannter Weise Kapseln folgender

Zusammensetzung hergestellt:

Pro 550 mg Kapsel

lO-Chlor-5-(2-dimethylamino- äthyl)-7H-indolo[2,3-c]- chinolin-6(5H)-on	Beispiel 43	250 mg
lactose	60 mg
Haisstärke	35 mg
Magnesiumstearat	5 mg

Bs werden in an sich bekannter Weise Tabletten folgender

Zusammensetzung hergestellt:

Pro 535 mg Tablette

lO-Cnlor-5-(2-dimethylamino- äthyl)-7H-indolo[2,3-c]chinolin- 6(5H)-on	200	mg
Dicalciumphosphat-Dihydrat	235	mg
Maisstärke	70	mg
FD und 0 Yellow Nb. 5-Aluminum lake 25#	2	mg
Durkee 117	25	mg
Calciumstearat	3	mg

40981 A/ 1 238

2348143

Beispiel 44

Es werden in an aich bekannter Weise Kapseln folgender

Zusammensetzung hergestellt:

Pro 210 mg Kapsel

lO-Chlor-5-(2-dimethylamino- äthyl)-7H-indolo[2,3-c]- chinolin-6(5H)-on	Beispiel 45	50 mg
Lactose	125 mg
Maisstärke	30 mg
Talk	5 mg

Es werden in an sich bekannter Weise Tabletten folgender

Zusammensetzung hergestellt:

Pro 225 mg Tablette

lO-Ohlor-5-(2-dimethylamino- äthyl)-7H-indolo[2,3-c]- chinolin-6(5H)-on	Beispiel 46	25 mg
Dicalciumphosphat-Dihydrat	Es werden in an sich bekannter	175 mg
Maisstärke	.setzung hergestellt:	24 mg
Magnesiumstearat	10-Chlor-5-(2-dimethylamino- äthyl)-7H-indolo[2,3-c]- chinolin-6(5H)-on	1 mg
Lactose
Maisstärke	Weise Tabletten folgender
Vorhydrolisierte Maisstärke	Pro 410 m« Tablette
Oalciumstearat	100 mg
202 mg
80 mg
20 mg
8 mg

4098U/1236

2348U9

Beispiel

Es werden in an sich bekannter Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro 650 mg Tablette

lO-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on

Maisstärke

Lactose

Gelatine

Talk

Magnesiumstearat

500	mg
• 30	mg
88	mg
12	mg
15	mg
VJI	mg

40 98U/1236

Claims (1)

1. 2348H9

   Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen !Formel

   5 worin R und R- zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, R₂ und R. Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder einen Rest

   der Formel . _w/ 6 oder der Pormel -A-O-B A-N

   darstellen, worin A eine geradkettige niedere Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist, welche mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein kann, Rg und R₇ Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl oder Halogen-niederes Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit höchstens einem weiteren Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff bilden und B Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet, wobei wenigstens einer der Substituenten Rg und R. ein Rest der Pormel __A_|p oder der Pormel -A-O-B ist; worin ferner und Rj- Wasserstoff, Trifluormethyl oder

   409814/1236

   2348 H9

   den Rest R_q, nämlich. Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Cyan oder Nitro bedeuten; oder worin R und R₂ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R, Wasserstoff ,' Halogen, die Hydrazingruppe, nieder Alkyl, Amino, Mono- oder Di-nieder-alkylamino, nieder Alkoxy, nieder Alkoxyamino _D

   R R

   oder einen Rest der Formel ι^Δ-Ν^/'' ^ oder λ a_q__b

   bedeutet, worin Rg Wasserstoff oder nieder Alkyl ist und A, B, Rg und R₇ die obige Bedeutung haben, R₁- den Rest Rq darstellt und R,, R. und Rg obige Bedeutung haben, wobei wenigstens eines der Symbole R2 und R. eine basische Aminoseitenkette oder einen Rest der Formel -A-O-B bedeutet,

   sowie von w—N-Oxiden und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   CONHR₂

   II

   worin I eine austretende Gruppe ist und R^, Rp» R/ ^¹'¹ -^5 ^die obige Bedeutung haben,

   mit einer starken Base umsetzt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel

   409814/1236

   2348143

   Ib-I

   worin X ein Halogenatom darstellt und IL, R, und Rq die obige Bedeutung haben,. eine so erhaltene Verbindung der Formel

   worin R₁, R. und Rq die oben angegebene

   Bedeutung haben,

   mit einem Phosphor-halogenderivat umsetzt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der· Formel

   4 Ö 9 814/1236

   worin R, _f R. und R₀. die oben angegebene Bedeutung haben,
   eine erhaltene Verbindung der Formel

   Ib-3

   worin R', Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder eine Aminogruppe, R"q Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder eine Aminogruppe bedeutet und X und R. die obige Bedeutung haben,

   40981Α/Ί236

   oder eine Verbindung der Formel Ia-I mit einem Reduktionsmittel behandelt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel

   worin R", die Hydrazinogruppe, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, nieder Alkoxyamino oder einen Rest der Formel i⁸a «/6 oder der Formel __H?_A_₀__B

   bedeutet und

   ^l8'. 9^f

   A und B

   R,, R., Rg, R₇₁ die obige Bedeutung haben,

   ein 7-unsubstituiertes 6-^.logen-7H-indolo[2,5-c]chinolin oder eine erhaltene "Verbindung der Formel Ib-I mit einem Hydrazin, einem Alkylierungsmittel oder einem Alkoxylierungsmittel oder mit einem Amin der Formel

   H—N'

   4098U/1236

   - 80 -

   worin Z und Z-¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder Z Wasserstoff und Z¹ eine niedere Alkoxygruppe darstellt oder Z die Bedeutung von hat und Z¹ ein Rest der Formel _Ajf' 6

   oder der Formel A-O-B ist und Rg, Ro, A und B die obige Bedeutung haben,

   behandelt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel

   -"u

   worin R und darstellen,

   zusammen ein Sauerstoffatom und/oder R,. nieder-Alkyl,

   nieder-Alkenyl oder einen Rest der Formel , ,_Τ/^Χ6 * -A-N.

   oder der Formel -A-O-B darstellen worin A, B, Rg und Rj die obige Bedeutung haben, wobei mindestens eines der Symbole R₁₂ und R-, ein Rest der Formel . ,,Z 6 oder der Formel -A-O-B

   -^A"^N^R₇

   ist; oder worin R und R_₂ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R- Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Allcyl, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-nieder-

   4098U/1236

   2348U9.

   alkyläminogruppe, niederes Alkoxy, niederes Alkoxyamino oder einen Rest der Formel Iß. „„

   τ» -B-A-JCi,

   oder der Formel

   «7

   -N-A-O-B worin A, B, Rg, R₇, Rg und R, . die obige

   Bedeutung haben, wobei wenigstens eines der Symbole R, und H₃. eine basische Aminoseitenkette oder ein Rest der Formel -A-O-B ist, und worin R₁ und R₁- die obige Bedeutung haben, eine erhaltene yerbindung der Formel

   H"·

   Id

   worin R und R^MI_ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen und worin eines der Symbole

   Rp. Wasserstoff und das andere ein Rest der Formel ' _w/ 6 oder der Formel -A-O-B

   ist oder worin R und R₂₂ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R₂₄ Wasserstoff und R"', eine basische Aminoseitenkette bedeutet und R₁, R₅, A, B, Rg und R₇ die obige Bedeutung haben,

   409814/1236

   oder eine Verbindung der Formel

   2348H9

   worin R und R¹ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, R", R" Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl bedeuten, wobei wenigstens eines der Symbole R" ρ und R" Wasserstoff bedeutet; oder worin R und R" zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R¹ Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R"¹ Wasserstoff bedeutet und R₁ und R_ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

   X—W

   worin X ein Halogenatom und W eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder,

   R einen Rest der Formel . /

   R / 6 oder der Formel -A-O-B

   R₇

   bedeutet, worin A_f B_f R_g und R₇ die obige Bedeutung haben,

   4098 14/1236

   2348H9

   umsetzt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ und/oder R- Halogen oder Nitro bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R₁ und/oder Rj- Wasserstoff bedeutet, halogeniert oder nitriert, dass man, gegebenenfalls, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R, und/oder R₁- eine Aminogruppe darstellt, diese Gruppe in die Cyangruppe oder in die Uitrogruppe überführt, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₂ und/oder R, Aminomethyl bedeutet, in einer Verbindung der Formel

   worin R und R¹ zusammen ein Sauerstoffatom, · R" und R"¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder die Cyangruppe bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole R^B und R"¹ die Cyangruppe darstellt; oder worin R und R" zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R¹ Wasserstoff, Halogen, .-.die HydrazXngruppe, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R¹"die Cyanogruppe bedeuten und R, und R₁- die "obige Bedeutung haben,

   die Cyangruppe zur Aminogruppe reduziert,

   A098U/1236

   23Λ0Η9

   dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel

   - H

   worin R, _f Rp und R,- die obige Bedeutung haben,
   eine Verbindung der Formel

   worin R₁, R₂ und R₅ die obige Bedeutung haben,

   cyclisiert,und dass man,gegebenenfalls, eine Verbindung der Formel I in ein u>-N-Oxid oder in ein Säureadditionssalz überführt.

   409874/1236

   2348H3

   2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   worin R und

   zusammen ein Sauerstoffatom

   darstellen, Rp und R- Wasserstoff, niederes Alkyl oder ein Radikal der Formel ' R

   oder der Formel -A'-O-B bedeuten,.worin A¹ eine geradkettige niedere Alkylengruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen darstellt, welche mit einer oder mehreren niederen Alkylgruppen substituiert sein kann, Rg und R₇ Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl oder Halogen-nieder-alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher höchstens ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, und B Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl bedeutet, wobei wenigstens eines der beiden Symbole

   .R,

   Ip und R. ein Rest der Formel . „,

   ^V6 ^>B7

   oder

   der Formel -A'-O-B ist; worin 1 stoff, Trifluormethyl oder den Rest

   und R₅ Wasser

   bedeuten,

   d.h. Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, 409814/1236

   Amino, die Cyangruppe oder Nitro bedeuten; oder worin R und Rp zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R_ Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Alkyl, Amino, Mono- oder Di-nieder-alkylamino, niederes Alkoxy, niederes Alkoxyamino oder einen Rest

   der Formel _&._,>"6 oder _^_Α,

   ^E7
   bedeutet, worin R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl und A', B, Rg und R₇ die obige Bedeutung haben, R,- den Rest Rq darstellt und R-, R, und Rq die obige Bedeutung haben, wobei mindestens eines der beiden Symbole R2 und R. eine basische Aminoseitenkette oder ein Rest der Formel -Ä'-O-B ist,

   und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   II

   worin Y eine austretende Gruppe ist und R, , Rp, R. und R^ die obige Bedeutung haben,

   mit einer starken Base umsetzt, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   4098U/1 236

   234BHS

   Ib-I

   worin X ein Halogenatom darstellt und R,, und Rq die obige Bedeutung haben,

   eine erhaltene Verbindung der Formel

   Ia-I

   worin R,, R. und Rq die obige Bedeutung haben,

   mit einem Phosphor-halogenderivat umsetzt, dass man für die Herstellung einer Verbindung der Formel

   409814/1236

   worin R,,

   R. und

   die obige Bedeutung haben,

   eine erhaltene Verbindung der Formel

   Ib-3

   worin R ¹^ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Amino bedeutet, R^mq Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Amino bedeutet und X und R. die obige Bedeutung haben, oder eine Verbindung der Formel Ia-I mit einem Reduktionsmittel behandelt, dass man für die Herstellung einer Verbindung der Formel

   4098U/1236

   Ib-4

   worin R" die Hydrazingruppe, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, nieder Alkoxyamino oder ein Rest der Formel ^⁰. , _w/ 6 oder der Formel

   ^7
   ist und R₁, R., Rg, R₇, R_Q, R₉, A¹ und B die obige Bedeutung haben,

   eine erhaltene Verbindung der Formel Ib-I mit Hydrazin, einem Alkylierungsmittel oder einem Alkoxylierungsmittel oder einem Amin der Formel

   behandelt,

   worin Z und Z¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, oder Z Wasserstoff und Z¹ nieder Alkoxy ist oder Z, R„ und Z¹ einen

   R Rest der Formel . , „/ 6 oder der Formel

   , A'-O-B bedeutet, und Rg, R₇^R₈, A¹ und B

   die obige Bedeutung-iiaben, dass man für die Herstellung einer Verbindung der Formel

   4098U/1236

   23A8U9

   worin R und darstellen,

   zusammen ein Sauerstoffatom

   ₂ und/oder R-. nieder Alkyl oder einen Rest der Formel . , „s 6 oder

   oder

   der Formel -A'-0-B darstellt, worin A¹, B, R^ und R₇ die obige Bedeutung haben, wobei mindestens eines der beiden Symbole R.. ₀

   R und R₁ . ein Rest der Formel . , ._T/ 6

   R₇

   der Formel -A'-0-B ist; oder worin R und R,p zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R, Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Alkyl, Amino, Mono- oder Di-nieder-alkylamino, nieder Alkoxy, nieder Alkoxyamino oder einen Rest der Formel

   ?8
   -N-A '-

   oder der Formel -N-A'-O-B

   bedeutet, worin A¹, B, R,-, R₇ und R„ die obige Bedeutung haben, wobei mindestens eines der beiden Symbole R_ und R... eine basische Aminoseitenkette oder ein Rest der Formel -A'-O-B ist und R-, und R,-

   1 5

   obige Bedeutung haben,
   eine erhaltene Verbindung der Formel

   4098U/ 1 236

   die

   Ht

   " ^R24

   worin R und R"' zusammen ein Sauerstoffatom darstellen und eines der beiden Symbole und R-. Wasserstoff und das andere ein Rest

   R
   der IOrmel ., _M^ 6 oder der Formel -A'-0-B

   "A -JM

   ^R7
   ist, oder R und Rp₂ zusammen eine zusätzliche

   Bindung darstellen, R₂₄ Wasserstoff, R¹"- eine basische Aminoseitenkette bedeutet und rI , JL·, A¹,. B, Rf- und R₇ die obige Bedeutung haben, oder eine Verbindung der Formel

   4098U/1236

   -92- '^:

   2348HS

   worin R und R¹ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, R% und fi^Bl. Wasserstoff oder niederes 2 4

   Alkyl bedeuten , wobei wenigstens eines der beiden Symbole R" und R'" Wasserstoff bedeutet; oder worin R und R"₂ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R¹ Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R"'₄ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁ und R₁- die obige Bedeutung haben,.
   mit einer Verbindung der Formel

   X-W

   worin X ein Halogenatom und W nieder Alkyl

   R oder einen Rest der Formel _A, ~/ 6 oder

   -A¹-N V

   der Formel -A'-O-B bedeutet, worin A¹, B, Rg und R₇ die obige Bedeutung haben,

   umsetzt, dass man für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ und/oder R₁- Halogen oder Nitro bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R-, und/oder Rj- Wasserstoff bedeutet, halogeniert oder nitriert, dass man gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R, und/oder R₁- die Aminogruppe ist, diese in die Cyangruppe oder in die Nitrogruppe überführt, dass man für die Herstellung einer Verbindung der Formel

   - H

   Ia-2

   4098U/1236

   2348H9

   worin R,, R« und R₁. die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel

   11"

   worin R,, R* u*¹*³- ^c ^die obige Bedeutung haben, cyclisiert, und dass man gewlinschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, für die Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer starken Base in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100 bis etwa 200⁰C umsetzt.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 für die Herstellung .yon Verbindungen der Formel

   . I'a

   4098U/1236

   worin R'_o undR' Wasserstoff, niederes Alkyl,

   R¹

   niederes Alkylen oder . _w/ 6 bedeuten,

   "^A"^w-R«₇

   worin A eine geradkettige niedere Alleylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt, welche eine oder mehrere niedere Alkylsubstituenten tragen kann, und R'g und R· Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher höchstens ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, und R' Nitro, Halogen, vorzugsweise Chlor,oder Trifluormethyl bedeutet, wobei eines der beiden

   Symbole R'_o oder R'. einen Rest der Formel _Λ „/

   c. t\ —A—a «*. ρ ι

   darstellt,

   und von Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   worin R' und R die obige Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial der Formel I" verwendet, oder dass man eine Verbindung der Formel

   409814/1236

   -* R¹"

   41

   worin H¹¹ ₂·ι u¹¹⁵³· ^"'4.1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkylen bedeuten, wobei mindestens eines der beiden Symbole R"₂t B-⁹¹A₁ Wasserstoff ist, und R₅ die obige Bedeutung hat,

   als Ausgangsmaterial der Formel II¹ verwendet, oder dass man eine Verbindung der Formel

   OHHR.

   worin R„, R-, R,- und Y die obige Bedeutung haben,
   als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.

   4098U/1236

   5. "Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4* für die Herateilung von 5-(2-Dimethylamino)-7H-indolo[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Azidol-(2-dimethylaminoäthyl)-4-phenylcarlDOstyryl als Ausgangamaterial der" Formel II¹* verwendet.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 für die Herstellung von 7~(2-Diäthylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on_r dadurch gekennzeichnet, dass man 7H-Indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on als Ausgangsmaterial der Formel II¹ verwendet.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 für die Herstellung einer Verbindung der Formel I'a, worin Rc Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, II¹ oder II" als Ausgangsmaterial verwendet, worin R₁. Chlor bedeutet.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7 für die Herstellung von 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-lf- (2-dimethylaminoäthyl) -3- (2-f luorphenyl) -indolo-2-carboxamid als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7 zur Herstellung von 10-Chlor-5-(2-methylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-3-( 2-fluorpheny I)-IT- (2-methylaminoäthyl) -indol-2-carboxamid als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, für die Herstellung von 10-Chlor-5-(2-aminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on, dadurch gekennzeichnet, dass man N- (2-Aminoäthyl) -5-chlor-3- (2-f luorphenyl) -indol-2-carboxamid als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.

   A09 8U/1236

   11. Verfahren nach einen der Ansprüche 1-7 für die Herstellung von 10-Chlor-7-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[ 2,3-c] chinolin-6 (-5H)-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Chlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin-6(5H)-on als Ausgangsmaterial der Formel II¹ verwendet.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 für die Herstellung von Verbindungen der Formel

   Ib

   worin H., R-, R, und Rq die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

   und von Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 7-unsubstituierte 6-Halogen-7H-indolo[2,3-c]chinolin oder eine entsprechende substituierte Verbindung der Formel II, II¹, II" oder II¹" als Ausgangsmaterial verwendet.

   4098U/1236

   2348U9

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 für die Herstellung von Verbindungen der Formel

   I'b

   worin R'_ Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkoxyamino oder den Rest A°. _w/ ^ö bedeutet,

   it γ

   worin A eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt, welche eine oder mehrere niedere Alkylgruppen tragen kann, RV und R' Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher höchstens ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, und Rq Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet;

   dar-

   R" Wasserstoff oder den Rest

   / 6

   ■R¹

   stellt, worin A eine geradkettige niedere Alkylengruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist, welche einen oder mehrere niedere Alkyl— substituänten tragen kann, R'g und R'„ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, welche

   4098U/1236

   höchstens ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann; und R' Uitro, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, wobei eines der beiden Symbole R'_ und R" eine basische Aminoseitenkette darstellt,

   und von Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 7-unsubstituierte 6-Halogen-7H-indolo[2,3-c]chinolin oder eine entsprechend substituierte Verbindung der 3Pormel II, II¹, II" oder II"¹ als Ausgangsmaterial verwendet.

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 für die Herstellung von Verbindungen der Formel I'b gemäss Anspruch 13» worin öines der beiden Symbole R¹-, und R". Wasserstoff und das andere eine basische Aminoseitenkette bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,1O-Dichlor-7H-indolo[2,3-c]chinolin als Ausgangsmaterial verwendet.

   15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14 für die Herstellung von 6,lO-Dichlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-TH-indolo-[2,3—c]chinolin, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,10-Dichlor—7H-[2,3-c]chinolin als Ausgangsmaterial verwendet.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14 für die Herstellung von 10-Chlor-6-(2-diäthylaminoäthylamino)-7H-indolo[2,3-c]chinolin, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,10-Dichlor-7H—indolo[2,3-c]chinolin als Ausgangsmaterial verwendet«

   4098U/1 236

   -2348U9-

   17. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Antitumor-Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R und R_ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, R₂ und R. Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder einen Rest

   der Formel

   oder der Formel -A-O-B

   darstellen, worin A eine geradkettige niedere Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist, welche mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein kann, Rg und R„ Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl oder Halogen-niederes Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit höchstens einem weiteren Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff bilden und B Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet, wobei wenigstens einer der Substituenten R₀ und R. ein Rest der Formel . ,

   oder der Formel -A-O-B ist; worin ferner und Rr- Wasserstoff, Trifluormethyl oder

   4098U/1236

   - 101 -

   2348U9

   den Rest R_g, nämlich Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Cyan oder Nitro "bedeuten; oder worin R und Rp zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R_ Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, nieder Alkyl, Amino, Mono- oder Di-nieder-alkylamino, nieder Alkoxy, nieder Alkoxyamino oder einen Rest der Formel Jß. „/ 6 oder '⁸. ~ -r,

   —N—A—-N^. r> —N-iA-O-B

   7 bedeutet, worin R_ß Wasserstoff oder nieder Alkyl ist und A, B, Rg und R„ die obige Bedeutung haben, R₁- den Rest Rq darstellt und R,, R. und R» obige Bedeutung haben, wobei wenigstens eines der Symbole R₂ und R. eine basische Aminoseitenkette oder einen Rest der Formel -A-O-B bedeuten,

   oder ein ω-F-Oxid oder ein Säureadditionssalz hievon mit einem für die ärztliche Verabreichung geeigneten Trägermaterial vermischt.

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   18. Pharmazeutisches Präparat mit Antitumor-Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R,

   worin R und R, zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, B- und R. Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder einen Rest der Formel . „/ 6 oder der Formel -A-O-B

   R₇

   darstellen, worin A eine geradkettige niedere Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist, welche mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein kann, fL- und R₇ Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl oder Halogen-niederes Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit höchstens einem weiteren Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff bilden und B Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet, wobei wenigstens einer der Substituenten R₀ und R. ein Rest der Formel . _w/

   oder der Formel -A-O-B ist; worin ferner R-. und R(- Wasserstoff, Trifluormethyl oder den Rest R_q, nämlich Halogen, niederes Alkyl,

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   niederes Alkoxy, Amino, Cyan oder Nitro bedeuten; oder worin R und R₂ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R- Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, nieder Alkyl, Amino, Mono- oder Di-nieder-alkylamino, nieder Alkoxy, nieder Alkoxyamino oder einen Rest der Formel jf⁵^ ^S 6 oder jj°_a-0b

   bedeutet, worin R₀ Wasserstoff oder nieder

   Alkyl ist und A, B, Rg und R₇ die obige Bedeutung haben, R^ den Rest Rq darstellt und IL , R. und Rq obige Bedeutung haben, wobei wenigstens eines der Symbole R2 und R. eine basische Aminoseitenkette oder einen Rest der Formel -A-O-B bedeuten,

   oder ein w-N-0xid oder ein Säureadditionssalz hievon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält.

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   19· Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin R und R_ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, R₂ und R. Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder einen Rest der Formel . _x„/ 6 oder der Formel -A-O-B

   darstellen, worin A eine geradkettige niedere Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist, welche mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein kann, Rg und R_ Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl oder Halogen-niederes Alkyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit höchstens einem weiteren Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff bilden und B Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet, wobei wenigstens einer der Sub-

   ■p

   stituenten R₀ und R. ein Rest der Formel . „/ 2 4 -A-N

   oder der Formel -A-O-B ist; worin ferner R₁ und R₅ Wasserstoff, Trifluormethyl oder den Rest R„ nämlich Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Cyan oder Nitro be-

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   deuten; oder worin R und R zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R, Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, nieder Alkyl, Amino, Mono- oder Di-nieder-alkylamino, nieder Alkoxy, nieder Alkoxyamino

   Ro ■ P Ro

   oder einen Rest der Formel t°. „/ 6 oder _|τ_α_ο__β

   bedeutet, worin Rg Wasserstoff oder nieder Alkyl ist und A, B, Rg und R_ die obige Bedeutung haben, B- den Rest R„ darsteööt und R,, R. und R_Q obige Bedeutung haben, wobei wenigstens eines der Symbole R2 und R. eine basische Aminoseitenkette oder einen Rest der Formel -A-O-B bedeuten,

   sowie ui-B-Oxide dieser Verbindungen und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

   20. Verbindungen nach Anspruch 19, mit der Formel

   worin R und R_ zusammen ein Sauerstoffatom

   darstellen, R_? und R. Wasserstoff, niederes Alkyl oder ein Radikal der Formel . , _w/

   oder der Formel -A'-0-B bedeuten, worin A' eine geradkettige niedere Alkylengruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen darstellt, welche mit einer oder mehreren niederen Alkylgruppen 4.0 98 U/123 6

   substituiert sein kann, R,- und R₇ Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl oder Halogen-nieder-alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring·, bilden, welcher höchstens ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, und B Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl bedeutet, wobei wenigstens eines der beiden Symbole

   R Rp und R. ein Rest der Formel _. „/ 6 oder

   der Formel -A'-0-B ist; worin R, und R₁- Wasserstoff, Trifluormethyl oder den Rest R„ bedeuten, d.h. Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, die Cyangruppe oder Nitro bedeuten; oder worin R und R„ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R-, Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Alkyl, Amino, Mono- oder Di-nieder-alkylamino, niederes / Alkoxy, niederes Alkoxyamino oder einen Rest der Formel |⁸ _A,__N/^R6 oder j£_Ai_₀__B

   ^R7

   bedeutet, worin Rq Wasserstoff oder niederes Alkyl und A¹, B, R,- und R₇ die obige Bedeutung haben, R₁. den Rest R_n darstellt und R,, R. und Rq die obige Bedeutung haben, wobei mindestens eines der beiden Symbole Rp und R. eine basische Aminoseitenkette oder ein Rest der Formel -Α·-0-Β ist, sowie Säureadditionssalze hiervon.

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   21. Verbindungen nach Anspruch 19, mit der Formel

   R¹

   I'a

   worin R' und R'„ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkylen oder . _w/ 6 bedeuten,

   worin A eine geradkettige niedere Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt, welche eine oder mehrere niedere Alkylsubstituenten tragen kann, und RV und R'„ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem . Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher höchstens ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, und R'r Nitro, Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Trifluormethyl bedeutet, wobei eines der beiden Symbole R'₉ oder R' einen Rest der Formel . „/ 6 darstellt, ^Ά 7

   sowie Säureadditionssalze hiervon.

   22. 5-(2-Dimethylaminoäthyl)-7H-indolo[2,3-e]chinolin-6(5H)-on.

   -23. 7-(2-Diäthylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)"On.

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   24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 19-23, worin R_t Chlor bedeutet.

   25 · 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7-indolo-[2,3-c]ehinolin-6(5H)-on. .

   26. 10-Chlor-5-(2-methylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

   27. 10-Chlor-5-(2-aminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]-chinolin-6(5H)-on.

   28. 10-Chlor-5-(2-dimethylaminoäthyl)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin-6(5H)-on.

   29· Verbindungen der Formel

   ,iirr

   worin R₁, R-, R. und R« die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
   sowie Säureadditionssalze hiervon.

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   30. Verbindungen der Formel

   - R"

   I'b

   worin R', Wasserstoff, Halogen, die Hydrazingruppe, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes

   R¹ Alkoxyamino oder den Rest _w . „/ 6 bedeutet,

   R" Wasserstoff oder den Rest _Λ ,

   7 R¹

   R'

   darstellt,

   worin A, R_Q, R'g und R' die obige Bedeutung haben und R' Nitro, Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Trifluormethyl bedeutet, wobei eines der beiden Symbole R' oder R" eine basische Aminoseitenkette darstellt, sowie Säureadditionssalze hiervon.

   31. Verbindungen gemäss Anspruch 30, worin eines der Symbole R¹^ und R". Wasserstoff und das andere eine basische Aminoseitenkette bedeutet.

   32. 6, lO-Dichlor-7- (2-diä thy laminoäthy 1) -m-indolo-[2,3-c]chinolin.

   33. 10-Chlor-6-(2-diäthylaminoäthylamino)-7H-indolo-[2,3-c]chinolin.

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