DE2125926A1 - Indoldenvate - Google Patents

Description

RAN 4001/90

F. Hoftnann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Indolderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolderivate der allgemeinen Formel

worin η und r die Zahl 1 oder 2 bedeuten, R,
Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, niederes
Alkoxy, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes-alkoxy, Nitro,
Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederes-alkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-alkylsulfamoyl, Difluor-

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methylsulfonyl oder falls r die Zahl 2 bedeutet mit einem benachbarten R, niederes Alkylendioxy, Rp Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, halogensubstituiertes Acyl, Aralkyl oder halogensubstituiertes Aralkyl und R., die Gruppe v9^H^m" * worin A Cyano, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und m eine Zahl von 0 bis 7 bedeuten oder die Gruppe (CH) -Ö-B, worin B

Y ^P

Hydroxy, Carboxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederes-alkylamino, Amino-niederes-alkoxy, Mono-niederes-alkylaminorniederes-alkoxy, Di-niederes-alkylamino-niederesalkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und ρ eine Zahl von 0 bis 7 bedeuten, darstellen, wobei falls R₂ Wasserstoff, Acyl oder halogensubstituiertes Acyl bedeutet, R, verschieden ist von niederem Alkoxy,

Enantiomere und Salze hiervon, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserst off gruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet niedere Alkyläthergruppen in welchen die niedere Alkylgruppe die obige Bedeutung hat wie beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy und dgl. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung Brom, Chlor, Fluor und Jod, wobei Brom und Chlor bevorzugt sind. Der Ausdruck "Aryl bedeutet Phenyl oder Phenyl welches mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Nitro, Amino, niederes Alkylamino und Di-nieder-alkylamino substituiert sein kann- Der Ausdr -

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"Aralkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen in welchen 1 oder mehrere Wasserstoffatome durch einen Ar^irest substituiert sind. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Alkanoylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen ,welche von einer aliphatischen Carbonsäure abgeleitet ist, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl und dgl. oder eine Aroylgruppe,welche von einer aromatischen Carbonsäure abgeleitet ist, wie beispielsweise Benzoyl und dgl.

Als Beispiele flir Mono-niederes-alkylamino können Methylamino, Aethylamino und dgl. genannt werden. Beispiele für Di-niederes-alkylamino sind Dimethylamino, Dläthylamino und dgl. Beispiele für Amino-niederes-alkoxy sind Aminomethoxy, Aminoäthoxy und dgl. Beispiele für Mono-niederesalkylamino-niederes-alkoxy sind Methylaminomethoxy, Aethylaminoäthoxy und dgl. Beispiele für Di-nlederes-alkylaminoniederes-alkoxy sind Dimethylaminomethoxy, Diäthylaminoaethoxy und dgl. Beispiele für Di-niederes-alkylsulfamoyl sind Dimethylsulfamoyl, Diäthylsulfamoyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkylendioxy" bedeutet Alkylendioxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylendioxy, Aethylendioxy, Propylendioxy und dgl.

Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I kann durch die folgende Formel dargestellt werden

I¹

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worin R₁ , R₀, R, und η die obige Bedeutung haben, J- <— 2

Enantiomere und Salze hiervon wie hierin beschrieben.

Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I' worin η die Zahl 1 bedeutet können durch die folgende Formel dargestellt werden

la¹

worin R' Halogen oder niederes Alkyl, R'₂ Wasserstoff und R' Carboxy bedeuten,

Enantiomere und Salze hiervon mit pharmazeutisch verwendbaren Basen.

Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I' worin η die Zahl 2 bedeutet können durch die folgende Formel dargestellt werden

Ib'

worin R^ Halogen oder niederes Alkyl, R'₂ Wasserstoff und R*-z Carboxy bedeuten,

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Enantiomere und Salze hiervon mit pharmazeutisch verwendbaren Basen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Formel Ia' sind 7-Chlor-cyclopenta[b]indol-2-carbonsäure und 7-Methylcyclopenta[b]indol-2-carbonsäure.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Formel Ib' sind 6-Chlor-l,2,3*^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure und 6-Methyl-l,2,3i^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure.

Weitere Beispiele der Verbindungen der obigen Formel I worin η die Zahl 2 bedeutet sind:

6-Chlor-l,2,3i^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6-Chlor-l,2,3i^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäurearylester,

6-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2~carbonsäure, ^^-ChlorbenzylJ-o-methoxy-l^jJj^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure,

6-Nitro-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 7-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 8-Chlor-l,2,3,^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6-Fluor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6-Brom-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, e^-Dichlor-l^^^-tetrahydrocarbazol-^-carbonsäure, 5,6-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6-Trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure,

o-Chlor^-methyl-l^^^-tetrahydrocarbazol-^-carbonsäure,

6-Chlor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbon-

säure,

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7,8-DiChIOr-I^,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 1>2,5,4-Tetrahydro-6-sulfamoylcarbazol-2-carbonsäure, o-Difluormethylsulfonyl-l^j^^-tetrahydrocarbazol-^-

carbonsäure,

6-Carbäthoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 5-Chlor-l,2_£3,4-tetrahydro-6-sulfantylcarbazol-2-carbon-

säure,

6-Chlor-9-(p-chiorbenzoyl)-l,2,3,^-tetrahydrocarbazol-

2-carbonsäureäthylester,

9-Benzoyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbon-

säure,

ö-Dimethylsulfamoyl-l^^^-tetrahydrocarbazol^-carbon-

säure,

6-Methylthio-1,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6-Cyano-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6-Carboxy~l,2,3,4-tetrahydrocartoazol-2-carbonsäure, 6-Aethyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6,7-Methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbon-

säure,

6-Acetyl-l,2,3i4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6-Jod-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure-

dlmethylaminoäthylester,

6,9-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure-

diäthylaminoäthylester-hydrochlorid,

6-Chlor-N,N-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-

carboxamid,

6-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure-

äthylester,

6-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure

und dgl.

Als Beispiele von Verbindungen der obigen Formel I worir 109885/1835

-T-

η die Zahl 1 bedeutet, können die folgenden genannt werden:

7-Chlorcyclopenta[b3indol-2-carbonsäure, 7-Chlorcyclopenta[b j indol-2-essigsäure, T-Chlorcyclopentaibjindol^-earbonsäureäthylester, 7-Methylcyelopenta[b]indol-2-carbonsäure, 7-Nitrocyclopenta[b]indol-2-carbonsäure, 8-Chlorcyclopenta[b]indol-2-carbonsäure, 8-Methylcyclopentalb]indol-2-carbonsäure, 8-Chlorcyclopenta[b]indol-2-carbonsäure_J 7-Fluorcyclopenta[b]indol-2-carbonsäure_> 7-Bromcyclopenta[b3indol-2-carbonsäure, 7-Trifluorraethylcyclopentatb]indol-2-carbonsäure, 7-Chlor-8-methylcyclopenta[b]indol-2-carbonsäure, 7-Chlor-6-methylcyclopentalb]indol-2-carbonsäure und dgl.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekerntelehnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin r und R₂ die obige Bedeutung.haben und R, die obige Bedeutung hat und zusätzlich Wasserstoff darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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umsetzt,worin η die obige Bedeutung hat und R" die Gruppe ^vi 'm , worin A Cyano, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und m 0

· (CH) -C-B

eine Zahl von 0-7 bedeuten oder die Gruppe | P ,

γ worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkyl,

niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino - oder Di-nieder-alkylamino, Y Wasserstoff oder Methyl

und ρ eine Zahl von 0-7 bedeuten, darstellt, dass man ,gewlinschtenfalls ,in einer so erhaltenen Verbindung worin B eine Hydroxygruppe darstellt, diese in eine Aminonieder-alkoxy-, Mono-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy- oder Dinieder-alkylamino-nieder-alkoxygruppe Uberflihrt, dass man , gewUnschtenfalls, in einer Verbindung der Formel I, worin A die Cyanogruppe oder B eine Amino, eine Mono- oder Di-niederalkylamino-oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, diese

Gruppe bzw. die Gruppe H _ in eine Carboxygruppe Überführt,

—0—rJ

dass man ,gewUnschtenfalls,in einer Verbindung der Formel I, worin A eine Cyanogruppe darstellt, diese in eine Säureamidgruppe Überführt, dass man,gewUnschtenfalls,in einer Verbindung der Formel I worin B eine Aminogruppe bedeutet, die Gruppe H__B in eine Cyanogruppe überführt, dass man,gewUnschtenfalls _s in einer Verbindung der Formel I, worin B eine Hydroxygruppe darstellt, die % _ Gruppe verestert, dass man,gewUnschtenfalls,in einer Verbindung der Formel I, worin (R,) eine Nitrogruppe darstellt, diese in eine Aminogruppe Uberflihrt und die Aminogruppe ansehliessend durch Halogen ersetzt, dass man,gewUnschtenfalls ,in einer Verbindung

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der Formel I worin R_p eine Acyl- oder halogensubstituierte Acylgruppe bedeutet, diese abspaltet, dass man,gewUnschtenfalls, in eine Verbindung der Formel I, worin R„ Wasserstoff bedeutet, Acyl oder halogensubstituiertes Acyl oder niederes Alkyl einführt, dass man ,gewUnschtenfalls,in einer Verbindung der Formel I, worin (R,) Benzyloxy bedeutet, diese Gruppe in eine Hydroxygruppe überführt, dass man Halogen in eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin (R,) Wasserstoff bedeutet einführt und dass man,gewünschtenfalls,so erhaltene Basen oder Säurenin Salze überführt.

Das vorhergehend erwähnte Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata I und II illustriert werden:

Schema I

NIL,

Fischer " Indole

III

(RJ

l'r

Ia

worin R₂ und r die obige Bedeutung haben, R₁ die obige Bedeutung hat und zusätzlich Wasserstoff darstellt und R", die Gruppe ^P^H'm"^Afworin

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A Cyano, Hydroxy oder niederes Alkoxy,

Y Wasserstoff oder Methyl und m '

eine Zahl von 0-7 bedeuten oder die Gruppe worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino oder Di-nieder-alkylamino, Y Wasserstoff oder Methyl und ρ eine Zahl von 0-7 bedeuten, darstellt.

Schema II

Fische

Indolo

IV

worin Rp und r die obige Bedeutung haben, R die obige Bedeutung hat und zusätzlich Wasser

stoff darstellt und R", die Gruppe

f ^A*

worin

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A Cyano, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und m q

eine Zahl von 0-7 bedeuten oder die Gruppe (CH) -C-B, worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkyl, ^ niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino oder Di-nieder-alkylamino, Y Wasserstoff oder Methyl und ρ eine Zahl von 0-7 bedeuten, darstellt.

Gemäss diesen Reaktionsschemata erfolgt die Umsetzung des Hydrazins der Formel II mit dem Cyclopentanon der Formel III, bzw. mit dem Cyclohexanon der Formel IV zu den entsprechenden CyclopentaIb]lndo3ßn der Formel Ia, bzw. zu den liSj^j^-Tetrahydrocarbazolen der Formel Ib. Die Umsetzung kann zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels wie beispielsweise Wasser, eines niederen Alkanols, wie Methanol, Aethanol und dgl., Essigsäure, Ameisensäure j Hexan, Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethylformamid und dgl. und eines der für die Fischer-Indolsynthese üblichen sauren Kondensationsmittels, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid, Bortrifluorid und dgl. sowie zahlreiche Variationen hiervon. Die Reaktion des Hydrazins der Formel II mit einem Cyclopentanon der Formel III bzw. mit einem Cyclohexanon der Formel IV kann auch durch thermische Cyclisierung,ohne oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Zweckmässig wird eine solche Cyclisierung bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 80°C und etwa 200⁰C, .durchgeführt.

Die Abtremung der gewünschten Cyclopenta(b]indole der Formel Ia bzw. der gewünschten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole der Formel Ib kann mittels bekannter Methoden, wie beispiels-

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weise Filtrieren , Kristallisation, Destillation und dgl. erfolgen.

Säuren der Formeln Ia und Ib, d.h. Verbindungen der. Formeln Ia und Ib worin B eine Hydroxygruppe bedeutet,sowie Salze solcher Säuren mit Basen,können in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I Übergeführt werden, worin B Amino-niederes-alkoxy, Mono-niederes-alkylamino-niederesalkoxy oder Di-niederes-alkylamino-niederes-alkoxy bedeutet. So kann beispielsweise ein Salz einer Säure der Formel I * durch Umsetzung mit einem Amino-nieder-alkylhalogenid, Mononieder-alkylamino-nieder-alkylhalogenid oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylhalogenid, wie Aminoäthylchlorid, Methylaminoäthylbromid, Diäthylaminomethylchlorid und dgl. in das gewünschte Endprodukt übergeführt werden. Die Temperatur bei welcher diese Reaktion stattfindet ist nicht kritisch; zweckmässig wird jedoch die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rlickflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zweckmässigerweise wird die Reaktion auch in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und dgl. durchgeführt. Das molare Verhältnis der Reaktionspartner ist nicht kritisch, es wird jedoch vorzugsweise mit einem Molverhältnis von 1:1 gearbeitet.

Die Ueberführung einer Cyanogruppe, in einer Verbindung der Formel I,in eine Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise erfolgen, wie beispielsweise durch Hydrolyse mit. einer Säure oder Base, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur sowie ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise eines niederen Alkohols und dgl.

Die Ueberführung einer Verbindung dor Formel I,worin B Amino, Mono- oder Di-nieder-allcyl amino bedeutet., in ei no Verbindung worin B Hydroxy bedeutet kann in an Rieh bekannter

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Weise erfolgen,beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Säure oder einer Base bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches ,sowie ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols und dgl.

Die UeberfUhrung einer Cyanogruppe in eine Säureamidgruppe kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch partielle Hydrolyse,vorzugsweise mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dgl. sowie unter milden Bedingungen wie etwa Raumtemperatur oder unter leichtem Erhitzen.

Die UeberfUhrung einer Säureamidgruppe in eine Cyanogruppe kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch Reaktion mit Thionylchlorid oder mit p-Toluolsulfonylchlorid und Pyridin oder mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Trläthylamin und dgl.,unter milden Bedingungen.

Ester der Formel I können durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Säuren, d.h. in Verbindungen der Formel I worin B die Hydroxygruppe darstellt, übergeführt werden,beispielsweise durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl. und anschliessende Behandlung mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und dgl.

Eine in einer Verbindung der Formel I vorhandene Nitrogruppe kann in an sich bekannter Weise in eine Aminogruppe übergeführt werden, beispielsweise durch katalytische Reduktion. Eine Aminogruppe kann anschllessend ,ebenfalls in an sich bekannter Weise,in ein Diazoniumsalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumnitrit und einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure.

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Eine so erhaltene Diazoniumgruppe kann anschliessend durch Halogen, Cyano, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Wasserstoff, unter Verwendung von bekannten Methoden ersetzt werden, beispielsweise durch Vermischen der Diazoniumsalzlösung mit Kupfer-(I)-Chlorid, Kupfer-(I)-cyanid, einem Alkanol oder einem Reduktionsmittel, wie Hypophosphorsäure, bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.

Die Veresterung einer Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise erfolgen ,beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkohol und dgl.

Die UeberfUhrung einer Verbindung der Formel I, worin R₂ Wasserstoff bedeutet in eine Verbindung worin R₂ Acyl oder niederes Alkyl bedeutet kann in an sich bekannter Weise erfolgen,beispielsweise durch Umsetzung mit einem Acylanhydrld, einem niederen Alkylhalogenid oder einem Aeylhalogenid und dgl.

Die UeberfUhrung einer Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise erfolgen,beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/kohle und dgl.

Die UeberfUhrung einer Verbindung der Formel I, worin (R₁) Wasserstoff bedeutet in eine Verbindung worin 0^)₁, Halogen bedeutet kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die UeberfUhrung einer Verbindung der Formel I, worin Rp Acyl oder halogensubstituiertes Acyl bedeutet in eine Verbindung worin R₂ Wasserstoff bedeutet kann unter Verwendung bekannter Methoden, wie etwa durch Alkalihydrolyse, beispielsweise mit einem Alkalihydroxyd in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels unter milden Bedingungen erfolgen.

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Als Beispiele von Verbindungen der obigen Formel II, welche im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet werden, können die folgenden genannt werden:

. p-Chlorphenylhydrazin, m-Chlorphenylhydrazin, o-Chlorphenylhydrazin, p-Fluorphenylhydrazin, p-Bromphenylhydrazin, 3»4-Dichiorphenylhydrazin, p-Trifluormethylphenylhydrazin, 4-Chlor-3-methylphenylhydrazin, 2,3-Dichiorphenylhydrazin, p-Methylphenylhydrazin, m-Methylphenylhydrazin, p-Methoxyphenylhydrazin, N -(4-Chlorbenzyl)-p-chlorphenylhydrazin, p-Nitrophenylhydrazin, 1-Methy1-1-phenylhydrazin, p-Sulfamidophenylhydrazin, p-(Difluormethylsulfonyl)-phenylhydrazin, p-Carbäthoxyphenylhydrazin, 4-Aminosulfonyl-3-chlorphenylhydrazin.

Als Beispiele von Verbindungen der Formel IV, welche als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden,können genannt werden:

Cyclohexanon-3-carbonsäure, Cyclohexanon-3-essigsäure, Cyclohexanon-^-carbonsäureäthylester.

Als Beispiele von Verbindungen der Formel III, welche im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet werden,können genannt werden:

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Cyelopentanon-jJ-carbonsäure,
Cyclopentanon-3-essigsäure,
Cyclopentanon-3-carbonsäureäthylester.

Die Verbindungen der Formel I, worin R, Amino, Mono- ■ nieder-alkylamino, Di-nieder-alkylamirio und/oder worin B Amino-niederes-alkoxy, .Mono—nieder-alkylamino^nieder-alkoxy oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy bedeuten,bilden Additionssalze mit pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydro.jodide sowie andere f Mineralsäure salze, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl., Alkyl- und Mono-arylsulfonate, wie Aethansulfonate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate und dgl. und auch andere organische Säuresalze, wie Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dgl.

Die Verbindungen der Formel I, worin R, Carboxy und/oder R, Hydroxy oder Carboxy bedeuten,bilden Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen. Beispiele solcher Be^n sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydr.-oiiya und dgl., Erdalkalimetallhydroxyde, wie Kalziumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dgl. Alkalimetallalkoxyde, wie Natolun-" äthylat, Kaliumäthylat und dgl., organische Basen wie Piperidin, Diäthanolamln, N-Methylglucamin und dgl. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I einbegriffen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze derjenigen Verbindungen der Formel I, welche mit pharmazeutisch verwendbaren Basen oder Säuren Salze bilden, haben eine an t i in f laminat or is ehe, analgetische und antirheumatische Aktivität. Diese wertvollen pharmakologisehen Aktivitäten können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden.

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So hat beispielsweise die ö-Chlor-l^^^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure bei einer LD,-₀ von 1120 mg ρ. ο. in Mäusen ,eine antiinflammatorische Aktivität mit einer ED-

30 von 10 mg ρ.ο. in Ratten. Die gleiche Verbindung zeigt, ebenfalls bei Ratten,eine antipyretische Wirkung bei 200 mg/kg und eine analgetische Aktivität bei Mäusen, bei Dosierungen zwischen etwa 38 und 220 mg.

Die Verbindungen der Formel I, Enantiomere hiervon sowie Salze wie vorhergehend beschrieben ,besitzen somit qualitativ ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches flir seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.

Die Verfahrensprodukte, Enantiomere hiervon und pharmazeutisch verwendbare Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, wälche sie in Mischung mit einem flir die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. als Salben oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Da die Verfahrensprodukte asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, fallen sie normalerweise in Form von racemischen Gemischen an. Die Auftrennung solcher Racemate in die optisch aktiven Isomeren kann mittels bekannter

f'Uhrfc werden, Einige racemisch« Gemische 10 9 8 8 5/1835

-I Q

können beispielsweise als Eutectica ausgefällt und anschliessend getrennt werden. Die chemische Auftrennung ist jedoch bevorzugt. Hierbei werden aus dem racemischen Gemisch Diastereomere gebildet mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel, wie beispielsweise einer optisch aktiven Base, wie a-a-(l-Naphthyl)äthylamin, welches mit einer Carboxylgruppe reagieren kann. Die gebildeten Diastereomere werden durch selektive Kristallisation getrennt und anschllessend in die entsprechenden optischen Isomeren übergeführt. Die vorliegende Erfindung betrifft somit sowohl die Racemate der Verbindungen der Formel I wie auch ihre optisch aktiven Isomeren.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Illustrierung der vorliegenden Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celcius angegeben.

Beispiel 1

Herstellung von 6-Chlor-l,2,3*4-tetrahydrocärbazol-2-carbonsäure.

Ein Gemisch von 50 g p-Chlorphenylhydrazin-hydroehlorid, 500 ml 80#-ige Essigsäure und 42 g Cyclohexanon-3-carbonsäure wird in einen, 1-Liter Dreihalsrundkolben gegeben, welcher mit einem Rührer und einem Rückflusskühler versehen ist. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und anschliessend bis zum Rückfluss erhitzt. Nach Rühren am Rückfluss während 2,5 Stunden wird das Gemisch in ein gerührtes Gemisch von 1 kg Eis und 1 Liter Wasser gegeben und bis zum Schmelzen des Eises gerührt. Nach Filtrieren des wässrigen Gemisches wird del* Filterkuchen viermal mit Je 100 ml Wasser gewaschen. Nach" Entfernung von möglichst viel Wasser durch Abfiltrieren ltird der Filterkuchen In einen Vakuumofen gegeben und im Vakuum

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während 12 Stunden bei 120° liber Natriumhydroxydkörnern getrocknet. Der trockene Filterkuchen (66 g) wird in 500 ml siedendem Aethanol gelöst, durch einen erhitzten Trichter filtriert und das Piltrat unter einer Stickstoffatmosphäre auf ²JOO ml eingeengt. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird das Gemisch während 72 Stunden im Eisschrank bei 5° gehalten um die Kristallisation zu vervollständigen. Das kristalline Produkt wird filtriert und der Filterkuchen wird mit kaltem Aethanol ( 2 χ JO ml ) gewaschen. Man erhält 40 g 6-Chlor-l,2,;5,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure in Form eines gelblichen Pulvers welches nach Trocknen im Vakuum liber P₂°5 ^{bei 2}^9-250° schmilzt.

Die Einengung der Mutterlaugen auf 150 ml unter Stickstoff ergibt weitere 10,4 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 242-246°. Diese zweite Portion schmilzt nach Umkristallisation aus 80 ml Aethanol bei 247-248°.

Beispiel 2

In zu Beispiel 1 analoger Weise können, bei Verwendung der folgenden Hydrazine,anstelle des p-Chlorphenylhydrazins, die entsprechenden l,2,5#4-Tetrahydrocarbazol-2-carbonsäuren erhalten werden:

Paramethylphenylhydrazin *6-Methyl-l,2,j5,4-tetra-

hydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 254-255° (EtOAc)

N^f-(4-Chlorbenzyl)-paramethoxypheriyl-hydrazin > 9-

(4-Chlorbenzyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 211,5-212° (EtOAc)

Paranitrophenylhydrazin > 6-Nitro-l,2,3,4-tetra-

hydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 263-265° (EtOAc)

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Metachlorphenylhydrazin >-7-Chlor-l,2,3>4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 238-240° (EtOAc)

Metamethylphenylhydrazin— > 7-Methyl-l,2,3,4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 229-231° (EtOAc)

Orthochlorphenylhydrazin ♦· 8-Chlor-l,2,3,4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 189-190° (Benzol)

Paraf luorpheny lhydrazin — > 6-Pluor-l ,2,3,4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 256-257° (EtOAc)

Par abrompheny lhydrazin * 6-Br om-1,2,3,4-te tra-

hydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 229-230° (EtOAc)

3_s4-Dichiorphenylhydrazin »6,7-dichlor-l,2,3>4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 309-310° (MeOH)

3*4-Dichlorphenylhydrazin *5*6-Dichlor-l,2,3,4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 229-230° (Benzol)

Die beiden letzteren Verbindungen werden durch fraktionierte Kristallisation von äthanolischen Lösungen des bei der Reaktion erhaltenen Gemisches voneinander getrennt.

Paratrifluormethylphenylhydrazin — > 6-Trifluor-

methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 233-234° (Zers.) (EtOAc)

4 -Chlor-3-me thy lph«ny !hydrazin ► 6-Chlor-

7-methyl-l,2,2#4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsÄure, Smp. 268-270· (MeOH)

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2125Ϊ26

4-Chlor-3-methylphenylhydrazin > 6-Chlor-

5-methy1-1,2,3* 4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 236-238° (Benzol)

Die beiden letzteren Verbindungen werden durch fraktionierte Kristallisation von methanolischen Lösungen des bei der Reaktion erhaltenen Gemisches voneinander getrennt.

1-Methyl-l-phenylhydrazin > 9-Methyl-l, 2,3,4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 228-229° (Benzol)

2,3-Dichlor pheny lhydrazin > 7,8-Dichlor-

1*2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 217-218° (Acetonitril)

Par asulf amidopheny lhydrazin »1,2,3,4-

Tetrahydro-6-sulfamoylcarbazol-2-carbonsäure, Smp. 293-294° (Wasser)

Para-(difluormethyIsulfonyl)phenyl-hydrazin * 6-

Difluormethyl-sulfonyl-1,2,3» 4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 235-236° (EtOAc)

Paracarbäthoxypheny lhydrazin > 6-Carbäthoxy-

If2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 222-223° (EtOAc)

4-Aminosulfonyl-3-chlorphenylhydrazin >5-Chlor-

l*2,3,4-tetrahydro-6-sulfamylcarbazol-2-carbonsäure_f Smp. 296-298° (EtOH)

Par a-(dime thy 1 sul f amoy 1) pheny lhydrazin >■ 6-Di-

methylsulfamoyl-1,2, S^Jl-tetrahydrocarbazol-2-carbon-

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säure, Smp. 242-243° (EtOH)

Paramethylthiophenylhydrazin >6-Methylthio-

l*2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 212-213° (EtOAc)

Parabenzyloxyphenylhydrazin >6-Benzyloxyl^^^-tetrahydrocarbazol^-carbonsäure, Smp. 225-227° (EtOAc)

Ψ Paracyanophenylhydrazin —— »► 6-Cyano-l,2,3»4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 302-305° (Iso-PrOH)

Paracarboxypheny!hydrazin — -> 6-Carboxy-

1f2,3i4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp.
327-329° (EtOH)

Paraäthylpheny!hydrazin — > 6-Aethyl-l,2,3,4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 231-232° (EtOAc)

3*4-Methylendioxypheny!hydrazin > 6,7-Methylen-

dioxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol~2-carbonsäure, Smp. 265-267° (EtOAc)

Paraacetylphenylhydrazin ^ 6-Acetyl-l,2,3»4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 295-297° (EtOH)

Para jodphenylhydrazin > 6-jod-l,2,3*4-

tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, Smp. 178-179° (EtOH,H₂O).

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Beispiel 3

In zu Beispiel 1 analoger Weise können,durch Ersatz des Cyclohexanonderivates die entsprechenden Cyclopenta[b]-indole bzw. 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole erhalten werden.

Cyclopentanon-3 -essigsäure »7-Chlor-

eyclopenta[b]indol-2-essigsäure, Smp. (EtOAc).

Cyclopentanon-3-carbonsäure ψ 7-Chlor-

cyclopenta(b]indol-2-carbonsäure, Smp. 197-199° (EtOAc)

Cy clopentanon-3-oarbonsäureäthy !ester

Chlorcyclopenta(b]indol-2-carbonsäureäthylester

Cyclohexanon-^-essigsäure > 6-Chlor-l»2,3,4-

tetrahydrocarbazol-2-essigsäure, Smp. 184-186° (Benzol)

J-Cyclohexanon-a-methylessigsäure > 6-Chlor-

a-methyl-1,2,3» 4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure (cis-trans Isomere), Smp. 215-216° (EtOAc).

Beispiel k

Durch Umsetzung von Paramethylphenylhydrazin mit Cyclopentanon-3-carbonsäure, in zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man 7-Methyl-eyelopenta{b]indol-2^fcarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 250° (Zers.)·

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0FM01NAL INSPECTED

Beispiel 5

Herstellung von 9rBenzoyl-6-chlor-l,2,3»^-tetrahydrocarbazöl-2-carbonsäure. ·

Ein gerührtes Gemisch von 2 g N -p-Chlorphenyl-N benzoyl-hydrazin, 1,1 g Cyclohexanon-3-carbonsäure, 5 ml Eisessig und 7 ml Cyelohexan wird unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Mach 3-stündigern Rühren am Rückfluss wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und 10 ml Aethanol werden zu dem Rückstand gegeben«, Nach Stehenlassen über Macht im Eisschrank wird der unlösliche feil abfiltriert _s mit etwas kaltem Aethanol ge» waschen wia getrocknet wobei man O₉4 g Substanz mit einem Schmelzpunkt ψόπ 196-197® erhält« Mach Umkristaliisation aus Aethanol erhält man 0_s2 g. 9-Benzoyl»6-ohlor-l,2,3,4-»tetra

mit einem Schmelzpunkt von 207-

Beispiel 6

Herstellung von
earbag©l=2«G&PbQ£islure

Sin gerührtes Geulaeli von 100 mg 9-Benzoyl-6-chlorl»2,3»^""'fc©trahydrocarbazol-='2-carbonsäure und 5 ml "5N Natriumhydroxid wird während 3 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad weiter abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit 10 Tropfen kaltem Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird dann in 20 ml imrmem Wasser gelöst und die erhaltene warme Lösung wird mit In .Chlorwasserstoffsäure stark sauer gestellt. Nach Filtrieren, Waschen mit warmem Wasser und Trocknen erhält man 56 rag (-) 6-Chlor-l,P,'³5,^Jt-tetrahydrocarbazol-?-carbon-

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säure mit einem Schmelzpunkt von 247-249°.

Beispiel 7

Herstellung von (+) o-Chlor-l^^^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure.

Eine Lösung von 8,8 g l-oc-( 1-Naphthy l)äthylamin in 50 ml Aceton wird sorgfältig zu einer warmen Lösung von 12,7 S (-) 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure gegeben. Nach 48-stUndigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen mit kaltem Aceton gewaschen, wobei man 11,7 g eines farblosen Salzes mit einem Schmelzpunkt von 188-191° erhält; ία] ^⁵ + 2,4°. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 4,8 g Salz mit einem Schmelzpunkt von 192-193°! ίαI^ + 15*5°. Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Aceton erhält man 1,20 g Salz mit einem Schmelzpunkt von 196-197°; fa]^ +31,1°. Dieses Salz wird in warmem Aceton gelöst und die Lösung nach Filtrierung in ein Gemisch von Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach Filtrierung und Trocknung erhält man 0,60 g Substanz und nach Umkristallisation aus Aethylacetat 0,45 g (+) 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 249-251°J [α1_D +59,7°.

Beispiel 8

Herstellung von (-) ö-Chlor-l^^^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure.

Eine Lösung von 1,85 iS d-a-( 1-Naphthy 1)äthylamin in 10 ml Aceton wird SorgfaltLg zu «iner Lösung von 2,7 ß telLwiilse aufgetrennter 6-Chlor-l ,?., -Vt-tetrahydrocarbazol-2-oarbonsäure gegeben ([a I^ - 15*9°» erhalten aus dem U'at; der in dem vorhergehenden Beispiel erfrdgtcn Racemab-

1 0 9 8 8 5 / i B J f

spaltung). Nach 3-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen mit kaltem Aceton gewaschen wobei man 2,3 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 191-193° erhält; [α.]_Ώ - 17,2°. Nach zwei weiteren Urnkris tall is at ionen aus Aceton erhält man 0,38 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 196-197°; IaItN -33,2°. Das Salz (0,38 g) wird in warmem Aceton gelöst und die erhaltene Lösung in ein Gemisch von Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach Piltrierung und Trocknung erhält man 0,17 g Substanz welche nach Umkristallisation aus Aethylaoetat 0,098 g (-) 6-Chlor-l,2,3*4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure ergeben: Smp. 249-250°; [<xjp⁵ -63,0°.'

Beispiel 9

Herstellung von 6-Chlor-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäuremethylester.

Ein Gemisch von 2 g 6-Chlor-l_J2,3»4-tetrahydroearbazol-2-carbonsäure und 40 ml Methanol wird bis zum Sieden auf einem Dampfbad erhitzt» Hierauf wird die Lösung von dem Dampfbad entfernt und mit drei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und hierauf zwei weitere Stunden in einem Eisbad gekühlt. Nach Abfiltrierung wird der Filterkuchen mit kaltem Methanol gewaschen, an der Luft getrocknet und man erhält 1,9 g 6-Chlor-l,2,'^:5,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäuremethylester mit einem Smp. von 175-I76⁰.

Beispiel 10

Herstellung von 6-Chlor-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester.

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Eine Lösung von 2,8 g öcarbazol-2-carbonsäure, 40 ml Aethanol und 10 ml 7,5M äthanolischer Chlorwasserstoffsäure wird während J> Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen Aether (200 ml) und 3$-iger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) verteilt. Die Aetherschicht wird abgetrennt und durch Extraktion mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrierung des Trocknungsmittels wird der Aether abgedampft und der Rückstand (2,9 g) aus Aethanol umkristallisiert wobei man 2,4 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester mit einem Smp. von 141-142° erhält.

Beispiel 11

Herstellung von 9-Acetyl-6-chlor-l,2,3»4~tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester.

Eine Lösung von 1,5 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester, 20 ml Chloroform, 2 ml Acetanhydrid und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rückfluss gerührt. Nach 7 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis gegossen. Nach Schmelzen des Eises wird das Gemisch mit 2 χ 100 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 5#-igem Natriumbicarbonat (2 χ 50 ml) extrahiert und anschliessend mit 2 χ 100 ml Wasser.

Nach Trocknen der Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert und das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 1 g Substanz welche nach Umkristalii sation aus Aethanol 0,5 g 9-Acetyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester mit einem Smp. von 95-96° ergibt.

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Beispiel 12

Herstellung von 6-Chlor-9-methyl-l,2,3i^-'tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester..

Ein Gemisch von 1,3 g 55$ Natriumhydrid in Mineralöl, 8 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester und 50 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 Stunden ist sämtliches Natriumhydrid umgesetzt und eine Lösung von 4,5 g Methyljodid in 15 ml Dimethylformamid wird zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf während 6 Stunden bei 60-650 gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen Aether (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die Aetherphase wird abgetrennt und durch Extraktion mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen» lach Trocknen der Aetherlösung über Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert, der Aether abgedampft und man erhält 7»2 g Substanz. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 4,6 g 6-Chlor-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-CiiPhasol-2-carbonsäureäthylester mit einem Smp. von 126-127°.

Beispiel 13

Herstellung von 6-Chlor-9-methyl-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure.

Ein Gemisch von 4,6 g 6-Chlor-9-methyl-l,2,^,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester, 25 ml Aethanol und 25 ml j5n Natriumhydroxid wird während 6 Stunden am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Roaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 4 χ 50 ml Wasser gewaschen dann getrocknet und man erhält 4,2 g Substanz mit einem Smp. von

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259-26o°.Nach Umkristallisation aus Aethylacetat erhält man 4 g 6-Chlor-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 259-260°.

Beispiel l4

Herstellung von 6-Amino-l,2,3*4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester.

Ein Gemisch von 1,3 g o-Nitro-l^^^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester, l/2* Teelöffel Raneynickel und 100 ml Aethanol wird in einer Hydrierapparatur unter 3,7 Atmosphären Wasserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 2-stlindigem Schütteln ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei man 1,2 g Substanz erhält. Nach Umristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Aethylacetat erhält man 0,8 g 6-Aminol,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester mit einem Smp. von 123-124°.

Beispiel 15

Herstellung von 6-Dimethylamino-l,2,3*4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester.

Ein Gemisch von 3 g 6-Nitro-l,2,3*4-te,trahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester, 100 ml Methanol, 2,1 g 37#-igem wässrigem Formaldehyd und l/2 Teelöffel Raneynickel wird in einer Hydrierapparatur unter "5,7 Atmosphären V/asserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 4-stUndigem Schtltteln ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfilbriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei man 2,8 g Substanz erhält. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat öi'häLt man i,7 g 6-Üirnethylamino-l,2,"5,4~tetrahydrocarbazoL-^-narbonaäureäthyiester mit elnom Smp. von 100-101°.

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Beispiel l6

Herstellung von 6-Chlor-l,2,3i^-tetrahydrocarbazol-2-methanol.

Zu einer gerührten Lösung von 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml trockenem Aether (unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff) werden 3 g pulverförmiger 6-Chlorl»2,3»^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester gegeben. Nach dieser Zugabe wird das Gemisch während 7 Stunden unter Rückfluss gerührt und dann in einem Eisbad auf 10° abgekühlt. Hierauf werden 10 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit 3 χ 50 ml Aether gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschwasser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrierung des Trocknungsmitteis und Abdampfen des Aethers erhält man 2,3 g Substanz. Nach Kristallisation aus Aethylacetat erhält man 1,4 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-methanol mit einem Smp. von I68-I69⁰.

Beispiel 17

Herstellung von 6-Chlor-9-(p-chlorberizoyl)-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester.

Zu einer gerührten Lösung von 5,5 S 6-Chlor-l,2,3,^- tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester in 4o ml Dimethylformamid werden 0,9 g 5^,5^-igeÄ Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Nach 1-stUndigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur werden 3,5 g p-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml Dimethylformamid tropfenweise während 10 Minuten zugegeben. Hierauf wird das Gemisch während 5 Stunden zwischen 60 und 70°. gerührt, und dann auf 500 g Eis gegossen. Dieses Gemisch wird mit 3 χ 150 ml Aether extrahiert und die Aetherlösung wiederum

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mit 5 χ 100 ml Wasser extrahiert. Nach Trocknen der Aetherlösung über Natriumsulfat und Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtrieren wird der Aether abgedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man 3»8 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 129-132°. Nach weiteren zwei Umkristallisationen aus Methanol erhält man 2,3 g 6-Chl or-9-(p-chlo'rbenzoy I)-1,2,3* 4-tetrahy drocarbazol-2-carbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 136-137°.

Beispiel 18

Herstellung von o-Chlor-l^^^-tetrahydrocarbazol^- carbonsäureamid.

Ein Gemisch von 2,5 g Methyl~6-chlor-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-carboxylat, 20 g flüssigem Ammoniak und 150 ml Methanol wird in ein Druckgefäss gegeben. Das Gemisch wird bei 60° während 40 Stunden (innerer Druck 4 Atmosphären) geschüttelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch zur Trockene eingeengt und man erhält 2,1 g Substanz. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat erhält man 0,8 g 6-Chlorli2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureamid mit einem Smp. von 203-204°.

Beispiel 19

Herstellung des Piperidinsalzes von 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure.

Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird bis zum Erhalten des trockenen Filterkuchens wiederholt, welcher dann in 700 ml warmem Aceton (45°) gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad auf 20° abgekühlt. Hierauf wird eine Lösung von 23 g Piperidin in 100 ml Aceton unter konstantem Rühren zu der Lösung des Filterkuchens gegeben wobei die Temperatur

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unter 25° gehalten wird. Das ausgefallene Piperidinsalz wird während 2 Stunden in einem Eisbad gehalten um die Kristallisation zu vervollständigen und anschliessend filtriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Aceton ( 6 χ 50 ml) gewaschen und während 24 Stunden an der I<uft getrocknet. Man erhält 91,6 g farblose Kristalle des Piperidinsalzes von 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure mit einem Smp. von 197-205° nach Sinterung bei 194°.

Beispiel 20

Herstellung von 6-Chlor-2-cyano-l_J2,3_f4-tetrahydrocarbazol.

Eine Suspension von 5 6 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carboxamid in 50 ml Phosphoroxychlorid wird in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Nach Zugabe von 5 ml Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch während 1 l/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch z. r ""rockene eingedampft und der Rückstand zwischen 150 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zur Trockene eingedampft, über Natriumsulfat getrocknet und über 50 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert. Nach Eindampfen der Eluate zur Trockene erhält man 4,8 g 6-Chlor-2-cyano-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol mit einem Smp. von 181-182°.

Beispiel 21

Herstellung von 2-Acetyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol.

Eine Lösung von 1 g 6-Chlor-2-cyano-l,2,3,^-tetrahydrocarbazol in 15 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer

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kalten (10°) gerührten Lösung von 9,6 g Methylmagnesiumjodid in 20 ml Aether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückfluss erhitzt und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff während 24 Stunden gerührt. Hierauf wird es in einem Eisbad auf 5° abgekühlt und 50 ml kaltes Wasser gefolgt von 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure werden vorsichtig zugegeben. Dann wird das Gemisch während 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches durch Zugabe von Eis wird dieses mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird durch Extraktion mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Nach Trocknen der Aetherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert und der Aether abdestilliert wobei man 0,8 g Substanz erhält. Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Aethylacetat erhält man 0,4 g 2-Acetyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol mit einem Smp. von 159-161°.

Beispiel 22

Herstellung von 6-Chlor-l,2,3»4-teträhydrocarbazol-2-carbonsäure-dimethylaminoäthylester-hydrochlorid.

Ein geringer Ueberschuss von 7,5N alkoholischem Chlorwasserstoff wird zu einer Lösung von 2,7 g 6-Chlor-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure-dimethylaminoäthylester in 15 ml Aethanol gegeben. Hierauf wird Aether bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt und der erhaltene Niederschlag filtriert und mit einem Gemisch von Aethanol und Aether gewaschen. Nach Trocknen erhält man 2,8 g o-Chlor-l^^^-tetrahydrocarbazol^-carbonsäure-dimethylaminoäthylester-hydrochlorid mit einem Smp. von 201-203°.

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Beispiel 23

Herstellung von o-Chlor-NjN-dimethyl-l^,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carboxamid.

10 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäuredlmethylaminsalz werden während 7 Stunden niter einer Stickstoff atmosphäre gerührt und erhitzt (230-250°). Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches

auf Raumtemperatur wird dieses zwischen Chloroform und verdünnter Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen Über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert, das Chloroform abgedampft und man erhält 4,2 g Substanz. Nach Kristallisation aus Aethylacetat erhält man 1 g ö-Chlor-NjN-dimethyl-l^^^-tetrahydrocarbazol^- carboxamid mit einem Smp. von 176-177°·

Beispiel 24

Herstellung von 6-Methyl-l_f2,3»^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester.

6-Methyl-l,2,3*4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure (10 g) wird in 300 ml warmem Aethanol gelöst und 5 ml 7N alkoholischer Chlorwasserstoff werden zugesetzt. Die Lösung wird gut vermischt und während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abkühlen während 5 Stunden in einem Eisbad wird das Gemisch filtriert und mehrmals mit Aethanol gewaschen. Nach Trocknen erhält man 7*3 g 6-Methyll»2,3*^»tetrahydrocarbazol-2-carbonsäureäthylester mit einem Smp. von 117-118°.

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Beispiel 25

Herstellung von 6-Hydroxy-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure.

Ein Gemisch von 3 g o-Benzyloxy-l^jJ^-tetrahydrocarbazol-2-carbonöäure, 100 ml Aethanol, 0,5 g 10$ Palladium/ Kohle und 20 ml Wasser wird unter 3,8 Atmosphären Wasserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 4-stUndigem Schütteln hört die Wasserstoffaufnahme auf und die Reduktion ist beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wobei man 2,8 g Substanz erhält. Nach Kristallisation aus Aethylacetat erhält man 1,4 g 6-Hydroxy-l,2,."5,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure mit einem Smp. von 255-257°·

Beispiel 26

Herstellung von ö-Chlor-l^j^-tetrahydrocarbazol-^- carbonsäure-dimethylaminoäthylester.

Eine Lösung von 3 g Dimethylaminoäthylchlorid in 10 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6-Chlor-l,2,3»4-tetrahydroearbazol-2-carbonsäurenatriumsalz (hergestellt aus 4 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, 0,71 g einer 54,5#-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 40 ml Dimethylformamid) gegeben. Nach dieser Zugabe wird das gerührte Gemisch auf 70° erhitzt und während 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in ein Eis/Wassergemisch gegossen und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird durch Extraktion mit Wasser gewaschen, 'abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknunsgmittelsund Abdampfung des Aethers erhält man 5 g Substanz. Nach Kristallisation

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aus Aceton erhält man 3,1 g 6-Chlor-l,2,^,4-tetrahydrocarbazol-2-carbqnsäure-dimethylaminoäthylester mit einem Smp. von. 125-124°.

Beispiel 27

Herstellung von 6,9-Dimethyl-l,2,j5»4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure.

Eine Lösung von 6 g 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure-äthylester in 20 ml Dimethylformamid wird zu. einer gerührten Lösung von 1,1 g NaH (55^-ige Suspension in Mineralöl) in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Nach Rühren dieses Gemisches während 1 Stunde bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 4 g Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt. Nach der letzten Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 7 Stunden auf 40° unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und diese Mischung mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Aethers erhält man 6,3 g Substanz. Nach Kristallisation aus Aethanol erhält man 1,2 g ö^-Dimethyl-l^^^-tetrahydrocarbazol^-carbonsäureäthylester mit einem Smp. von 84-85° welcher in 10 ml Aethanol gelöst wird und mit 10 ml }n Natriumhydroxydlösung versetzt wird. Diese Lösung wird am Rückfluss erhitzt und während 4 Stunden gerührt. Hierauf wird sie zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml warmem Wasser gelöst und durch Celit filtriert. Das Filtrat wird sauer gestellt und der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 1,0 g Substanz. Die Kristallisation aus Aethylacetat ergibt 0,6 g ö^-Dimethyl-l^^^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure mit einem Smp. von 240-2^Jt2°.

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Beispiel 28

Herstellung von öc arb on s äur e am i d.

1 g 6-Chlor-2-cyano-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol wird zu einer gerührten warmen (80°) Lösung von Polyphosphorsäure (hergestellt aus einem Gemisch von 10 g Phosphorpentoxyd und 10 g 85^-iger o-Phosphorsäure erhitzt und gerührt während Minuten bei l80°, dann abgekühlt auf 80°) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 95° gerührt und dann in ein Gemisch von Eis und Wasser gegeben. Nach Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen an der Luft erhält man 1 g Substanz. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat erhält man 0,7 g des Amids mit einem Smp. von 202-203°.

Beispiel 29

Herstellung von 6-Chlor-l,2,3*^-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure.

Ein Gemisch von 0,3 g o-2-carbonsäureamid, 5 ml Aethanol und 5 ml 6N Natriumhydroxydlösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Celit filtriert. Hierauf wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zum Piltrat gegeben bis dieses stark sauer ist. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und man erhält 0,3 g freie Säure mit einem Smp. von 245-247°.

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Beispiel 30

Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt:

6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-

2-carbonsäure 0,025 g

Wecobee M* 1.230 g

Carnaubawachs 0,045 g

* E.P. Drew Company, 522 Fifth Avenue,

New York/ N.Y. (hydriertes Kokosnuflöl)

Beispiel 31

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Tablette

6-Chlor-l,2,3i 4-tetrahydrocarbazol-

2-carbpnsäure 25,00 mg

Lactose 64,50 mg

Maisstärke 10,00 mg

Magnesiumatearat 0,50 mg

Beispiel 32

Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Kapsel

6-Chlor-l,2,3,	4-tetrahydrocarbazol-	50	mg
2-carbonsäure		12b	mg
Lactose		30	mg
Maisstärke			mg
Talk

210 mg

Beispiel 33

Parenterale Darreichungsform. Jede 1 cm Ampulle enthält:

	Pro cnr
6-Chlor-1^2,3,^-tetrahydrocarbazol-
2-carbonsäure	10,2 mg {2% Ueberschuss)
Methylparaben	1,8 mg
Propylparaben	0,2 mg
Natriumhydroxyd q.s. ph	8,0
Wasser flir Injektion, q.s. ad	1 cm5

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Claims (18)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel ^

^iCH₂U R,

worin η undr die Zahl 1 oder 2 bedeuten, R, Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes-alkoxy, Nitro, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederes-alkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-alkylsulfamoyl, Difluormethylsulfonyl oder falls r die Zahl 2 bedeutet mit einem benachbarten R, niederes Alkylendioxy, Rp Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, halogensubstituiertes Acyl, Aralkyl oder halogensubstituiertes Aralkyl und R, die Gruppe μ 'm~ ' worin A Cyano, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und m eine Zahl von 0 bis 7 bedeuten oder die Gruppe (CH) -C-B ,■ worin B

Y
Hydroxy, Carboxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederes-alkylamino, Amino-niederes-alkoxy, Mono-niederes-aikylamlno-niederes-alkoxy, Di-niederes-alkylamino-niederesalkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und ρ eine Zahl von 0 bis 7 bedeuten, darstellen, wobei falls R_p Wasserstoff, Acyl oder halogensubstituiertes Acyl bedeutet, R, verschieden ist von niederem Alkoxy,

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von Enantiomeren und Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin r und R₂ die obige Bedeutung haben und R, die obige Bedeutung hat und zusätzlich Wasserstoff darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin η die obige Bedeutung hat und R", die Gruppe Mm , worin A Cyano, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und m ο eine Zahl von 0-7 bedeuten oder die Gruppe (CH)_p-C-B worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkyl, ^Y niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino oder Di-nieder-alkylamino, Y Wasserstoff oder Methyl und ρ eine Zahl von 0-7 bedeuten, darstellt

ge

umsetzt, dass man »/wünschtenf alls» in einer so erhaltenen Verbindung worin B eine Hydroxygruppe darstellt, diese in eine Amino-nieder-alkoxy-fMono-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy- oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxygruppe Überführt, dass man, gewUnschtenfalls, in einer Verbindung der Formel I, worin A die Cyanogruppe oder B eine Amino-,eine Mono- oder Di-nieder-

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alkylamino-oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, diese Gruppe bzw. die Grupp ft in eine Carboxygruppe überfuhrt, dass man,gewünsehtenfalls,in einer Verbindung der Formel I, worin A eine Cyanogruppe darstellt, diese in eine.Säureamidgruppe Überfuhrt» dass man,gewünschtenfalls,in einer Verbindung der Formel I worin B eine Aminogruppe bedeutet, die Gruppe S « in eine Cyanogruppe Überfuhrt, dass man,gewUnschtenfalls,in einer Verbindung der Formel I, worin B eine Hydroxygruppe darstellt, die K« Gruppe verestert, dass man,gewünschtenfalls,in einer Verbindung der Formel I, worin (R,) eine Nitrogruppe darstellt, diese in eine Aminogruppe überführt und die Aminogruppe anschliessend durch Halogen ersetzt, dass man,gewünschtenfalls,in einer Verbindung der Formel I, worin R₂ eine Acyl-oder halogensubstituierte Acylgruppe bedeutet, diese abspaltet, dass man,gewünschtenfalls,in eine Verbindung der Formel I, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, Acyl oder halogensubstituiertes Acyl oder niederes Alkyl einfuhrt, dass man,gewünschtenfalls,in einer Verbindung der Formel I, worin (R₁)_r Benzyloxy bedeutet, diese Gruppe in eine Hydroxygruppe überführt, dass man Halogen in eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin (R,) Wasserstoff bedeutet,einführt und dass man,gewünschtenfalls,so erhaltene Basen oder Säuren in Salze überführt.

2. Verfahren zur Herstellung von Indolderlvaten der all gemeinen Formel

worin η und r die Zahl 1 oder 2 bedeuten, R"^ Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes

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Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederesalkoxy, Nitro, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Diniederes-alkylamlno, Sulfamoyl, Dl-niederes-alkylsulfamoyl, Difluormethy!sulfonyl, R„ Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, halogenstubstituiertes Acyl, Aralkyl oder halogensubstituiertes Aralkyl und R

worin A Cyano, Hydroxy oder

die Gruppe' ^vi 'm

niederes Alkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und m eine Zahl von 0 bis 7 bedeuten oder die Gruppe

γ worin B Hydroxy, Carboxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederesalkylamino, Di-niederes-alkylamino-niederes-alkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und ρ eine Zahl von 0 bis bedeuten, darstellen, wobei falls Rp Wasserstoff, Acyl oder hälogensubstituiertes Acyl bedeutet, R" verschieden ist von niederem Alkoxy,

und pharmazeutisch verwendbarewSalzenhiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin r, R'^ und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R"· und η die obige Bedeutung ·

haben, - '. ^

umsetzt und, dass man, gewünschtenfalls so erhaltene Verbindungen in pharmazeutisch verwendbare Salze Überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart eines für Fischer-Indolsynthesen Üblichen sauren Kondensierungsmittels durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit eine Verbindung der Formel V durch thermische Cyclisierung, bei einer Temperatur von etwa 8O⁰C bis etwa 200⁰C durchführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II einer»Verbindung verwendet, worin r die Zahl 1 bedeutet und der Rest R₁ bzw. Rⁿ\ in Parastellung ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R₁ bzw..R¹^ Halogen oder niederes Alkyl und R₂ Wasserstoff bedeutet.

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel V eine Verbindung verwendet, worin R" bzw. R"¹-. eine CarboxyI7 gruppe bedeutet.

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8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7» dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlorphenylhydrazin oder p-Methyl-* phenylhydrazln als Ausgangsmaterial der Formel II verwendet.

9. Verfahren nach einem.der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclohexanon-^-carbonaäure" oder Cyclopentanon-^-carbonsäure als Ausgangsmaterial der Pormel V verwendet.

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10. Verfahren zur Herateilung von pharmazeutischen Präparaten , dadureh gekennzeichnet, daaa man eint Verbindung der allgemeinen Formel

(ClU₁

werten und r die. Zahl 1 oder 2 bedeuten, R, Halogen« Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyi., Carboxy, Carbo-niederes-alkoxy, Nitro, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederes-alkylamino, Äulfamoyl, pi-niederes-alkylsulfamoyl, Difluormethy!sulfonyl oder falls rdie Zahl 2 bedeutet mit einem benachbarten R, niederes Alkylendioxy, Rg Waaaeratoff, niederes Alkyl, Acyl, halogensubatituiertes Acyl, Aralkyl oder halogensubstituierte« Aralkyl und R, die Gruppe '? 'm ' worin A Cyano* Hydroxy oder niederes Alkoxy, Y Waasfer-8toff oder Methyl und m eine Zahl von 0 bis 7 bedeuten oder die Gruppe (9H)-B-B , worin B

Hydroxy- Carboxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino» Mono-niederes-alkylamino, Di-niederes-alkylamino, Amino-niederes-alkoxy, Mono-niederes-alkylamino-niederes-alkoxy, Di-niederen-alkylamino-niederesalkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und ρ oine Zahl von 0 bin 7 bedeuten, darstellen, wobei falls R_g Wasserstoff, Acyl oder halogensubstituiertes Acyl bedeutet, R, verschieden ist von niederem Alkoxy,

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ein Enantlomeres oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon,als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

11. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin η und r die Zahl 1 oder 2 bedeuten, FL Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-niederes-alkoxy, Nitro, Amino, Mono-niederes-alkylamirio, Di-niederes-alkylamino, Öulfamoyl, Di-niederea-alkylsulfamoyl, Difluormethy1sulfonyl oder falls r die Zahl 2 bedeutet mit einem benachbarten R, niederes Alkylendioxy, R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, halogensubstituiertes Acyl, Aralkyl oder halogensubstjtuiertes Aralkyl und R.^ die Gruppe '?^Η'ηΓ^Λ* worin A Cyano, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und m eine Zahl von 0 bis 7 bedeuten oder die Gruppe (CH) -C-B , worin B

Y ^P Hydroxy, Carboxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,

Amino, Mono-nlederen-alkylamino, Di-niederes-alkyl-109885/18 35

amino, Amino-hiederes-alkoxy, Mono-niederes-alkyl-"amino-niederes-aikoxy, Di-niederes-alkylamino-niederesftlkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und ρ eine Zahl Von 0 bis 7 bedeuten, darstellen, wobei falls Rp Wasserstoff, Acyl oder halogensubstituiertes Acyl bedeutet, R, verschieden ist von niederem Alkoxy,

ein Enantiomeres oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.

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12. Indolderivate der allgemeinen Formel

worin η und r die Zahl 1 oder 2 bedeuten, R. Halogen, Hydroxy, Cyano, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Benzyloxy, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-nifiüeree-alkoxy, Nitro, Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederec-alkylamino, Sulfamoyl, Di-niederes-alkylsulfamoyl, Difluormethyl sulfonyl oder falls r die Zahl 2 bedeutet mit einem benachbarten R, niederes Alkylendioxy» R_ Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, halogenaubstituiertea Acyl, Aralkyl oder halogensubstituiertes Aralkyl und R-. die Gruppe u *m~ ' worin A Cyano, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Y Wasner-.stoff oder Methyl und m eine Zahl von 0 bia f bedeuten oder die Gruppe (CH)-C-B , worin B

Hydroxy, Carboxy, niederes Alkyl, niedere« Alkoxy,

Amino, Mono-niederes-alkylamino, Di-niederea-alkylamino, Amino-niederes-alkoxy, Mono-niederea-alkylamino-niederee-alkoxy, Di-niederes-alkylamino-nicderec- alkoxy, Y Wasserstoff oder Methyl und ρ eine Zahl von 0 bis 7 bedeuten, darstellen, wobei falln R_? Wasserstoff, Acyl oder haloßensubstituiertes Acyl bedeutet, R^ verschieden ist von niederem Alkoxy, Enantiomere und Salze hiervon.

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ORlOlNAL INSPECTED

13· Indolderivate gemäss Anspruch 12, worin r die Zahl 1 bedeutet und R₁ in 7-Stellung ist, falls η die Zahl 1 bedeutet und in 6-Stellung, wenn η die Zahl 2 bedeutet,sowie Enantiomere und Salze hiervon.

14. Indolderivate gemäas Anspruch 15, worin R₁ Halogen oder niederes Alkyl, Rg Wasserstoff und R, Carboxy bedeuten, sowie Enantiomere und Salze hiervon*

15. 7*Chlor-cyclopenta(b]indol-2-carbonsäure und Salze hiervon;

16. 7-Methyl-cyolopenta[b]indol-2-oarbonsäure und Salze hiervon*

17. 6-Chlor-l,2,3»4-tetrahydrooarbazol-2-carbonsäure und Sali· hiervon.

18. 6-Methyl-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure und Salze hiervon.

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